兒童咳嗽治療藥物研究進(jìn)展

劉 璐,劉淑穎,張亞梅

(1.天津天獅學(xué)院醫(yī)學(xué)院，天津 301700； 2.天津諾禾致源生物信息科技有限公司，天津 301799)

1 兒童咳嗽的基本情況

咳嗽是一種呼吸道常見(jiàn)癥狀。支配氣管、肺C纖維受刺激可直接誘發(fā)咳嗽。對(duì)機(jī)械、酸敏感的有髓機(jī)械受體等受到刺激也可誘發(fā)咳嗽。當(dāng)某些氣道、咽喉或食管上的迷走神經(jīng)受到刺激時(shí)，可能導(dǎo)致咳嗽[1]。咳嗽具有清除呼吸道異物和分泌物的保護(hù)性作用。如果咳嗽不停，由急性轉(zhuǎn)為慢性，常給患兒帶來(lái)很大痛苦，如胸悶、咽癢、喘氣困難等。

咳嗽可伴隨咳痰。中醫(yī)理論認(rèn)為，咳嗽的主要病因是“痰”。痰伏于肺，常因外感風(fēng)邪、飲食不當(dāng)或過(guò)于勞累、情志抑郁而引發(fā)，其中氣候變化的影響最為密切。肺主氣，司呼吸，是氣體交換的樞紐?？人詴r(shí)，肺部痰上升。若痰氣交阻，氣逆不利，肺的調(diào)節(jié)失常則導(dǎo)致呼吸困難。有時(shí)風(fēng)邪犯肺，肺氣難以宣表。治療時(shí)，雖解表證，但風(fēng)邪未盡，會(huì)造成咳嗽遷延不愈[2]。

我國(guó)咳嗽診治指南根據(jù)病程將其分為三類：3周內(nèi)的為急性咳嗽；3～8周為亞急性咳嗽；8周及以上的為慢性咳嗽[1，3]。我國(guó)咳嗽指南明確了兒童慢性咳嗽病程為4周及以上[4]。

在我國(guó)各級(jí)醫(yī)院的兒科門診，因咳嗽就診的患者最為常見(jiàn)。2012年張莉[5]等人對(duì)廣東省中山地區(qū)2～12歲兒童進(jìn)行了調(diào)查。結(jié)果顯示，2～12歲兒童慢性咳嗽的總患病率高達(dá)6.587%。其中，男童患病率為7.042%，女童患病率為6.091%。引起咳嗽的病理性因素還包括哮喘、支氣管炎、結(jié)核病等。我國(guó)兒童咳嗽發(fā)病情況調(diào)查結(jié)果表明，在0～14歲的城市兒童中，哮喘的患病率為1.54%，即有462萬(wàn)兒童患病。支氣管炎患病率約占5%，肺結(jié)核的患病率為523/10萬(wàn)左右[6]。

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2012年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：至2012年底，全國(guó)總?cè)丝跒?35 404萬(wàn)人，其中：0～14歲(含不滿15周歲)兒童人口數(shù)量為22 287萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?6.5%[7]。龐大的人口基數(shù)以及高發(fā)病率推動(dòng)了我國(guó)兒童藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)。

2 兒童咳嗽治療藥物情況

2.1 咳嗽藥的發(fā)展歷史

西醫(yī)治療最初為抑制咳嗽反射弧中某一環(huán)節(jié)，后直接抑制延髓的咳嗽中樞鎮(zhèn)咳。最新研究發(fā)現(xiàn)一些新的靶點(diǎn)，如：選擇性大麻素受體激動(dòng)劑、前列腺素類合成抑制劑和速激肽受體拮抗劑、神經(jīng)激肽受體拮抗劑及鉀通道開(kāi)放劑、氯離子通道調(diào)節(jié)劑等[3]。

中醫(yī)對(duì)咳嗽的認(rèn)識(shí)歷史悠久?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)咳嗽的概念、病因病機(jī)、臨床辨證論治等有完整的記載，散見(jiàn)于《素問(wèn)》《靈樞》諸多章節(jié)，廣涉三十余篇，并且特設(shè)《素問(wèn)·咳論》。

在兒童止咳藥市場(chǎng)上，中成藥更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，因毒副作用小，成為患者和家長(zhǎng)選購(gòu)的主要原因。近年來(lái)，對(duì)中成藥劑型研究有很大的突破，出現(xiàn)了顆粒劑、口服液、泡騰片等，與以往相比，實(shí)用性和患者的依從性更高?；瘜W(xué)藥方面國(guó)內(nèi)企業(yè)不占優(yōu)勢(shì)，與外企的市場(chǎng)高占有率相比，很難形成獨(dú)家品種或劑型。而國(guó)內(nèi)豐富的中成藥資源，加之政策扶持，一些藥企形成了獨(dú)家品種，獲得了很大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

目前，對(duì)兒童用藥的開(kāi)發(fā)均瞄準(zhǔn)顆粒劑、口服液制劑等，因其服用方便、口感好、穩(wěn)定性高。另外，顆粒劑和散劑還具有溶出速率快、藥效波動(dòng)相對(duì)小的優(yōu)點(diǎn)，已成為兒童藥市場(chǎng)的主導(dǎo)劑型。

2.2 藥物分類

止咳藥以鎮(zhèn)咳藥和祛痰藥為主，還有黏液溶解劑、蛋白分解酶抗組胺藥和支氣管擴(kuò)張劑。

A.鎮(zhèn)咳藥[8]。(1)中樞性鎮(zhèn)咳藥：為阿片類受體及其類似藥物，最常用的藥物有可待因、美沙芬和噴托維林。(2)外周型鎮(zhèn)咳藥：包括局部麻醉藥和黏膜防護(hù)劑，如：那可丁、苯丙哌林、苯佐那酯等。

B.祛痰藥。包括黏液溶解藥、惡心性祛痰藥和黏液潤(rùn)滑藥。

a.黏液溶解藥：如N-乙酰-L-半胱氨酸等半胱氨酸制劑和鹽酸溴己新。b.惡心性祛痰藥：如愈創(chuàng)木酚甘油醚等。c.黏液潤(rùn)滑藥：如福多司坦、氨溴索和溴已新、桃金娘油等。

2.3 中醫(yī)中藥治療

《兒童咳嗽中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[6]中表述了中醫(yī)對(duì)兒童咳嗽的論治思路。

A.外感咳嗽。外感多引發(fā)急性咳嗽。中醫(yī)治療多使肺氣向上宣發(fā)布散、皮膚腠理舒張，使風(fēng)寒濕熱之氣從表而解。

風(fēng)寒咳嗽癥狀多見(jiàn)咳聲頻作，痰稀色白。病人常伴有發(fā)熱、惡寒且舌苔薄白。治療應(yīng)以疏風(fēng)散寒、止咳宣肺為主。代表方為張仲景方劑三拗湯。也可選用通宣理肺口服液、通宣理肺丸等中成藥。

風(fēng)熱咳嗽癥狀多為痰稠、色黃、難咳，病人發(fā)熱且多汗，并伴咽部紅腫、舌紅苔薄黃。治療以疏風(fēng)清熱為主。常用藥材有桑葉、薄荷、炒杏仁、前胡、牛蒡子等。中成藥可選桑菊銀翹散、金振口服液等。

B.內(nèi)傷咳嗽。其病程延綿，屬西醫(yī)慢性咳嗽類型。中醫(yī)認(rèn)為發(fā)病多由外感咳嗽治療不當(dāng)或五臟內(nèi)傷引起。脾虛則濕聚，以此生痰，治療應(yīng)從“痰”“虛”論治，健脾化濕為首要。此外，還需結(jié)合痰的色、質(zhì)、量以辨治[6]。常用的中成藥有化痰散、二陳丸、養(yǎng)陰清肺口服液、槐杞黃顆粒、童康片等。

我國(guó)中醫(yī)典籍中關(guān)于咳嗽的辯證類型繁多。明代《景岳全書》以外感和內(nèi)傷對(duì)咳嗽進(jìn)行分類沿用至今[9]。中醫(yī)用臟腑名為不同的咳嗽分類，與西醫(yī)對(duì)咳嗽的解剖學(xué)研究結(jié)果不謀而合。

2.4 治療指南與治療流程

兒童咳嗽的治療要先明確病因，后對(duì)癥治療。特異性咳嗽應(yīng)采用鎮(zhèn)咳藥與相關(guān)疾病的治療藥同時(shí)使用，做到標(biāo)本兼治。對(duì)病因不明確的患兒，可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療，在使用祛痰止咳藥物的同時(shí)，積極查找病因。

A.急性咳嗽的診斷與治療。以對(duì)癥治療為主，診斷時(shí)應(yīng)區(qū)分是否伴有重癥疾病，再根據(jù)病史、體格檢查等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行診斷。常見(jiàn)原因有普通感冒和急性氣管---支氣管炎。

B.亞急性咳嗽的診斷與治療。亞急性咳嗽的常見(jiàn)原因有：感染后咳嗽、咳嗽變異性哮喘、支氣管炎及上呼吸道咳嗽綜合征。治療時(shí)，應(yīng)確定是否有呼吸道感染。治療無(wú)效時(shí)，先根據(jù)慢性咳嗽治療流程進(jìn)行診斷之后，再考慮其他病因。

C.慢性咳嗽的診斷與治療。要明確病因，若病因不明，需以經(jīng)驗(yàn)對(duì)癥治療。若治療后咳嗽癥狀無(wú)明顯緩解，應(yīng)重新評(píng)估。對(duì)非特異性慢性咳嗽的診治應(yīng)注意隨訪和再評(píng)估[1]。

3 兒童止咳藥重磅品種

兒童在生理上與成人有較大的差別，其機(jī)體對(duì)藥物的代謝特點(diǎn)也不同于成人。2008---2009年，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)、澳大利亞藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部及英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局均提出建議：感冒咳嗽藥不能用于嬰兒和兒童，并限制藥房對(duì)6～12歲兒童銷售。由于兒童止咳中成藥的毒副作用小、口感豐富，得到越來(lái)越多家長(zhǎng)的認(rèn)可。

A.鹽酸氨溴索口服液。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，可查到的批號(hào)有42個(gè)，其中上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的鹽酸氨溴索口服溶液(商品名：沐舒坦)占據(jù)了大部分市場(chǎng)份額。

B.小兒肺熱咳喘口服液。為黑龍江葵花藥業(yè)股份有限公司的獨(dú)家中藥保護(hù)品種，藥味組成有麻黃、苦杏仁、石膏、金銀花、連翹、知母、黃芩、板藍(lán)根、麥冬、魚腥草，輔料為苯甲酸鈉、甜蜜素。

C.小兒消積止咳口服液。為魯南厚普制藥有限公司的獨(dú)家中藥保護(hù)品種，藥味組成有山楂(炒)、檳榔、枳實(shí)、枇杷葉(蜜炙)、瓜蔞、萊菔子(炒)、葶藶子(炒)、桔梗、連翹、蟬蛻。

D.肺力咳合劑。為貴州健興藥業(yè)有限公司的獨(dú)家中藥保護(hù)品種，藥味組成有黃芩、前胡、百部、紅花龍膽、梧桐根、白花蛇舌草、紅管藥。

4 兒童止咳藥的市場(chǎng)分析

目前，止咳藥市場(chǎng)較為穩(wěn)定，以非處方藥(OTC)為主。占有率居高的多為口服液或顆粒制劑。品種有：京都念慈庵總廠的蜜煉川貝枇杷膏、胡慶余堂藥業(yè)的強(qiáng)力枇杷露、葵花藥業(yè)生產(chǎn)的小兒肺熱咳喘口服液與太極集團(tuán)的急支糖漿等。此外，百令膠囊、肺力咳合劑等藥也越來(lái)越被市場(chǎng)接受[10]。

目前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)正在審評(píng)的20個(gè)中成藥中，止咳藥占2個(gè)，其中一個(gè)為兒童止咳藥(小兒麻龍止咳平喘顆粒)[11]。

5 結(jié)論與展望

目前，我國(guó)兒童止咳藥市場(chǎng)仍有很大空間，兒童專用劑型規(guī)格有待提高。另外，中醫(yī)中藥較西醫(yī)的優(yōu)勢(shì)顯著，可從根源治療，減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，有效抑制、緩解咳嗽痰喘癥狀，避免西藥治療的耐藥性和副作用等。與成人用藥相比，目前兒童用藥研發(fā)還存在臨床試驗(yàn)難度大、用藥人群較成人少、開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)、利潤(rùn)低、成本高和藥物評(píng)價(jià)難度大等困難。一旦成功上市，較易形成獨(dú)家品種。目前，國(guó)家對(duì)兒童用藥研發(fā)的積極鼓勵(lì)政策極大地刺激了藥品企業(yè)的研發(fā)熱情，中成藥將在兒童止咳藥的市場(chǎng)上占據(jù)更大的份額。