湛娜 曾珠

1 國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科 （湖北 武漢 430022）

內(nèi)容提要：對(duì)可用于針對(duì)新型冠狀病毒傳播的醫(yī)用防護(hù)口罩進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹并對(duì)相應(yīng)監(jiān)管對(duì)策進(jìn)行思考和淺析，以期對(duì)上市前監(jiān)管有助益。

新型冠狀病毒肺炎主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播，口罩在疫情防護(hù)中具有重要作用[1]?？谡中枨罅康募ぴ鲆彩箍谡稚a(chǎn)工廠如雨后春筍，快速增長(zhǎng)，但也出現(xiàn)了生產(chǎn)資質(zhì)良莠不齊的情況，雖然非法制售口罩的黑窩點(diǎn)被打擊，但仍有部分一線愛心捐助口罩不適合醫(yī)療環(huán)境使用而擱置，甚至個(gè)別出口的醫(yī)用防護(hù)口罩由于質(zhì)量問題被退回并遭到譴責(zé)[2-4]。以上諸多原因促成本文的形成。

1.新型冠狀病毒簡(jiǎn)介

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的一種急性呼吸道傳染病，經(jīng)過潛伏期病毒復(fù)制后釋放入體液、血液，引起發(fā)熱等免疫反應(yīng)[5]。主要傳播途徑為經(jīng)含有病毒內(nèi)核的飛沫和分泌物，通過上呼吸道和生活密切接觸傳播。因交談、咳嗽、噴嚏產(chǎn)生的飛沫核直徑84%集中在0.74～2.12μm[6]。由于該RNA病毒高度變異，切斷其傳播途徑、保護(hù)易感者成為目前在無有效治療藥物和疫苗的情況下阻止傳染病傳播的有效手段。

2.醫(yī)用防護(hù)口罩簡(jiǎn)介

能夠起到防護(hù)作用的醫(yī)療器械有一次性使用醫(yī)用防護(hù)口罩、醫(yī)用帽、橡膠手套、長(zhǎng)鞋套、護(hù)目鏡、隔離衣及防護(hù)服，在醫(yī)療器械新分類目錄中屬于14-14-01醫(yī)用防護(hù)口罩的是由一種或多種對(duì)病毒氣溶膠、含病毒液體等具有隔離作用的面料加工而成[7]。

醫(yī)用防護(hù)口罩按照《醫(yī)療器械經(jīng)營(yíng)監(jiān)督管理辦法》（總局令第8號(hào)）[8]中的Ⅱ類醫(yī)療器械管理，Ⅱ類醫(yī)療器械經(jīng)營(yíng)實(shí)行備案管理，依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（總局令第4號(hào)）[9]Ⅰ類醫(yī)療器械注冊(cè)實(shí)行備案管理，Ⅱ類國(guó)產(chǎn)醫(yī)療器械在省、自治區(qū)、直轄市注冊(cè)審評(píng)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證后上市銷售；Ⅱ類進(jìn)口產(chǎn)品在國(guó)家局審評(píng)中心注冊(cè)審評(píng)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證。無證生產(chǎn)者按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（總局令第7號(hào)）[10]第六十五條第二款的規(guī)定予以處罰[11]。其原材料和結(jié)構(gòu)組成、防護(hù)原理有別于分類編碼為14-13-04的一次性使用外科口罩。臨床急需口罩類型走優(yōu)先申報(bào)資料審評(píng)審批通道[12]。含抗菌抑菌成分的口罩則屬于藥械組合產(chǎn)品，比如抗病毒（含利巴韋林）、納米抗菌、銀離子等[13-15]。醫(yī)用防護(hù)口罩大部分為自吸式過濾口罩，普通機(jī)械性濾料最易穿透的粒徑范圍是0.1～0.3μm[16,17]。該口罩防護(hù)的基本原理有擴(kuò)散沉積、截留沉積、慣性沉積、靜電吸引沉積，顆粒越小，擴(kuò)散沉積和靜電吸引沉積效應(yīng)越強(qiáng)，顆粒越大，截留和慣性沉積效應(yīng)越強(qiáng)，四種機(jī)制協(xié)同作用。

3.注冊(cè)監(jiān)管符合的標(biāo)準(zhǔn)和要點(diǎn)介紹

在眾多種類口罩中，N95口罩能夠過濾掉95%的0.3μm的氯化鈉顆粒[18,19]。普通紗布口罩僅可過濾掉80%的10μm以上的顆粒，對(duì)病毒并無防護(hù)能力。但該N系列口罩未做防液體噴濺與滲透功能測(cè)試。病毒可通過毛細(xì)效應(yīng)滲透入變濕的口罩。按照GB19083-2010標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)用口罩分三個(gè)等級(jí)，對(duì)非油性顆粒物過濾率≥95%為1級(jí)，≥99%為2級(jí)，≥99.97%為3級(jí)[20]。而普通醫(yī)用外科口罩的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為YY0469-2011[21]對(duì)非油性顆粒物過濾率僅≥30%，標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)用防護(hù)口罩還需要符合的標(biāo)準(zhǔn)有GB15979、GB15980、GB/T19633、YY/T0969、2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[22-25]。醫(yī)用防護(hù)口罩適用于醫(yī)務(wù)人員和相關(guān)工作人員對(duì)經(jīng)空氣傳播的呼吸道傳染病的防護(hù)。捐贈(zèng)到一線的非醫(yī)用口罩常見的還有韓國(guó)KF9口罩[26]；KN95符合GB2626-2006[27]標(biāo)準(zhǔn)的工業(yè)用口罩，對(duì)直徑（0.075±0.02）μm的鹽性顆粒物的過濾效率≥95%，KF系列是韓國(guó)食品藥品管理部門（Ministryof Foodand Drug Safety，MFDS）批準(zhǔn)對(duì)于油性和鹽性顆粒物有效率過濾≥94%，不建議醫(yī)療環(huán)境使用。

提交的上市前注冊(cè)資料需要明確口罩的原材料、形狀和佩戴方式、工作原理（過濾機(jī)制）、過濾材料的質(zhì)量控制和生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，然后對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。內(nèi)容繁多的、復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。如有新版國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于出口海外的口罩需要同時(shí)符合的標(biāo)準(zhǔn)有ASTMF2100-11（2018）、EN14683:2019、AS4381:2015[28]。

申請(qǐng)人在生產(chǎn)醫(yī)用防護(hù)口罩時(shí)需要控制的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和采取的措施有嚴(yán)格控制消毒/滅菌工藝預(yù)防生物污染，嚴(yán)格執(zhí)行原材料入廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格控制環(huán)氧乙烷殘留量限制有害物質(zhì)對(duì)人體的傷害；標(biāo)記印刷清晰、正確、全面便于識(shí)別，規(guī)范說明書內(nèi)容使之正確使用，如復(fù)用的警示；嚴(yán)格控制包裝工藝避免破損；嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品檢驗(yàn)避免破損；嚴(yán)格生產(chǎn)環(huán)境和儲(chǔ)運(yùn)控制避免污染[29]。

醫(yī)用口罩產(chǎn)品的檢測(cè)包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目至少應(yīng)有以下項(xiàng)目：外觀、結(jié)構(gòu)與尺寸、鼻夾、口罩帶、微生物指標(biāo)、過濾效率、通氣阻力、環(huán)氧乙烷殘留量（若采用環(huán)氧乙烷滅菌）的要求。型式檢驗(yàn)應(yīng)為產(chǎn)品的全性能檢驗(yàn)。增加過濾效率、氣流阻力、合成血液穿透、表面抗?jié)裥?、皮膚刺激性、密合性等細(xì)則要求。以上兩項(xiàng)均需滿足要求，并且需要提交第三方全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)合格報(bào)告和技術(shù)要求的預(yù)評(píng)價(jià)報(bào)告。

根據(jù)《關(guān)于印發(fā)豁免提交臨床試驗(yàn)資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2011]475號(hào)），醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申報(bào)目錄范圍內(nèi)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，可以書面申請(qǐng)免于提交臨床試驗(yàn)資料，但應(yīng)同時(shí)提交申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的對(duì)比說明。對(duì)比說明應(yīng)當(dāng)包括工作原理、產(chǎn)品材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、主要技術(shù)性能指標(biāo)、消毒/滅菌方法、預(yù)期用途等內(nèi)容。如果使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)制、新功能的情況下則需要提交大量臨床前實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證資料、境內(nèi)同類產(chǎn)品或者境外該產(chǎn)品上市后臨床評(píng)價(jià)資料。

鑒于目前對(duì)醫(yī)用口罩的過濾材料質(zhì)量難以通過便捷有效的檢驗(yàn)方式來控制，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的規(guī)范運(yùn)行是企業(yè)保證口罩產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的主要手段，故過濾材料的生產(chǎn)工藝及供貨來源成為審查關(guān)注點(diǎn)。

另外，還需要加強(qiáng)說明書監(jiān)管，醫(yī)用防護(hù)口罩的正確使用也是其發(fā)揮功能的關(guān)鍵點(diǎn)之一[29]。產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。應(yīng)根據(jù)口罩類別保證說明書注意事項(xiàng)的完整性。在說明書中需要注明“使用前應(yīng)參見使用說明”；注明佩戴方法，若口罩防護(hù)功能受正反面佩戴影響還應(yīng)明確標(biāo)識(shí)口罩正反面識(shí)別方法。應(yīng)提示避免手部接觸口罩內(nèi)側(cè)；一次性使用產(chǎn)品應(yīng)注明“一次性使用”字樣或符號(hào)，禁止重復(fù)使用；已消毒/滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)注明消毒/滅菌方式及失效期；應(yīng)提醒使用者勿使用包裝已損毀的產(chǎn)品；醫(yī)用防護(hù)口罩除應(yīng)達(dá)到以上要求還應(yīng)包含：①應(yīng)注明使用前需進(jìn)行的檢查。②應(yīng)提示佩戴適合性；佩戴N95口罩時(shí)要進(jìn)行面部密合試驗(yàn)，確保密閉良好。面部密合試驗(yàn)：雙手完全蓋住防護(hù)口罩，快速地呼氣，若鼻夾附近有漏氣應(yīng)調(diào)整鼻夾；若漏氣位于四周，繼續(xù)調(diào)整到不漏氣為止。③應(yīng)給出口罩使用時(shí)間的建議。④應(yīng)注明濾料級(jí)別或相關(guān)說明。

本文從病毒傳播特點(diǎn)、上市前注冊(cè)監(jiān)管要點(diǎn)的角度對(duì)醫(yī)用防護(hù)口罩進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，以期對(duì)醫(yī)用防護(hù)口罩的注冊(cè)監(jiān)管和審評(píng)有助益，能夠把握合適的尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、功能性作出系統(tǒng)且高效的評(píng)價(jià)。