田佳鑫，王永清，許偉，付小兵，樊瑜波

1 北京航空航天大學(xué) 生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京市，100083

2 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

3 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心，北京市，100048

0 引言

近年來，藥械組合產(chǎn)品的申報數(shù)量日益增多，并不斷地采用前沿和創(chuàng)新的技術(shù)，如何評價成為難點。筆者結(jié)合近幾年藥械組合產(chǎn)品的審評情況，梳理藥械組合產(chǎn)品申報資料中存在的常見問題和技術(shù)評價的難點，分析該類產(chǎn)品的審評思路，以期對該類產(chǎn)品的申報提供參考。

1 我國對藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管

國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家局”）為加強對藥械組合產(chǎn)品的注冊管理，2009年11月發(fā)布《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號）[1]，該通告中包含了藥械組合產(chǎn)品的定義、屬性界定、申報注冊要求等內(nèi)容。

由于藥械組合產(chǎn)品的審評審批，存在涉及部門多、藥品和器械監(jiān)管差異大、產(chǎn)品復(fù)雜多樣、主要作用機理難以界定、審評資料要求難以規(guī)范、工作流程和審評時限不同、協(xié)作和流轉(zhuǎn)機制不暢等疑難問題，國家局啟動多部門合作開展藥械組合產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管政策研究，采取了一系列措施，不斷改進(jìn)和優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的管理：2009年，國家局建立藥械組合產(chǎn)品的屬性界定機制；2014年，國家局制訂了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》，建立了藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）與醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱“器審中心”）對藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)合審評的合作模式和協(xié)調(diào)機制，明晰了牽頭單位和協(xié)作單位的職責(zé)，規(guī)定了工作流程和時限等內(nèi)容；2015年，國家局制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》，明確藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程和申請資料要求等內(nèi)容；2015年，國家局開展了“藥械組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究”課題，調(diào)研藥品和醫(yī)療器械在監(jiān)管、技術(shù)要求等各個層面上的差異，分析藥械組合產(chǎn)品申報和上市監(jiān)管各個環(huán)節(jié)存在的問題，并形成建議報告；2017年，國家局建立了藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果公告制度，提高藥械組合產(chǎn)品界定結(jié)果的透明度，引導(dǎo)申請人合理申報；2018年，國家局開展了藥械組合產(chǎn)品屬性界定研究工作，調(diào)研和分析我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定模式與國外監(jiān)管機構(gòu)的差異，進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有界定流程；2019年，國家局將藥械組合產(chǎn)品屬性界定職能改由局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心承擔(dān)，并在中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃重點項目中列入了“藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究”項目，擬在審評審批制度改革和創(chuàng)新型組合產(chǎn)品涌現(xiàn)的背景下，研究如何建立藥械組合產(chǎn)品科學(xué)管理模式。

2 含藥醫(yī)療器械申報資料中常見問題的分析

含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品是一種由藥物和醫(yī)療器械組成并以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，具有種類多、技術(shù)復(fù)雜、涉及領(lǐng)域廣、影響產(chǎn)品性能的因素多等特點，在該類產(chǎn)品申報資料中，需提交與藥物相關(guān)的技術(shù)性資料。國家局2009年發(fā)布了《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》[2]，用于指導(dǎo)申請人對該類醫(yī)療器械申報資料的撰寫。

筆者從自身工作性質(zhì)出發(fā)，以含藥醫(yī)療器械為例，梳理該類產(chǎn)品申報資料中常見問題，并進(jìn)行分析。

2.1 未考慮含藥醫(yī)療器械中藥品部分資料的充分性

藥品部分是含藥醫(yī)療器械極為重要的組成部分，含藥醫(yī)療器械申報資料中應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)以確定含藥醫(yī)療器械中擬用藥物的用法、用量或擬定預(yù)期用途的整體安全性和有效性。申請人在藥械組合產(chǎn)品研發(fā)階段，需充分了解和考慮所選擇藥物的安全有效性，建議申請人說明所用藥物的來源、質(zhì)量要求，提交藥物的藥學(xué)、藥理毒理、藥代動力學(xué)等研究資料綜述。若所使用藥物成分是已上市藥物，建議提交其臨床不良反應(yīng)綜述，并對含藥醫(yī)療器械中所用藥物與其單獨作為藥品上市時的配方、給藥途徑、作用方式、給藥劑量等方面進(jìn)行比較，闡明所選擇藥物在含藥醫(yī)療器械中使用的適用性。若所使用藥物成分是一種新的活性物質(zhì)，首先要考慮該物質(zhì)本身的安全性和有效性，以及是否符合《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》的受理要求。

2.2 未充分考慮含藥醫(yī)療器械的立題合理性

申請人在申報資料中應(yīng)充分論證含藥醫(yī)療器械中藥品和器械進(jìn)行組合的立題合理性。以抗生素浸漬或涂層管路為例，一方面要考慮添加抗生素是否能取得預(yù)期的臨床收益，另一方面要考慮添加抗生素可能帶來的風(fēng)險。例如，在器械上使用抗生素，需考慮所用抗生素是否有相應(yīng)局部組織應(yīng)用的臨床使用史，是否為局部組織感染有效的推薦治療藥物，在中國人群中是否存在耐藥性等問題，對其抗菌性能開展研究，進(jìn)行體外試驗和體內(nèi)試驗以對產(chǎn)品的抗菌作用機理、安全性、有效性進(jìn)行初步評價[3]，同時需考慮所用抗生素可隨管路直接與局部組織接觸，改變抗生素原有暴露途徑，甚至隨管路直接突破人體血藥屏障（如腦脊液分流管等）引起的風(fēng)險，此外需考慮藥物浸漬工藝中使用的有機溶劑等是否對導(dǎo)管的表面特征和理化性能造成影響。

2.3 未充分考慮含藥醫(yī)療器械中不同組成部分的相互影響

在含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中，藥物載體材料、包裝材料和生產(chǎn)工藝等均可能對所含藥物的活性、釋放、質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)生較大影響，尤其是藥物載體材料直接與藥物接觸，載體材料的質(zhì)量變化影響藥械組合產(chǎn)品的最終性能。申請人在含藥醫(yī)療器械申報資料中，需關(guān)注含藥醫(yī)療器械中不同組成部分之間的潛在相互影響，根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，研究合理的組合方式以選擇適合的藥物及藥物載體，提供藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料，制定合理的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制措施、控制指標(biāo)，并提交含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點的研究資料。若含藥醫(yī)療器械中使用了兩種及兩種以上藥物，申請人需提供藥物之間相互作用和配伍使用的研究性資料。同時，器械部分亦有可能對藥品部分造成影響，如器械材料中浸提或溶出物質(zhì)進(jìn)入藥品部分或終產(chǎn)品中造成影響，或工藝過程可能產(chǎn)生影響產(chǎn)品安全性的殘留物質(zhì)或不期待物質(zhì)引起藥物特征改變，器械吸附藥物導(dǎo)致實際給藥劑量改變，或者器械部分能量激發(fā)改變所用藥物的穩(wěn)定性或活性等。

2.4 未充分考慮含藥醫(yī)療器械的新增風(fēng)險

雖然含藥醫(yī)療器械可能是由已分別上市的藥物和器械組成，但當(dāng)藥物和器械結(jié)合到一起時，可能會出現(xiàn)新的問題引發(fā)新增風(fēng)險，申請人在研發(fā)和申報時應(yīng)充分考慮含藥醫(yī)療器械的新增風(fēng)險。例如，冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物旨在降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率，但載體聚合物材料以及藥物涂層配方會影響終產(chǎn)品的性能，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物改變等均影響藥物的穩(wěn)定性，申報資料中需對載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進(jìn)行評價[4]。藥物與醫(yī)療器械組合后，所含藥物在劑型、輔料、生產(chǎn)工藝和給藥途徑方面一般與其單獨使用時差異較大，建議提供含藥醫(yī)療器械的藥代動力學(xué)試驗資料或文獻(xiàn)資料。

2.5 未充分考慮含藥醫(yī)療器械中藥物含量確定的依據(jù)

藥物含量是含藥醫(yī)療器械在臨床使用中藥物能否發(fā)揮預(yù)期作用的關(guān)鍵點，也是評估含藥醫(yī)療器械安全性的關(guān)注點之一。建議申請人在申報資料中明確含藥醫(yī)療器械中藥物含量的區(qū)間范圍，針對藥物含量選擇和確定的依據(jù)以及藥物的釋放情況，提交相關(guān)的研究資料。如果含藥醫(yī)療器械對局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于藥物單獨上市時的劑量范圍，建議進(jìn)行補充性的安全性研究，以解決藥物劑量增加可能引起的安全性問題[5]；還需考慮含藥醫(yī)療器械直接向靶組織給藥的局部/區(qū)域毒性，可能出現(xiàn)使用含藥醫(yī)療器械時，血藥濃度遠(yuǎn)低于系統(tǒng)性使用的濃度，但局部組織藥物濃度會遠(yuǎn)高于系統(tǒng)性使用時的血藥濃度的情況，因此建議開展組織病理學(xué)研究，評估相應(yīng)的毒理學(xué)風(fēng)險。

3 結(jié)語

面對目前藥械組合產(chǎn)品發(fā)展現(xiàn)狀，藥械組合產(chǎn)品的研發(fā)、評價與注冊管理都面臨前所未有的壓力。在審評審批制度改革的背景下，面對創(chuàng)新型藥械組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)的大趨勢，國家局圍繞著如何解決制約藥械組合產(chǎn)品上市的瓶頸問題，開展了一系列藥械組合產(chǎn)品安全有效性評價體系的研究，以備在該類產(chǎn)品研發(fā)成熟度不斷提高的情況下，能夠科學(xué)審評和合理監(jiān)管。

國家局鼓勵藥械組合產(chǎn)品的申請人與相關(guān)部門之間，在產(chǎn)品研發(fā)早期進(jìn)行受理前的交流和討論，這種溝通有助于申請人了解該類產(chǎn)品申報中需要關(guān)注的關(guān)鍵性問題，有助于采用有效、適當(dāng)?shù)募夹g(shù)和方法來研究和開發(fā)藥械組合產(chǎn)品。