18F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌放射治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張實(shí)來，蒲維維，韋紅嬌，肖國有

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 廣西影像醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣西臨床重點(diǎn)專科（醫(yī)學(xué)影像科）優(yōu)勢培育學(xué)科（醫(yī)學(xué)影像學(xué)科），廣西 南寧 530021

引言

非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是世界上最常見的惡性疾病之一，發(fā)病率逐年提高。NSCLC 的治療原則為首選手術(shù)治療，早期肺癌少有癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)癥狀多已至晚期，臨床治療效果不佳[1]。放射治療是NSCLC 的治療方法之一，臨床以CT 提供的組織密度、解剖結(jié)構(gòu)等形態(tài)學(xué)信息為基礎(chǔ)進(jìn)行放射治療腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV）的勾畫，但沒有相應(yīng)的代謝學(xué)信息，因此其提供的信息無法滿足臨床放射治療需求[2]。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluoro Deoxy Glucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層/X 射線計(jì)算機(jī)體層攝影成像系統(tǒng)（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）對肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)的良惡性的鑒別診斷，尤其是對縱膈內(nèi)直徑小于10 mm 的淋巴結(jié)性質(zhì)的判定、臨床分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)、療效的判定、隨訪有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移及預(yù)后均有重要價(jià)值[3]。

1 18F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌放射治療前的應(yīng)用

雖然病理檢查是診斷NSCLC 的金標(biāo)準(zhǔn)，但很多患者在接受相應(yīng)的病理檢查時(shí)已發(fā)生延誤治療的現(xiàn)象[4]。影像學(xué)檢查中CT 檢查仍是主要方式，但CT 只能從病灶形態(tài)、大小、血供等方面進(jìn)行診斷，不能直接反映腫瘤的代謝狀態(tài)的生物學(xué)行為。CT 僅能根據(jù)淋巴結(jié)組織直徑大小區(qū)分是否為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但約有30%～40% 的淋巴結(jié)并不遵循其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，即淋巴結(jié)腫大不一定都是轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)不一定都會體積增大[5]。因此，CT 上形態(tài)學(xué)的改變，聯(lián)合18F-FDG PET/CT 功能顯像，以及結(jié)合臨床和病理，能最大程度減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移誤診和漏診率[6]。18F-FDG PET/CT 對惡性腫瘤的檢出率、敏感性及特異性均高于螺旋CT。侯磊等[7]對70 例均行螺旋CT 和PET/CT 的肺癌病變患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)PET/CT 的惡性腫瘤檢出率為87.14%（61/70），明顯高于螺旋CT 的62.86%（44/70）；PET/CT 的診斷敏感度92.42%（61/66）及準(zhǔn)確度91.43%（64/70），均高于螺旋CT 診斷的敏感度66.67%（44/66）及準(zhǔn)確度65.71%（46/70）。而且在CT 無法檢出的大小正常的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)18F-FDG PET/CT 能夠檢出，使靶區(qū)遺漏的幾率減低，疾病控制率提高，進(jìn)而縮小受照射體積，減少放射治療引起的并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和發(fā)生幾率[8]。對于判斷縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，PET/CT 顯示的精準(zhǔn)性可達(dá)80%～100% 要明顯優(yōu)于CT 的55%，因此可使NSCLC 的分期及治療方式發(fā)生較大的改變，CT 診斷NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般以淋巴結(jié)腫大來判定，有一定局限性，其靈敏度58%～67%，特異性70%～80%[9]。王祥等[10]回顧性研究105 例肺癌患者的PET/CT 檢查結(jié)果，其中27 例治療目的由根治轉(zhuǎn)變?yōu)楣孟?，與以CT 計(jì)劃為基礎(chǔ)的放療相比較，有包括26%～100% 的非小細(xì)胞肺癌患者改變放療決策，15%～64% 的計(jì)劃靶區(qū)（Panning Target Volume，PTV）增加，21%～36% PTV 減少。另外，18F-FDG PET/CT 檢查不僅在可疑結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中有重要作用，有文獻(xiàn)報(bào)道18F-FDG PET/CT 診斷直徑＞1 cm 肺癌的靈敏度、特異度分別為96%、78%，對孤立性肺結(jié)節(jié)（Single Pulmonary Nodule，SPN）良惡性診斷的靈敏度、特異度分別為97%、85%[11]。有85%～90% 的SPN 經(jīng)18F-FDG PET 做出正確的診斷，可以避免有20%～40% 不必要的開胸手術(shù)[12]。

18F-FDG PET/CT 能使NSCLC 患者的分期和治療策略發(fā)生變化，診斷NSCLC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性遠(yuǎn)高于CT，應(yīng)用18F-FDG PET/CT 提供的信息確定放療靶區(qū)可以避免有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的漏照和無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域的無辜照射。文獻(xiàn)[13]報(bào)道，18F-FDG PET/CT 對縱隔淋巴結(jié)的分期優(yōu)于CT，其靈敏度和特異度分別為71%～91%、86～94%。Bradley 等[14]報(bào)道PET/CT 融合顯像使31%肺癌病人發(fā)生分期改變，有2 例發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，明顯改變原有分期。郁中原等[15]對本院60 例經(jīng)病理證實(shí)的肺癌行放療前18F-FDG PET/CT 顯像顯示，34 例患者出現(xiàn)TNM 分期改變。放射治療前行18F-FDG PET/CT 進(jìn)行準(zhǔn)確分期可在最大程度上避免照射正常組織部位，更大程度預(yù)防與控制對正常組織造成不必要的放射線損害。

2 放療靶區(qū)勾畫

以往主要是按照CT 的掃描結(jié)果作為放射治療GTV 勾畫依據(jù)，但CT 很難滿足三維適形放療、立體定向放療和調(diào)強(qiáng)放射治療的要求，尤其在預(yù)測與判斷縱膈淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，以及伴或不伴阻塞性肺炎、肺不張等時(shí)[16]。18F-FDG PET/CT 顯像可對肺癌伴阻塞性肺不張、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨近組織受累情況進(jìn)行更好的鑒別，因此，18F-FDG PET/CT 在腫瘤治療中的應(yīng)用提高了25%～50%病人靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性[17]。增強(qiáng)CT掃描可能會使GTV 與實(shí)際腫瘤病灶大小及范圍產(chǎn)生一定誤差，若按照其勾畫的放療靶區(qū)進(jìn)行照射治療，可能會嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸[18]。18F-FDG PET/CT 融合顯像對判斷NSCLC是否有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有很高的應(yīng)用價(jià)值，可使其治療方案改變，防止病灶靶區(qū)遺漏。18F-FDG PET/CT 可實(shí)現(xiàn)放療靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫，較MRI 或CT 更精準(zhǔn)。Caldwell 等[19]對30 例行GTV 勾畫的NSCLC 患者進(jìn)行了研究，3 名放射治療科醫(yī)師用CT 和18F-FDG PET/CT 勾畫靶區(qū)，結(jié)果顯示不同醫(yī)師對同一患者勾畫的GTV 大小有較大的不同，CT 下勾畫的最小和最大靶區(qū)之比為1:2.31，而用18F-FDG PET/CT 勾畫的靶區(qū)比為1:1.56?？梢?8F-FDG PET/CT 勾畫GTV 治療計(jì)劃的準(zhǔn)確性更高。有研究表明，胸部CT 增強(qiáng)與18F-FDG PET/CT 的放射治療靶區(qū)勾畫差異在25%及之上，這可能是由于肺不張、交織存在的肺部腫瘤所致[20]。18F-FDG PET/CT 顯像肺不張組織18F-FDG 呈低攝取甚至無攝取，而肺部惡性病灶FDG 攝取相對較多甚至顯著，因此可較精確獲取到靶體積，達(dá)到更好的精準(zhǔn)放療效果。Balogh 等[21]對10 例NSCLC 并伴有阻塞性肺炎和（或）肺不張的患者分別行18F-FDG PET/CT 及CT 掃查，由不同醫(yī)師分別進(jìn)行勾畫GTV CT 和GTV PET/CT，結(jié)果18F-FDG PET/CT 使50%的病例避開了CT 認(rèn)為的惡性腫瘤組織的阻塞性肺不張或肺炎組織，使得GTV（包括轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶）降低。有研究表明，根據(jù)18F-FDG PET/CT 提供的淋巴結(jié)代謝特點(diǎn)進(jìn)行勾畫靶區(qū)的放射治療是安全的[22]。根據(jù)生物靶區(qū)制訂放療計(jì)劃，將進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)放療的精準(zhǔn)和個(gè)體化，而應(yīng)用針對不同靶標(biāo)的18F-FDG PET/CT 分子影像探針進(jìn)行成像，無疑將成為BTV 研究和應(yīng)用的主要手段[23]。但作為非侵入性的檢查手段的18F-FDG PET/CT 掃查也會存在一定的假陰性和假陽性。

由于PET/CT 的圖像融合精度在肺部可能較差，從而降低病灶的精確定位和放射治療勾畫靶區(qū)的準(zhǔn)確性[24]。影響圖像融合的主要因素有內(nèi)臟器官的生理性運(yùn)動（如呼吸運(yùn)動），差異的圖像性質(zhì)，PET 與CT 采集時(shí)患者體位的移動與差異，存在機(jī)械誤差的PET 與CT 系統(tǒng)[25]。有研究者在行18F-FDG PET/CT 掃描時(shí)運(yùn)用呼吸門控技術(shù)，結(jié)果表明，呼吸門控技術(shù)應(yīng)用可使腫瘤SUV 增加最高達(dá)159%，而使腫瘤總體積縮小最多達(dá)34%[26]。因此呼吸門控技術(shù)的應(yīng)用可以使融合精度提升及融合誤差降低，從而增加放療靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性。

3 評價(jià)療效和鑒別復(fù)發(fā)

放射治療有效的直接證據(jù)是腫瘤的代謝和活性減低，病灶攝取18F-FDG 動態(tài)減少表示治療有效，攝取不變或升高說明無效或惡化。白明等[27]對其醫(yī)院的29 例經(jīng)病理證實(shí)的行放射治療的NSCLC 患者進(jìn)行療效評價(jià)，得出腫瘤組織的最大橫徑變化對評價(jià)預(yù)后的準(zhǔn)確性、特異性、靈敏性分別為58.6%、55.6%和60%，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Standardized Uptake Value Max，SUVmax）變化對評價(jià)預(yù)后的準(zhǔn)確性、靈敏性和特異性分別為86.2%、90%和77.8%。有研究分析發(fā)現(xiàn)，將PET/CT 陰性的可疑淋巴結(jié)組織排除在照射野之外，PTV變小可減少周圍正常組織的照射劑量和體積，提高腫瘤控制率（Tumor Control Probability，TCP），有利于提高治療比和患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸[28]。另外18F-FDG PET/CT 容量參數(shù)對療效評價(jià)有較大的相關(guān)性，SUVmax是應(yīng)用最廣泛的參數(shù)。

CT、MRI 和腫瘤標(biāo)志物被認(rèn)為是常規(guī)排查NSCLC 患者放療后有無復(fù)發(fā)的方法，但是腫瘤的局部復(fù)發(fā)不一定伴隨有大小和腫瘤標(biāo)志物的改變。腫瘤細(xì)胞能高攝取18F-FDG，因此用18F-FDG PET/CT 能提前發(fā)現(xiàn)是否存在腫瘤復(fù)發(fā)和鑒別瘢痕組織形成。18F-FDG PET/CT 應(yīng)用于臨床分期，在不同的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤攝取增高有助于預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)[29]。18F-FDG PET/CT 可有效地對于肺癌在手術(shù)或放療后局部殘余病灶、腫瘤復(fù)發(fā)或纖維瘢痕進(jìn)行鑒別，準(zhǔn)確性高。在這方面CT 和 MRI 則常較困難。組織學(xué)活檢時(shí)由于采樣誤差，即便是陰性的活檢結(jié)果亦不能完全排除殘余或復(fù)發(fā)灶。

4 預(yù)后評價(jià)

為了預(yù)測NSCLC 放療效果，人們付出相當(dāng)大的努力來尋找預(yù)后因素。雖然TNM 分期系統(tǒng)被確認(rèn)為是最重要的預(yù)后工具和決策指南，TNM 分期并不符合腫瘤生物學(xué)活性。強(qiáng)調(diào)放射治療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）的18F-FDG PET/CT 定位讓局部NSCLC 晚期患者局部控制率升高，可明顯降低放療不良反應(yīng)發(fā)生率和提高放射治療療效，但將需要等待更長時(shí)間的隨訪結(jié)果加以明確其對生存率的影響[30]。對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者，最重要的預(yù)后因素是肺門淋巴結(jié)及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。盡管18F-FDG PET/CT 對肺門淋巴結(jié)及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測具有較高的陰性預(yù)測值，但在區(qū)分炎性或肉芽腫性淋巴結(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的特異性有限。影響肺癌患者生存的因素很多，包括驅(qū)動癌基因狀態(tài)，PD-L1 表達(dá)水平、免疫和營養(yǎng)狀態(tài)以及免疫治療后的療效等。近年來，越來越多的研究把18F-FDG PET/CT 的容量參數(shù)與臨床檢驗(yàn)結(jié)果相互結(jié)合來進(jìn)行NSCLC 的放射治療預(yù)后判斷。研究表明，部分免疫細(xì)胞亞群浸潤水平與18F-FDG PET/CT 顯像腫瘤原發(fā)灶SUVmax有明顯的相關(guān)性，提示腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)可以通過18F-FDG PET/CT 間接反應(yīng)，這將有利于NSCLC患者采取有效及時(shí)的治療干預(yù)策略以及預(yù)后的更準(zhǔn)確判斷[31]。原發(fā)病灶治療后行18F-FDG PET/CT 顯像，SUV 值的高低和生存期存在相關(guān)性，SUVmax越高提示其可能預(yù)后更差。肺鱗狀細(xì)胞癌中醌氧化還原酶1[NAD(P)H Quinone Dehydrogenase，NQO1] 表達(dá)與SUVmax呈正相關(guān)，提示NQO1 可幫助SUVmax 更準(zhǔn)確地預(yù)測鱗狀細(xì)胞肺癌的預(yù)后[32]。但是，SUVmax與晚期或者復(fù)發(fā)性NSCLC 患者生存相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。而且SUVmax值表示的是腫瘤感興趣區(qū)（Region Of Interest，ROI）中代謝活動最高的單個(gè)像素值，不包含多個(gè)病灶信息。

近年來，更多的18F-FDG PET/CT 容量參數(shù)被應(yīng)用在放療后的療效評價(jià)。高腫瘤糖酵解總量（Total Lesion Glycolysis，TLG)是治療反應(yīng)、無進(jìn)展生存率和總生存率與其他因素的顯著獨(dú)立預(yù)測因子。在晚期非鱗狀NSCLC患者中，18F-FDG PET/CT 掃描前的TLG 具有預(yù)測和預(yù)后價(jià)值。Abgral 等[33]研究表明雙時(shí)間點(diǎn)18F-FDG PET/CT 顯像下測量的容量參數(shù)對預(yù)后有較大的應(yīng)用價(jià)值，容量變化百分?jǐn)?shù)低的患者預(yù)后較差，TLG 和△TLG 是NSCLC 患者明確放射治療的重要的預(yù)后因素，尤其是較低比例的△TLG（＜35%）會導(dǎo)致更低的3 年局部控制率（Local Control Probability，LCR）和疾病特異性生存率。但雙時(shí)相顯像需要更多的時(shí)間和人力資源，且臨床實(shí)踐中使用雙時(shí)相顯像的設(shè)施很少，因此很難常規(guī)應(yīng)用于臨床。Okazaki等[34]研究表明，體積依賴性18F-FDG PET/CT 參數(shù)代謝活性組織體積（Metabolic tumour volume，MTV）和TLG 根據(jù)組織學(xué)亞型不同而不同，高糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 的表達(dá)與OS 較低有關(guān)。包括不同病理階段（Ⅰ期51.2%，Ⅱ期26.7%，Ⅲ期22.1%）的患者，其中輔助化療占28.6%，輔助放療占33.5%。另有研究表明[35]，全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生和維持與癌癥患者預(yù)后較差有關(guān)，而炎癥部位也可以相對高的攝取FDG。Ⅰ期NSCLC 的腫瘤部位手術(shù)不可操作或者患者不情愿，放射治療如立體定向體放射治療（Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT）被認(rèn)為是另一種標(biāo)準(zhǔn)療法。碳離子放射治療對Ⅰ期NSCLC 預(yù)計(jì)有更好的預(yù)后。Shrestha等[36]回顧性分析39 例明確碳離子放射治療（C-ion RT）的Ⅰ期NSCLC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有PET/CT 容量參數(shù)中，只有MTV 能預(yù)測經(jīng)碳離子放射治療的Ⅰ期NSCLC 的預(yù)后，具有高度的可重復(fù)性和可靠性，盡管SUVmax值較高，但MTV 值較低時(shí)，預(yù)后較好，反之亦然，其組織學(xué)變化可能需要考慮風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性治療。這與之前的研究結(jié)果不同，之前研究結(jié)果顯示SUVmax對經(jīng)C-ion RT 治療的Ⅰ期NSCLC患者的生存率有顯著影響。各種研究結(jié)果不一的原因可能是獲得MTV 的方法不同，因此還需更大數(shù)據(jù)量的研究予以證明。但由于其價(jià)格昂貴且擁有PET/CT 的醫(yī)院偏少，且部分PET/CT 軟件系統(tǒng)無法完成相關(guān)的研究數(shù)據(jù)的測定，從而限制了它的應(yīng)用，這是目前此綜述研究的局限性。

綜上所述，將同時(shí)具備形態(tài)學(xué)與功能圖像的18F-FDG PET/CT 應(yīng)用于NSCLC 放療的各個(gè)環(huán)節(jié)，明顯提高NSCLC的診斷、分期的準(zhǔn)確度，更精確靶區(qū)勾畫，為放射治療個(gè)體化提供了更多可靠有用依據(jù)，有助于放療方案的制定，降低放射性疾病的發(fā)生率，提高NSCLC 患者生存率及生存質(zhì)量，改善患者的預(yù)后，從而真正發(fā)揮出精確放療的優(yōu)勢。另外，隨著18F-FDG 顯像劑應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷成熟，18F-FDG PET/CT 各容量參數(shù)研究的不斷深入，使18F-FDG PET/CT在NSCLC 患者的放療中具備更廣闊的應(yīng)用前景。