任翠玲，富奇志，石見(jiàn)

替羅非班是一種可逆性非肽類血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，具有t1/2短、臨床療效確切、安全性高等優(yōu)勢(shì)，常用于治療急性冠脈綜合征（ACS）及行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，ACS 及行PCI 患者使用替羅非班后可致血小板減少［1］，但有關(guān)急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班后導(dǎo)致血小板減少的報(bào)道較少見(jiàn)。本文報(bào)道了1 例應(yīng)用替羅非班1 h 后出現(xiàn)極重度血小板減少的急性缺血性腦卒中患者，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)替羅非班所致血小板減少的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，56 歲，主因“腰部困痛30 年，加重伴右臀部困痛3 周”而于2019-03-11 入住河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院疼痛科。患者既往有高血壓病史25 年，最高血壓170/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平素口服美托洛爾，血壓控制尚可；既往有吸煙史25 年。入院查體：心肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，腰椎生理曲度變淺，腰部右側(cè)椎旁肌張力增高，局部壓痛，L4、L5右側(cè)椎旁壓痛，右臀部局部壓痛并向右下肢放射，雙腿直腿抬高試驗(yàn)及“4”字試驗(yàn)均為（-），神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為10.40×109/L〔參考范圍：（3.50～9.50）×109/L〕，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.48×1012/L〔參考范圍：（4.00～5.50）×1012/L〕，血小板計(jì)數(shù)為208×109/L〔參考范圍：（125～350）×109/L〕。入院診斷：腰椎間盤突出急性發(fā)作，高血壓3 級(jí)（很高危）。患者入院后給予塞來(lái)昔布及中藥熏蒸等治療，治療后第3 天11:30 患者接電話時(shí)出現(xiàn)舌僵，17:00 患者家屬發(fā)現(xiàn)其口角歪斜，立即進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)查體：左側(cè)中樞性面癱，構(gòu)音不清，雙側(cè)病理征（-），美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分2 分；顱腦磁共振檢查結(jié)果：顱內(nèi)血管未見(jiàn)明顯異常，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列未見(jiàn)高亮信號(hào)。根據(jù)患者臨床癥狀及體征考慮急性腦梗死可能性較大，遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療。與患者家屬溝通后于20:28 給予患者替羅非班8 ml 靜脈注射，治療3 min 后患者突發(fā)大汗淋漓、胸悶、全身皮膚發(fā)紅、寒戰(zhàn)，立即停用替羅非班并行心電圖檢查，示竇性心律，生命體征：體溫36.4 ℃，心率78 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓145/100 mm Hg。給予患者苯海拉明20 mg肌肉注射及地塞米松10 mg靜脈注射，上述癥狀持續(xù)約10 min 后完全緩解；當(dāng)天21:50（即停用替羅非班后1 h）復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為13.95×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為12.85×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.03×1012/L，血小板計(jì)數(shù)為9×109/L；心肌酶、凝血功能檢查未見(jiàn)明顯異常；停用替羅非班后第1 天00:20 復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為21×109/L，15:31 為55×109/L；停用替羅非班后第4 天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為76×109/L；停用替羅非班后第5 天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為49×109/L，復(fù)查顱腦磁共振結(jié)果：右側(cè)丘腦急性期梗死；停用替羅非班后第6 天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為111×109/L；停用替羅非班后第8 天復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為176×109/L，患者血小板計(jì)數(shù)變化見(jiàn)圖1；停用替羅非班后第9 天給予患者阿司匹林及氯吡格雷治療后未再出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，經(jīng)治療患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)NIHSS 評(píng)分為0 分。

2 討論

替羅非班屬于血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑，可通過(guò)阻止纖維蛋白原與血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合而抑制血小板聚集，甚至溶解新鮮血栓。目前，臨床常用的血小板GP Ⅱb/Ⅲa 抑制劑包括替羅非班、阿昔單抗及依替巴肽，其中替羅非班具有高效、高選擇性、臨床療效確切、安全等優(yōu)勢(shì)［2］，但其可能導(dǎo)致血小板減少。既往研究報(bào)道，使用替羅非班治療者血小板減少發(fā)生率為0.4%～5.6%［1，3-4］，但替羅非班所致血小板減少的具體機(jī)制尚未明確，可能的機(jī)制如下：正常情況下機(jī)體血清中存在藥物依賴性抗體，但其含量少、活性低，故不會(huì)導(dǎo)致血小板減少，而替羅非班與血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)血小板表面GP Ⅱb/Ⅲa 受體構(gòu)象改變，進(jìn)而形成新的抗原決定簇并增加對(duì)已存在的藥物依賴性抗體的親和力，并促使藥物依賴性抗體與新的抗原決定簇相結(jié)合，從而加速血小板的破壞及清除［5］；此外，替羅非班所致血小板減少還可能與外周血液中血小板在肝脾中轉(zhuǎn)移與再分布有關(guān)：替羅非班與血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體結(jié)合后受體空間構(gòu)象改變，被肝脾識(shí)別并攝取，進(jìn)而導(dǎo)致血液循環(huán)中血小板數(shù)量減少［1，6-7］。

圖1 患者血小板計(jì)數(shù)變化Figure 1 Changes of platelet counts of the patient

既往研究表明，血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑使用史、吸煙史、血清乳酸脫氫酶水平降低、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、冠狀動(dòng)脈造影檢查史、年齡≥65 歲、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥12×109/L、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎臟病、低體質(zhì)指數(shù)、基線血小板計(jì)數(shù)低（＜180×109/L）均是替羅非班所致血小板減少的危險(xiǎn)因素［8-11］。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)，替羅非班治療急性缺血性腦卒中安全、有效［12-14］（見(jiàn)表1），而關(guān)于急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班后出現(xiàn)血小板減少的研究報(bào)道較少見(jiàn)，因此應(yīng)認(rèn)真分析使用替羅非班的急性缺血性腦卒中患者血小板減少原因。筆者回顧本例患者發(fā)現(xiàn)其有長(zhǎng)期吸煙史，但無(wú)血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑使用史，也未使用可引起血小板減少的其他藥物（如肝素、奎尼丁、奎寧、利福平、萬(wàn)古霉素等）［15］；此外，本例患者外周血涂片檢查未見(jiàn)血小板聚集及中性粒細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象，故可排除假性血小板減少［9，16］，因此推測(cè)本例患者血小板減少是由替羅非班所致。

血小板減少的主要臨床表現(xiàn)為牙齦、鼻黏膜出血，穿刺點(diǎn)及皮膚淤血淤斑，黑便、直腸出血及少量陰道出血，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等，并可伴有肺泡出血、血紅蛋白減少等，但部分患者發(fā)生血小板減少時(shí)可無(wú)明顯臨床表現(xiàn)［17］。替羅非班所致血小板減少一般發(fā)生于替羅非班治療后24 h 內(nèi)，但也可發(fā)生于替羅非班治療后10 d 及以上［1，18］。本例患者采用替羅非班治療后1 h 出現(xiàn)血小板減少，主要臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)。血小板減少的主要處理原則如下：首先排除其他藥物導(dǎo)致血小板減少及假性血小板減少的可能，之后如血小板計(jì)數(shù)介于（50～100）×109/L 則需每2 h 監(jiān)測(cè)1 次血小板計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L 的患者應(yīng)立即停用替羅非班及肝素，血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L 或發(fā)生出血的患者應(yīng)立即停用阿司匹林及氯吡格雷［8］。血小板減少治療措施如下：針對(duì)輕中度血小板減少患者，可僅停用替羅非班并進(jìn)行密切觀察；針對(duì)重度血小板減少和/或發(fā)生出血患者則應(yīng)給予類固醇治療及靜脈滴注血小板，但靜脈滴注血小板可能增加支架內(nèi)血栓形成及再梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上僅建議有活動(dòng)性出血及血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L的血小板減少患者靜脈滴注血小板［18-19］；針對(duì)替羅非班所致血小板減少和/或合并出血患者，停藥后如血小板計(jì)數(shù)一直未升高或升高緩慢則可靜脈滴注免疫球蛋白（400 mg/kg）［4，18］。

表1 替羅非班在急性缺血性腦卒中患者中應(yīng)用效果的RCTTable 1 RCTs about application effect of tirofiban in patients with acute ischemic stroke

盡管替羅非班所致血小板減少發(fā)生率較低，但該類患者出血風(fēng)險(xiǎn)極高，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜盎颊呱踩?，因此?yīng)引起臨床醫(yī)師重視。急性缺血性腦卒中患者使用替羅非班前應(yīng)充分評(píng)估血小板減少的危險(xiǎn)因素、出血風(fēng)險(xiǎn)；此外，還應(yīng)加強(qiáng)健康教育，指導(dǎo)患者識(shí)別早期出血癥狀，如牙齦出血、黑便及皮膚淤血淤斑等，且一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即告知醫(yī)師；再者，采用替羅非班治療的患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)警惕替羅非班所致血小板減少的可能，應(yīng)及時(shí)檢查血小板計(jì)數(shù)以確保臨床用藥安全。