國際醫(yī)療器械電子化注冊申報的進展

仉琪，李耀華

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）[1]，提出加快醫(yī)療器械審評審批信息化建設(shè)，逐步實現(xiàn)各類注冊申請的電子提交和審評審批。醫(yī)療器械審評審批信息化建設(shè)的進程和要求將直接影響醫(yī)療器械注冊申請人的產(chǎn)品研發(fā)思路和上市進度，同時對提升醫(yī)療器械上市后的監(jiān)管和評價的質(zhì)量也發(fā)揮重要作用[2]。醫(yī)療器械審評審批信息化建設(shè)的先置環(huán)節(jié)便是注冊申報資料的提交系統(tǒng)，做好源頭管理，建設(shè)合規(guī)、便捷、統(tǒng)一的醫(yī)療器械注冊電子申報系統(tǒng)，既可為醫(yī)療器械審評審批提供基礎(chǔ)的、規(guī)范的電子化數(shù)據(jù)[3]，同時也可為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進行國際化上市節(jié)約時間。

國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（international medical device regulators forum，IMDRF）成立于2011年10月,在醫(yī)療器械全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）的工作基礎(chǔ)上，由來自全球的醫(yī)療器械監(jiān)管者自愿成立的組織，以論壇的形式討論未來醫(yī)療器械監(jiān)管國際協(xié)調(diào)的方向[4]。其中注冊申報規(guī)范（regulated product submission，RPS）工作組，成立于2012年3月，為協(xié)調(diào)國際醫(yī)療器械上市前注冊申報資料形式，制定完整通用的框架要求，RPS工作組已于2014年6月發(fā)布了《非體外診斷醫(yī)療器械注冊申報資料目錄（nIVDMA ToC）》和《體外診斷器械注冊申報資料目錄（IVDMA ToC）》（以下簡稱為RPS ToC文件），可作為體外診斷（IVD）和非IVD（nIVD）醫(yī)療器械的注冊申報文件結(jié)構(gòu)，稱為目錄表（table of contents，ToC）[5]。經(jīng)過2015年10月-2017年12月的實測，RPS工作組于2018年3月在上海召開IMDRF第13次管理委員會會議修訂ToC。使用ToC格式將有助于注冊申請人向多個國家提交醫(yī)療器械注冊申請，并促進其及時進入國際市場，它還將支持向健康級別7 (HL7)電子環(huán)境的過渡。HL7是一個消息傳遞標(biāo)準(zhǔn)，支持為受監(jiān)管的產(chǎn)品提交信息。每個HL7消息都包含法規(guī)提交的內(nèi)容和元數(shù)據(jù)，元數(shù)據(jù)用于通信內(nèi)容的結(jié)構(gòu)和輔助提交的電子處理[6]。

曾有作者分析，我國醫(yī)療器械注冊信息化管理水平低是實施國際化醫(yī)療器械注冊申報規(guī)范項目（RPS）的主要困難,并建議通過跟蹤學(xué)習(xí)發(fā)達(dá)國家經(jīng)驗、明確立法地位和建立醫(yī)療器械技術(shù)審評信息系統(tǒng)三個方面加以應(yīng)對[7]。RPS的實測工作也同時驗證：IMDRF RPS工作組的各成員國認(rèn)識到ToC的應(yīng)用價值，積極推動在本國醫(yī)療器械注冊監(jiān)管中使用統(tǒng)一的ToC，并一致認(rèn)為其是統(tǒng)一醫(yī)療器械產(chǎn)品電子提交格式的基礎(chǔ)，同時也承認(rèn)將ToC應(yīng)用到電子提交中還需要很長時間的努力[8]。所以，本文也側(cè)重比較不同國家或地區(qū)（如加拿大、美國、歐盟）的醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)電子化提交的格式和電子化提交的路徑是否暢通，就如何發(fā)揮醫(yī)療器械注冊電子申報對于醫(yī)療器械國際化上市的積極影響，對國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)及我國國家藥品監(jiān)督管理局的電子申報進程進行綜述。

1 加拿大衛(wèi)生部

加拿大衛(wèi)生部作為RPS工作組的牽頭單位，自2017年4月1日起，將不再接受醫(yī)療器械監(jiān)管活動及其相關(guān)事務(wù)的紙質(zhì)申請，對于醫(yī)療器械監(jiān)管活動及其相關(guān)事務(wù)的申請，衛(wèi)生部只接受noneCTD格式的電子文件，并要求電子文件應(yīng)經(jīng)過整理放置到各個文件夾中。至于采用的文件夾結(jié)構(gòu)，加拿大衛(wèi)生部推薦采用ToC格式，以鼓勵和支持全球統(tǒng)一醫(yī)療器械的電子文件要求。自2019年4月1日起，注冊申請人提交III類和IV類醫(yī)療器械的上市前申請時將推薦采用ToC或衛(wèi)生部指定的格式，并明確ToC是首選格式。自2019年4月1日起，《技術(shù)概要文件》(STED)格式將停止使用，加拿大衛(wèi)生部也不再接受這種格式的申請[9]。

同時，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了電子提交的驗證規(guī)則，方便申請人自我檢查提交的電子文件是否能成功提交[10]。申請人在提交文件夾結(jié)構(gòu)時不再是傳統(tǒng)的光盤（CD）、數(shù)字視頻光盤（DVD）,而通過登記管理程序（regulatory enrolment process，REP）。REP幫助申請人在注冊審批前通過使用一組基于網(wǎng)頁的模板以結(jié)構(gòu)化XML格式獲取元數(shù)據(jù)，向加拿大衛(wèi)生部提供與其公司和注冊申請相關(guān)的信息。而加拿大衛(wèi)生部可以通過公共電子遞交網(wǎng)關(guān)（common electronic submission gateway，CESG）接收信息，提前將部分信息存入內(nèi)部系統(tǒng)，并在正式受理申請后時自動啟動內(nèi)部流程[11]。

2 美國食品藥品監(jiān)督管理局

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2015年12月發(fā)布《醫(yī)療器械提交文件的電子副本（eCopy）計劃》指南，要求在提交醫(yī)療器械注冊申請時應(yīng)同時提交以光盤CD或DVD或閃存盤為媒介儲存的紙質(zhì)提交文件的準(zhǔn)確電子副本[12]。FDA的網(wǎng)站上提供了免費的電子提交-電子副本（eSubmitter-eCopies）工具[13]，可以幫助注冊申請人將電子文件整理為電子副本的格式并進行驗證。但要注意，電子副本并不等同于電子提交，目前FDA器械與放射健康中心（CDRH）的器械評價辦公室暫不接收網(wǎng)關(guān)傳輸提交的電子副本[14]。為了幫助確定電子副本在發(fā)送FDA之前滿足必要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA免費提供電子副本的驗證模塊[15]。在受理審查階段，電子副本若不符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA將會向申請人發(fā)出電子副本保留通知。

FDA并未強制電子副本的整理形式，可以不基于卷宗，在根文件中放置PDF文件，也可以基于卷宗，在根文件下放置子文件夾，再放置PDF文件。無論是否基于卷宗，文件名稱要求體現(xiàn)文件的放置順序。參與IMDRF ToC試點的申請人可以按照RPS ToC格式和美國的分類矩陣[16]來整理電子副本，作為特殊的電子副本進行提交，也不需附有紙質(zhì)申報資料。

3 歐盟公告機構(gòu)

歐盟2017 年發(fā)布了《醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)》（MDR）和《體外診斷試劑監(jiān)管法規(guī)》（IVDR），其中明確了歐盟建立統(tǒng)一的臨床研究電子提交系統(tǒng)。由于歐盟授權(quán)公告機構(gòu)進行醫(yī)療器械上市前的符合性評估工作，所以各公告機構(gòu)對于注冊申請資料的格式和內(nèi)容要求不盡相同。以英國標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（BSI）為例，BSI為了統(tǒng)一注冊申報資料的形式和提高注冊申報的效率發(fā)布了文件提交的良好操作規(guī)范，BSI推薦使用專用的安全上傳端口傳輸電子資料，也可以通過電子郵件的方式提交少量的申報文件，但不接受紙質(zhì)文件。同時BSI推薦使用可搜索的、帶有書簽的PDF作為文件的格式，并建議將PDF文件的個數(shù)控制在2個以內(nèi)。重要的申報文件確保在結(jié)構(gòu)上按照GHTF發(fā)布的STED結(jié)構(gòu)進行準(zhǔn)備[17]，否則將會被要求按此結(jié)構(gòu)補充資料。

4 我國國家藥品監(jiān)督管理局

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊電子申報信息系統(tǒng)（electronic regulated product submission，eRPS）于2019年6月24日正式啟用，境內(nèi)第三類和進口第二、三類醫(yī)療器械注冊、注冊變更、延續(xù)注冊，第三類高風(fēng)險醫(yī)療器械臨床試驗審批，以及醫(yī)療器械說明書更改告知、醫(yī)療器械注冊及許可事項變更復(fù)審、創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查等事項可以進行電子申報[18]。

eRPS系統(tǒng)是進行國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊行政許可事項電子申報的信息化系統(tǒng)，完整采納IMDRF RPS工作組文件，作為所有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進行電子申報的基本架構(gòu)，并在RPS架構(gòu)中通過電子化目錄的形式展示我國醫(yī)療器械注冊法規(guī)要求，方便行政相對人進行電子格式申報資料的準(zhǔn)備、提交和電子申請事項的管理[19]。

5 對比及展望

縱觀國際先進醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)對于醫(yī)療器械注冊申報階段的信息化建設(shè)水平，我們不難發(fā)現(xiàn)雖然不同國家醫(yī)療器械注冊法規(guī)不同，但對于注冊申報，各國機構(gòu)均意識到注冊申報資料格式的一致性和信息化水平的提高是各國努力的方向。加拿大衛(wèi)生部牽頭制定了RPS工作文件，并建設(shè)了電子化提交的遠(yuǎn)程網(wǎng)關(guān)，但是注冊申報格式并未統(tǒng)一，RPS ToC格式仍屬于推薦使用的格式之一。美國FDA的電子副本計劃仍然是基于紙質(zhì)資料提交的輔助形式，并未有電子化提交的實質(zhì)突破。歐盟公告機構(gòu)對于電子資料的要求本就是有所差別，雖有MDR和IVDR的發(fā)布,但仍需一定時間的統(tǒng)一。

目前，我國eRPS系統(tǒng)已上線，其內(nèi)置的電子提交目錄將我國醫(yī)療器械的注冊申報資料要求以RPS-ToC的形式進行設(shè)置，內(nèi)置目錄和有關(guān)格式要求按照國際通用規(guī)范但基本保留了目前中國的醫(yī)療器械注冊申報資料要求，充分考慮注冊申報資料要求的延續(xù)性、方便注冊申請人準(zhǔn)備申報資料的同時，緊跟國際前沿，提升中國藥監(jiān)在國際醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域的話語權(quán)。

同時，我們也應(yīng)看到eRPS系統(tǒng)在注冊申報中發(fā)揮作用明顯，既是貫徹落實兩辦《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中關(guān)于加快醫(yī)療器械信息化建設(shè)的相關(guān)要求一項具體措施，也是國家藥品監(jiān)督管理局強調(diào)的監(jiān)管工作與國際監(jiān)管機制接軌要求的具體落實。eRPS系統(tǒng)的建設(shè)與推廣將有利于提升“互聯(lián)網(wǎng)＋醫(yī)療器械政務(wù)服務(wù)”的信息化水平，節(jié)約醫(yī)療器械注冊資料流轉(zhuǎn)的時間，減輕醫(yī)療器械行政相對人的申報負(fù)擔(dān)，大幅提高注冊申報資料質(zhì)量，優(yōu)化審評審批服務(wù)。具體表現(xiàn)在方便申請人的電子版資料上傳，不需要攜帶厚重的紙質(zhì)資料往返北京，登錄系統(tǒng)后在線即可上傳資料，更加及時獲知產(chǎn)品申報進度和國家局出具的電子文書內(nèi)容。

eRPS系統(tǒng)同時又展現(xiàn)出為注冊申請人多想一步的理念，它不僅按照國際通用格式有效展現(xiàn)了我國注冊申報資料要求，又能將Health Level 7 RPS標(biāo)準(zhǔn)[20]進行系統(tǒng)化實現(xiàn)和文件夾結(jié)構(gòu)的提供，供行政相對人免費使用。注冊申請人只需按照《醫(yī)療器械注冊申請?zhí)峤患夹g(shù)指南（試行）》進行一步步操作，即可完成符合Health Level 7 RPS標(biāo)準(zhǔn)的注冊申報資料準(zhǔn)備和提交。相比于加拿大或美國的電子提交網(wǎng)關(guān)而言，eRPS系統(tǒng)更立體、更直觀，便于注冊申請人由傳統(tǒng)提交方式向電子提交方式的轉(zhuǎn)變。

目前，因境內(nèi)第二類醫(yī)療器械審批事權(quán)屬于企業(yè)所在轄區(qū)的省級藥品監(jiān)督管理部門，所以eRPS系統(tǒng)暫未開放境內(nèi)第二類醫(yī)療器械的注冊電子申報。但通過分析eRPS系統(tǒng)的建設(shè)思路，系統(tǒng)的內(nèi)置目錄和互聯(lián)網(wǎng)路徑提交并未以醫(yī)療器械分類類別作為區(qū)分，所以，隨著《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的修訂，在全國范圍內(nèi)進行統(tǒng)一的醫(yī)療器械注冊電子申報具有硬件基礎(chǔ)[21]。整合國家部門、省級政府已有的醫(yī)療器械注冊申報信息化資源，建立綜合化、規(guī)范化、人性化、智能化和可持續(xù)發(fā)展的醫(yī)療器械技術(shù)審評信息化支撐體系將是今后發(fā)展的趨勢[22]。