無(wú)菌藥品GMP認(rèn)證后的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理分析

張永宏

(哈藥集團(tuán)制藥六廠，哈爾濱 150056)

按照國(guó)家最新版本的GMP要求，無(wú)菌藥品企業(yè)早在2013年12月30日起就必須強(qiáng)制性實(shí)施全新要求，通過(guò)與歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)的接軌來(lái)不斷提升無(wú)菌生產(chǎn)潔凈級(jí)別，從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的軟件與硬件方面進(jìn)行全方位提升。在這種背景下，對(duì)整個(gè)無(wú)菌藥品領(lǐng)域而言是一次調(diào)整，必須結(jié)合生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理來(lái)實(shí)現(xiàn)既定的管理目標(biāo)。強(qiáng)制性實(shí)施GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證)，不僅是國(guó)家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的一種檢查和監(jiān)督手段，同時(shí)也是整個(gè)藥品監(jiān)督管理工作的核心內(nèi)容。

1 無(wú)菌藥品的概念及分類(lèi)

1.1 概念

無(wú)菌藥品主要是要求沒(méi)有任何活體微生物存在于藥品內(nèi)，也就是指在法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的藥品。在無(wú)菌藥品的制作過(guò)程中，為了能夠?qū)崿F(xiàn)藥品中沒(méi)有任何活體微生物，需要采取多種多樣的手段來(lái)確保藥品不被微生物污染。特別是在GMP認(rèn)證提出后，對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理工作更是提出了較高要求。

1.2 分類(lèi)

現(xiàn)階段的無(wú)菌藥品，通常分為兩類(lèi)，一類(lèi)是“最終滅菌”的無(wú)菌藥品。該藥品具有較強(qiáng)的耐熱性，可以通過(guò)熱處理的方式來(lái)對(duì)制作過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)的各種微生物進(jìn)行精準(zhǔn)去除。在技術(shù)選擇過(guò)程中，通常采用濕熱滅菌法，如大容量注射劑、小容量注射劑。另一類(lèi)為“非最終滅菌”的無(wú)菌藥品，它在生產(chǎn)工藝制作過(guò)程中的內(nèi)包環(huán)節(jié)完畢后沒(méi)有一個(gè)單獨(dú)的滅菌過(guò)程。它的無(wú)菌性主要是借助整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中對(duì)各個(gè)工序的無(wú)菌控制來(lái)最大程度地減少在生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)的微生物污染。此類(lèi)無(wú)菌藥品常見(jiàn)的有粉針劑、凍干粉針，等等，也有部分小容量的滴眼液、注射劑、無(wú)菌原料藥，等等，它們也屬于“非最終滅菌”藥品。

在無(wú)菌藥品的生產(chǎn)手段選擇過(guò)程中，要根據(jù)藥品的工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程以及品種來(lái)進(jìn)行選擇，最常見(jiàn)的辦法就是“最終滅菌”，以確保整個(gè)藥品的無(wú)菌特性。一系列不當(dāng)?shù)臏缇鷷?huì)引發(fā)副產(chǎn)物的出現(xiàn)，如果處理不當(dāng)，將會(huì)使滅菌產(chǎn)生負(fù)面影響。當(dāng)熱度不恒定時(shí)，要通過(guò)除菌過(guò)濾以及無(wú)菌生產(chǎn)的方式來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)量監(jiān)控，但這種方式很容易產(chǎn)生高成本、低安全的效果。

2 GMP下的無(wú)菌藥品生產(chǎn)

2.1 GMP條款解讀

在最新版的GMP中，第138～148條對(duì)驗(yàn)證文件管理等方面提出了更高的技術(shù)要求。在實(shí)際無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中，要做好驗(yàn)證與再驗(yàn)證工作的總體規(guī)劃，完善公共設(shè)施，不斷提升工藝驗(yàn)證水平、系統(tǒng)驗(yàn)證能力、清潔驗(yàn)證能力、設(shè)備驗(yàn)證能力，確保各項(xiàng)工作都能夠順利開(kāi)展，進(jìn)而為工藝參數(shù)、重要變量的穩(wěn)定性與可靠性提供基礎(chǔ)，最大程度地減少藥品的返工率和復(fù)檢次數(shù)，從本質(zhì)上對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行提升和完善。

2.2 原裝包材料質(zhì)量的控制

無(wú)菌藥品在GMP認(rèn)知背景下的質(zhì)量關(guān)鍵是原輔包材的質(zhì)量，一旦原輔包材的質(zhì)量發(fā)生變化，一定會(huì)影響到整個(gè)無(wú)菌藥品的質(zhì)量。因此，在GMP認(rèn)證的管理下，原輔包材必須要通過(guò)相關(guān)工藝驗(yàn)證，并以各種驗(yàn)證數(shù)據(jù)作為支撐，堅(jiān)決杜絕任何變更。如遇到必須變更的情況，必須要逐級(jí)上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門(mén)，并遵循科學(xué)化、規(guī)范化、合法化原則在驗(yàn)證過(guò)程中對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，直至驗(yàn)證結(jié)束。同時(shí)，生產(chǎn)管理者還應(yīng)將經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的結(jié)果在最短時(shí)間內(nèi)編制成工藝文件并落實(shí)到相關(guān)生產(chǎn)部門(mén)。如果這其中發(fā)現(xiàn)了質(zhì)量問(wèn)題，相關(guān)部門(mén)必須將所有信息反饋給上級(jí)部門(mén)，最大程度地避免危害擴(kuò)大，在確保車(chē)間防控措施可行、有效的同時(shí)減少經(jīng)濟(jì)損失。

3 GMP背景下的無(wú)菌藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理

3.1 強(qiáng)調(diào)人員培訓(xùn)與文件管理

在無(wú)菌藥品GMP 的管理認(rèn)證過(guò)程中，往往會(huì)由于企業(yè)接觸時(shí)間尚短、單位人員有限等原因而造成管理文件編寫(xiě)出現(xiàn)各種各樣的瑕疵。無(wú)菌藥品的車(chē)間生產(chǎn)是不斷變化且連續(xù)的，對(duì)于一些不周全的程序和流程必須要在最短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行完善，并將最終資料以文件形式進(jìn)行保存，以滿(mǎn)足GMP管理的發(fā)展需求。對(duì)于已經(jīng)通過(guò)認(rèn)證的管理文件，更要加強(qiáng)調(diào)執(zhí)行力，對(duì)于無(wú)視制度的生產(chǎn)員工必須要及時(shí)進(jìn)行批評(píng)教育，對(duì)于嚴(yán)重違規(guī)的員工要從制度和經(jīng)濟(jì)上進(jìn)行雙重懲處，以示他人。車(chē)間應(yīng)定期或不定期組織生產(chǎn)人員對(duì)一線進(jìn)行檢查，其內(nèi)容應(yīng)包括生產(chǎn)區(qū)域的衛(wèi)生維護(hù)、生產(chǎn)過(guò)程中的防塵情況，設(shè)備、容器、物料品種等都應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。無(wú)菌藥品GMP認(rèn)證后的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理還需對(duì)新入崗的人員進(jìn)行專(zhuān)業(yè)考核培訓(xùn)，對(duì)于不合格的員工要重新進(jìn)行培訓(xùn)，直到考試合格為止，否則堅(jiān)決不批準(zhǔn)其參加相關(guān)的無(wú)菌藥品生產(chǎn)工作。

3.2 對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理

無(wú)菌藥品GMP認(rèn)證下的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理可分為五個(gè)級(jí)別：一級(jí)。嚴(yán)格按照公司的相關(guān)操作要求進(jìn)行生產(chǎn)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及相關(guān)的核心價(jià)值屬性進(jìn)行保障，一旦出現(xiàn)偏差必須要及時(shí)進(jìn)行糾正與調(diào)整，最大程度確保整個(gè)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)進(jìn)度不受影響。二級(jí)。出現(xiàn)與企業(yè)SOP規(guī)定不符的情況，但所呈現(xiàn)的各種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)對(duì)無(wú)菌藥品的內(nèi)在核心價(jià)值造成威脅與傷害，可以在全員的積極防御與挽救下作出調(diào)整，但產(chǎn)品的生產(chǎn)進(jìn)度以及產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)間可能會(huì)受到影響。三級(jí)。不符合質(zhì)量管理規(guī)定，但所生產(chǎn)的無(wú)菌藥品內(nèi)在質(zhì)量缺陷并不會(huì)對(duì)整個(gè)過(guò)程造成嚴(yán)重威脅，對(duì)于關(guān)鍵產(chǎn)品的質(zhì)量安全所產(chǎn)生的影響也比較小，但在挽救與調(diào)整后需要中斷一段時(shí)間的生產(chǎn)。四級(jí)。該級(jí)別的生產(chǎn)過(guò)程違反了藥品法的相關(guān)操作，種種制約也會(huì)對(duì)整個(gè)藥品的核心質(zhì)量與生產(chǎn)帶來(lái)較大威脅，而且能夠采取的挽救措施概率也十分渺茫，處理不當(dāng)將會(huì)面臨長(zhǎng)時(shí)間的停產(chǎn)等情況。五級(jí)。這個(gè)階段的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理已經(jīng)嚴(yán)重違反了GMP與相關(guān)藥品法的操作要求，一方面會(huì)影響整個(gè)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)流程計(jì)劃，另一方面會(huì)對(duì)產(chǎn)品的核心價(jià)值屬性產(chǎn)生嚴(yán)重影響，不僅導(dǎo)致停產(chǎn)幾率較大，而且無(wú)法進(jìn)行挽救與糾正的幾率也會(huì)很大。

針對(duì)上述的對(duì)應(yīng)等級(jí)，可以從如下幾方面來(lái)進(jìn)行處理：當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)小于4時(shí)，通常將這個(gè)階段歸納為忽略風(fēng)險(xiǎn)或稍微風(fēng)險(xiǎn)的類(lèi)別。采用措施：無(wú)需采取任何一種挽救措施進(jìn)行大規(guī)模調(diào)整，但在現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理過(guò)程中必須要對(duì)問(wèn)題進(jìn)行詳盡記錄。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)在4～10時(shí)，通常將這個(gè)階段稱(chēng)為一般風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別階段。采用措施：采取積極手段來(lái)進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)查與研究，并通過(guò)評(píng)價(jià)其內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)的潛在威脅指數(shù)來(lái)進(jìn)行數(shù)量加強(qiáng)的取樣檢驗(yàn)，直到整個(gè)指標(biāo)無(wú)明顯影響方可進(jìn)行后續(xù)的生產(chǎn)操作。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)在系數(shù)11～16時(shí)，需要將其列入到重大危險(xiǎn)中。采取措施：對(duì)偏差進(jìn)行及時(shí)處理，通過(guò)啟動(dòng)緊急預(yù)案來(lái)挽救可能會(huì)產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，并對(duì)相關(guān)內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行查找和研究。通過(guò)糾正相關(guān)手段來(lái)制訂有的放矢的實(shí)施手段，對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)各類(lèi)生產(chǎn)問(wèn)題的無(wú)菌藥品或無(wú)菌藥品樣品進(jìn)行嚴(yán)格地質(zhì)量控制管理，并進(jìn)行統(tǒng)一回收和消除，當(dāng)指標(biāo)合格時(shí)方可予以放行，同時(shí)做好相關(guān)考察階段的工作。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)在21～25時(shí)，應(yīng)歸類(lèi)于特大危險(xiǎn)。采取措施：及時(shí)停產(chǎn)，相關(guān)無(wú)菌藥品全部作廢并銷(xiāo)毀，杜絕繼續(xù)生產(chǎn)并及時(shí)做出調(diào)整。