周吉銀，李紅英

(1 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)辦公室，江蘇 蘇州 215006)

一批有潛力的抗新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019)藥物已開展臨床試驗(yàn)，臨床醫(yī)療隊(duì)在國(guó)家衛(wèi)健委及抗疫指揮部專家組統(tǒng)計(jì)籌劃下，制定并不斷更新至最新第七版的專項(xiàng)治療指南和用藥手冊(cè)。除提供對(duì)癥、基本生命支持外，也開展了大量藥物臨床試驗(yàn)，如瑞德西韋、阿巴妥爾等。在大量危重患者無(wú)有效藥物的情形下，拓展性臨床試驗(yàn)(Extended clinical trial,也稱為同情用藥)可能使部分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者獲得臨床試驗(yàn)用藥物的機(jī)會(huì)。應(yīng)鼓勵(lì)符合拓展性臨床試驗(yàn)的企業(yè)積極開展，便于危重患者尋求拓展性臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)，但受試者同時(shí)也將面臨相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。拓展性臨床試驗(yàn)在我國(guó)尚屬新生事物，雖已有原則性規(guī)定，但未形成明確規(guī)范，難以及時(shí)落地，對(duì)倫理委員會(huì)審查更是一種挑戰(zhàn)。拓展性臨床試驗(yàn)，從科學(xué)性和患者自主權(quán)角度能得到倫理學(xué)的正當(dāng)辯護(hù)。目前具體操作規(guī)范缺乏，如何平衡受試者權(quán)益保護(hù)和拓展性臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制是必須面對(duì)的難題。疫情狀態(tài)下，開展拓展性臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立明確的受試者知情同意、倫理審查、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、隨時(shí)叫停的風(fēng)險(xiǎn)控制程序。

新型冠狀病毒肺炎危重患者無(wú)有效治療手段時(shí)，可申請(qǐng)臨床試驗(yàn)之外使用臨床試驗(yàn)用的化學(xué)藥物、生物制品或醫(yī)療器械。拓展性臨床試驗(yàn)涉及廣泛的治療領(lǐng)域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌癥、罕見(jiàn)病等。臨床試驗(yàn)用藥物的安全性和有效性還有待驗(yàn)證，拓展性臨床試驗(yàn)可能對(duì)受試者無(wú)作用，甚至發(fā)生非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件[1]。拓展性臨床試驗(yàn)與試驗(yàn)性治療(Experimental treatment,又稱創(chuàng)新性治療)有一些共同點(diǎn)，但其差異也非常明顯[2]。在暫時(shí)沒(méi)有較好的醫(yī)療產(chǎn)品時(shí)，拓展性臨床試驗(yàn)應(yīng)該被視為受試者參加臨床試驗(yàn)之后的妥善安排。

1 我國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

2017年10月8日，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳出臺(tái)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》[3]，指出“(七)支持拓展性臨床試驗(yàn)。對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病的藥品醫(yī)療器械，經(jīng)初步觀察可能獲益，符合倫理要求的，經(jīng)知情同意后可在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他患者，其安全性數(shù)據(jù)可用于注冊(cè)申請(qǐng)?！笔状我胪卣剐耘R床試驗(yàn)，是我國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)規(guī)范逐步形成和發(fā)展的開端。

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年12月15日發(fā)布了《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》(以下簡(jiǎn)稱《管理辦法》)，第二條規(guī)定：“拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物是指在一些情況下，患者不能通過(guò)參加臨床試驗(yàn)來(lái)獲得臨床試驗(yàn)用藥物時(shí)，允許在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物給急需的患者。拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物是臨床試驗(yàn)的一種形式，也稱拓展性臨床試驗(yàn)?！薄豆芾磙k法》較為詳細(xì)的規(guī)定了拓展性臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群、適用情形、申請(qǐng)人和適用程序等。目前該規(guī)定自征求意見(jiàn)結(jié)束后并未正式頒布。2020年3月14日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布《醫(yī)療器械拓展性臨床試驗(yàn)管理規(guī)定(試行)》。

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》最新版本已于2019年12月1日正式施行?！端幤饭芾矸ā返诙龡l規(guī)定：“對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者?！彪m然明確了使用藥物的條件為“正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物”，但適用對(duì)象局限于“在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”，并且規(guī)定中未對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人、申請(qǐng)程序、監(jiān)管及責(zé)任承擔(dān)等后續(xù)問(wèn)題進(jìn)行明確。參加拓展性臨床試驗(yàn)的受試者常是危重患者，不同于臨床試驗(yàn)受試者；臨床試驗(yàn)用藥物的有效性尚不確定。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)建立完善的申請(qǐng)、審批及監(jiān)管程序，確保受試者的知情同意等相關(guān)權(quán)益，保障用藥的安全性和有效性。

2 美國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

美國(guó)法律法規(guī)規(guī)定了拓展性臨床試驗(yàn)條款。拓展性臨床試驗(yàn)在多數(shù)情況下由制藥企業(yè)或醫(yī)生根據(jù)患者病情提出申請(qǐng)，其主要目的是使用尚未上市藥物對(duì)受試者進(jìn)行診斷、治療，并非獲取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。拓展性臨床試驗(yàn)有別于臨床試驗(yàn)，其受試者一般不符合臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，或在臨床試驗(yàn)結(jié)束后需要繼續(xù)使用藥物。拓展性臨床試驗(yàn)在國(guó)際上已踐行多年，積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn)。美國(guó)、英國(guó)、加拿大、德國(guó)等國(guó)相繼確立了拓展性臨床試驗(yàn)，承認(rèn)其合法化。27個(gè)歐洲國(guó)家(或地區(qū))中17個(gè)已頒布拓展性臨床試驗(yàn)的法規(guī)和程序。如澳大利亞申請(qǐng)拓展性臨床試驗(yàn)需兩名安寧醫(yī)師提供證明，目的是避免拓展性臨床試驗(yàn)的濫用。

2.1 美國(guó)法規(guī)

美國(guó)是最早建立拓展性臨床試驗(yàn)制度的國(guó)家，從20世紀(jì)60年代至今，經(jīng)不斷修改補(bǔ)充，已形成了一個(gè)完善的體系。2016年6月，美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)又頒發(fā)3個(gè)拓展性臨床試驗(yàn)指南，即《以治療目的的試驗(yàn)用藥物同情使用相關(guān)問(wèn)題解答指南》《有關(guān)試驗(yàn)用藥物收費(fèi)的相關(guān)問(wèn)題指南》和《單個(gè)患者同情使用申請(qǐng)F(tuán)DA3962表格》，進(jìn)一步細(xì)化和規(guī)定了拓展性臨床試驗(yàn)[4]?！?1世紀(jì)治愈法案》也于2016年12月出臺(tái)，修訂了《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FD&CA)新增第561A條“試驗(yàn)用藥物的擴(kuò)大使用要求”。要求制藥企業(yè)在網(wǎng)站公開發(fā)布拓展性臨床試驗(yàn)計(jì)劃，為病?；蚣毙柚委煹幕颊咛峁┩卣剐耘R床試驗(yàn)，只允許招募符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者。

2.2 類別

醫(yī)生提出申請(qǐng)，應(yīng)按照要求填寫申請(qǐng)表，并獲得制藥企業(yè)的授權(quán)信。拓展性臨床試驗(yàn)還應(yīng)獲倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并得到受試者的知情同意。向FDA提出申請(qǐng)拓展性臨床試驗(yàn)的符合條件為：患有嚴(yán)重或危及生命的疾病，無(wú)同等療效或滿意的用于診斷、監(jiān)測(cè)或治療疾病的其他方法，又無(wú)法參加臨床試驗(yàn)，該醫(yī)療產(chǎn)品帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)小于潛在受益，受試者使用該醫(yī)療產(chǎn)品不影響該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)后的上市[1]。

基于拓展性臨床試驗(yàn)的受試者數(shù)量，分為3種類型：?jiǎn)蝹€(gè)受試者、中等數(shù)量受試者、大量受試者。不同患者數(shù)量是3種類型的最大區(qū)別，并有不同適用條件：針對(duì)單個(gè)受試者還包括緊急使用的情況；中等數(shù)量受試者，多于1例受試者且無(wú)臨床試驗(yàn)正在開展；大量受試者，常發(fā)生于臨床試驗(yàn)完成后到上市許可之間。3種類型的申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)不同[5]，其準(zhǔn)入方式審批所需時(shí)間也不同，以便受試者能及時(shí)獲取藥物[6]。

2.3 分類申請(qǐng)及其程序

美國(guó)醫(yī)生(研究者)有權(quán)向FDA申請(qǐng)給某個(gè)無(wú)藥可治的患者參加拓展性臨床試驗(yàn)，只要制藥企業(yè)愿意提供該藥物。如果獲得批準(zhǔn)，申請(qǐng)將被分配一個(gè)號(hào)碼。醫(yī)生需要將此號(hào)碼提供給制藥企業(yè)，以便制藥企業(yè)將藥物郵寄給醫(yī)生。

醫(yī)生可替患者申請(qǐng)拓展性臨床試驗(yàn)，獲FDA批準(zhǔn)的步驟包括：受試者必須了解該藥物并同意使用該藥物治療；醫(yī)生必須經(jīng)授權(quán)方可用該藥物治療患者，且有義務(wù)監(jiān)控和向FDA報(bào)告受試者對(duì)該藥物的使用情況；醫(yī)院倫理委員會(huì)必須審查并給出拓展性臨床試驗(yàn)的建議(緊急情況下醫(yī)生可能先治療患者，隨后立即向倫理委員會(huì)補(bǔ)交審查資料)；制藥企業(yè)必須免費(fèi)提供該藥物(除非制藥企業(yè)向FDA申請(qǐng)后并獲FDA同意其收取成本費(fèi))；FDA允許藥物從制藥企業(yè)到醫(yī)生的轉(zhuǎn)移。

2.4 制藥企業(yè)責(zé)任

FDA規(guī)定的藥物臨床試驗(yàn)中制藥企業(yè)和醫(yī)生的責(zé)任同樣適用于拓展性臨床試驗(yàn)。FDA界定了拓展性臨床試驗(yàn)制藥企業(yè)需承擔(dān)的職責(zé)，以確保受試者權(quán)益和安全。制藥企業(yè)需向FDA報(bào)告藥物不良反應(yīng)，確保通過(guò)倫理審查、受試者知情同意和保存記錄等；負(fù)責(zé)提交年度進(jìn)展報(bào)告，以定期審查藥物安全性；保持拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)谟行趦?nèi)，保留完整的藥物分發(fā)記錄等；完整的藥物分發(fā)記錄和完整、準(zhǔn)確的病歷記錄應(yīng)保存至藥物的上市許可批準(zhǔn)后2年，若藥物未申請(qǐng)上市或未獲批準(zhǔn)上市，病歷記錄保留至試驗(yàn)終止和得到FDA通知后2年。

2.5 嚴(yán)格監(jiān)管

拓展性臨床試驗(yàn)的主要目的是保障受試者權(quán)益，受試者有選擇權(quán)和公平參與權(quán)。在拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和實(shí)施期間，F(xiàn)DA有權(quán)監(jiān)管，可暫停拓展性臨床試驗(yàn)。FDA通過(guò)審評(píng)藥物的嚴(yán)重不良事件和年度報(bào)告，判斷是否可繼續(xù)拓展性臨床試驗(yàn)。

2.6 數(shù)據(jù)

拓展性臨床試驗(yàn)有助于早期發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。參加拓展性臨床試驗(yàn)的受試者患病更嚴(yán)重、更復(fù)雜等，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的概率更高。拓展性臨床試驗(yàn)期間受試者可能發(fā)生相對(duì)罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，可進(jìn)一步補(bǔ)充臨床試驗(yàn)的安全性信息。拓展性臨床試驗(yàn)并非為獲取藥物的安全性和有效性信息，雖獲得的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)有限，有助于分析該藥物全生命周期風(fēng)險(xiǎn)受益比，也累積了罕見(jiàn)疾病的治療經(jīng)驗(yàn)[7]。

2.7 費(fèi)用

制藥企業(yè)可對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)受試者收費(fèi)，收取的費(fèi)用包括原材料、人力、設(shè)備等生產(chǎn)成本和運(yùn)輸成本，以及監(jiān)督拓展性臨床試驗(yàn)的成本等其他管理費(fèi)用。但收費(fèi)必須事先取得FDA的收費(fèi)批準(zhǔn)，收費(fèi)期限為獲得收費(fèi)授權(quán)的1年內(nèi)，到期可申請(qǐng)延長(zhǎng)。FDA可撤銷書面收費(fèi)授權(quán)，制藥企業(yè)也可主動(dòng)選擇免費(fèi)提供藥物。

3 對(duì)我國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)的啟示

《藥品管理法》第二十三條有關(guān)拓展性臨床試驗(yàn)的適用對(duì)象范圍較小，也未規(guī)定緊急情況，也未明確申請(qǐng)人，也未規(guī)定申請(qǐng)需提交資料及是否包含有關(guān)藥物安全性、有效性的初步數(shù)據(jù)，未明確“經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益”的判斷標(biāo)準(zhǔn)和倫理審查的程序和原則，知情同意的告知義務(wù)等尚待詳細(xì)的落地措施。上述有些問(wèn)題已在《管理辦法》中有了初步規(guī)定，但其并未頒發(fā)。

3.1 完善法規(guī)

應(yīng)及時(shí)續(xù)訂《藥品管理法實(shí)施條例》，針對(duì)《藥品管理法》第23條拓展性臨床試驗(yàn)給出詳細(xì)說(shuō)明，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也應(yīng)發(fā)布《管理辦法》的第2次征求意見(jiàn)稿或終稿。明確申請(qǐng)程序、倫理審查、知情同意、受試者登記、數(shù)據(jù)使用、收費(fèi)、不良反應(yīng)報(bào)告等詳細(xì)規(guī)定。也應(yīng)明確適用拓展性臨床試驗(yàn)受試者的緊急使用和條件，避免拓展性臨床試驗(yàn)的濫用濫批，以確保其有效申請(qǐng)。禁止制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或研究者等利用拓展性臨床試驗(yàn)謀取私利，從源頭上保護(hù)受試者權(quán)益。

3.2 明確分類

《管理辦法》第三條規(guī)定：“拓展性臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群是患有危及生命或嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量需早期干預(yù)且無(wú)有效治療手段的疾病的患者。”第四條規(guī)定：“下列情況可考慮使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物給急需的患者：(一)患者因不符合試驗(yàn)入組/排除標(biāo)準(zhǔn)而不能參加新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)；(二)因地域或時(shí)間限制等原因無(wú)法參加新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)；(三)注冊(cè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束但該研究藥物尚未獲批在中國(guó)上市，且已有的研究數(shù)據(jù)初步顯示該藥在中國(guó)擬注冊(cè)適應(yīng)證人群中可能的有效性和安全性?！睘楦帽Ｗo(hù)我國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益，可參考美國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)的分類，分為單個(gè)受試者，中等數(shù)量受試者和大量受試者的拓展性臨床試驗(yàn)。

3.3 明確申請(qǐng)人

《藥品管理辦法》第二十三條未明確規(guī)定申請(qǐng)人，根據(jù)僅限于開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，可理解為制藥企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者提出申請(qǐng)?！豆芾磙k法》第五條規(guī)定拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人限于藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，常指制藥企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)開展拓展性臨床試驗(yàn)，獲得批準(zhǔn)后方可實(shí)施。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人雖熟悉藥物的作用，并不如醫(yī)生熟悉患者的病理和體征。美國(guó)、加拿大和英國(guó)等國(guó)家都將申請(qǐng)人規(guī)定為患者的醫(yī)生。由患者的醫(yī)生作為申請(qǐng)人更合理，醫(yī)生較熟悉患者病情，又具有專業(yè)性，了解相關(guān)藥物與患者體質(zhì)的適配度，并能全面考慮藥物對(duì)不同患者的不良反應(yīng)。

3.4 申請(qǐng)程序

應(yīng)規(guī)范拓展性臨床試驗(yàn)的審批程序?！端幤饭芾矸ā肺疵鞔_由哪個(gè)部門進(jìn)行審查，從拓展性臨床試驗(yàn)的屬性判斷，拓展性臨床試驗(yàn)是臨床試驗(yàn)的延伸，主要涉及研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)和研究者，最高評(píng)審機(jī)構(gòu)是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?！豆芾磙k法》規(guī)定接受拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的機(jī)構(gòu)是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心。在臨床試驗(yàn)用藥物已取得一定的安全性和有效性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，來(lái)決定是否批準(zhǔn)拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。在拓展性臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程中，通過(guò)嚴(yán)格、實(shí)時(shí)的監(jiān)管，確保受試者的知情同意等權(quán)益，以及過(guò)程的公開、透明，保障用藥安全，并在同類產(chǎn)品上市后停止提供拓展性臨床試驗(yàn)的非上市藥物。

《管理辦法》第九條規(guī)定：“注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交申請(qǐng)資料，包括原注冊(cè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或上市申請(qǐng)受理號(hào)、申請(qǐng)拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物的背景及給藥方案、前期臨床試驗(yàn)總結(jié)等?！背醪揭?guī)定拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)資料。應(yīng)根據(jù)患者的不同情形做出區(qū)分，針對(duì)危重患者或不宜長(zhǎng)期等待審批結(jié)果的情形，應(yīng)提供電話、郵件、線上等更簡(jiǎn)潔方法進(jìn)行申請(qǐng)、審批與答復(fù)，在注重患者風(fēng)險(xiǎn)受益平衡的基礎(chǔ)上，建立快速、有效的拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)程序，使受試者能快速獲得所需藥物。

3.5 明確各方責(zé)任

制藥企業(yè)在具備藥物警戒能力的前提下，給患者提供拓展性臨床試驗(yàn)以增加其治療選擇，縮短其等待藥物上市的時(shí)間，及時(shí)滿足用藥需求。還應(yīng)優(yōu)先保證臨床試驗(yàn)中受試者的順利入組，加快藥物上市，造福廣大患者。此外，確保安慰劑組受試者在臨床試驗(yàn)結(jié)束繼續(xù)用該藥物治療。拓展性臨床試驗(yàn)受試者的安全性數(shù)據(jù)也應(yīng)納入安全性評(píng)價(jià)，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物的不安全性信號(hào)。

在監(jiān)管與責(zé)任承擔(dān)中，需要充分發(fā)揮制藥企業(yè)和研究者的作用。由研究者判斷患者是否有必要參加拓展性臨床試驗(yàn)，幫助符合條件的患者申請(qǐng)拓展性臨床試驗(yàn)；制藥企業(yè)則應(yīng)向研究者提供藥物及其安全性報(bào)告、進(jìn)展報(bào)告，有助于幫助研究者評(píng)估患者使用藥物的風(fēng)險(xiǎn)受益比，充分保障受試者的知情同意權(quán)。拓展性臨床試驗(yàn)期間，制藥企業(yè)和研究者均有報(bào)告藥物不良反應(yīng)的義務(wù)。

制藥企業(yè)應(yīng)制定拓展性臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并培訓(xùn)研究者。也要詳細(xì)制定高風(fēng)險(xiǎn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)管理措施。制藥企業(yè)應(yīng)與研究者充分交流，并監(jiān)管過(guò)程。及時(shí)按規(guī)定上報(bào)嚴(yán)重不良事件，特別是可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。若拓展性臨床試驗(yàn)超過(guò)1年，要提交年度進(jìn)展報(bào)告。結(jié)束后要撰寫總結(jié)報(bào)告，分析不安全性信號(hào)。

與臨床試驗(yàn)依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選受試者不同，參加拓展性臨床試驗(yàn)受試者的并發(fā)癥更多、病情更嚴(yán)重、合并用藥更復(fù)雜。研究者根據(jù)已有臨床試驗(yàn)的安全性、有效性數(shù)據(jù)和患者疾病史，綜合評(píng)估試驗(yàn)藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)受益比，若可能受益大于風(fēng)險(xiǎn)，研究者充分知情同意受試者。研究者要做好藥物的分發(fā)、記錄使用信息和不良反應(yīng)、存檔資料等工作。拓展性臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者根據(jù)受試者情況做出決策要承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)，受試者應(yīng)得到應(yīng)有的風(fēng)險(xiǎn)警示并承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)。受試者應(yīng)根據(jù)知情同意書要求，服從拓展性臨床試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定。

3.6 保障受試者權(quán)益

在拓展性臨床試驗(yàn)過(guò)程中最需要保護(hù)受試者安全，在允許研究者主動(dòng)申請(qǐng)的情況下，倫理委員會(huì)的審查是必要的。受試者知情同意、藥物不良反應(yīng)報(bào)告等也是保護(hù)受試者的重要手段。避免受試者不必要的暴露傷害，也要避免不必要的醫(yī)療糾紛和拓展性臨床試驗(yàn)的濫用。

3.7 應(yīng)鼓勵(lì)開展

臨床試驗(yàn)用藥物數(shù)量常定量制造，為滿足拓展性臨床試驗(yàn)受試者的需求不得不制造更多藥物，需花費(fèi)更多時(shí)間和資金成本。在提交拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)管理、準(zhǔn)備向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告嚴(yán)重不良事件、年度進(jìn)展報(bào)告、總結(jié)報(bào)告等方面需資金和時(shí)間成本[8]。雖FDA拓展性臨床試驗(yàn)可以向受試者收費(fèi)，但絕大部分企業(yè)為受試者免費(fèi)提供藥物[4]。我國(guó)應(yīng)鼓勵(lì)制藥企業(yè)開展拓展性臨床試驗(yàn)，在規(guī)范申請(qǐng)審批下，盡早惠及需參加拓展性臨床試驗(yàn)的患者。

4 審查要點(diǎn)

目前,僅美國(guó)、意大利、西班牙等少數(shù)國(guó)家要求拓展性臨床試驗(yàn)必須通過(guò)倫理委員會(huì)的審查。強(qiáng)制拓展性臨床試驗(yàn)通過(guò)倫理審查，因?yàn)橥卣剐耘R床試驗(yàn)涉及危重患者使用未經(jīng)證實(shí)的臨床試驗(yàn)用藥物，需評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)受益比。倫理委員會(huì)審查拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，針對(duì)性出具倫理批件/意見(jiàn)，包括可行性建議和具體指導(dǎo)。拓展性臨床試驗(yàn)受試者及其家屬面臨關(guān)乎生命的選擇時(shí)，為了避免其作出沖動(dòng)的決定，應(yīng)由倫理委員會(huì)審查拓展性臨床試驗(yàn)的合理性，以保障受試者權(quán)益。對(duì)尚無(wú)充分臨床試驗(yàn)證據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)高、不確定性大、影響因素眾多的單個(gè)患者做出臨床抉擇和倫理審查，對(duì)研究者和倫理委員會(huì)都是巨大挑戰(zhàn)。

《藥品管理法》第二十條規(guī)定：“開展藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)符合倫理原則，制定臨床試驗(yàn)方案，經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意。倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)建立倫理審查工作制度，保證倫理審查過(guò)程獨(dú)立、客觀、公正，監(jiān)督規(guī)范開展藥物臨床試驗(yàn)，保障受試者合法權(quán)益，維護(hù)社會(huì)公共利益?！钡诙粭l規(guī)定：“實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)向受試者或者其監(jiān)護(hù)人如實(shí)說(shuō)明和解釋臨床試驗(yàn)的目的和風(fēng)險(xiǎn)等詳細(xì)情況，取得受試者或者其監(jiān)護(hù)人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護(hù)受試者合法權(quán)益?！弊鳛樗幬锱R床試驗(yàn)的一種形式，拓展性臨床試驗(yàn)也應(yīng)當(dāng)符合上述有關(guān)“符合倫理原則并經(jīng)審查”及“受試者知情同意”的要求。

目前我國(guó)醫(yī)生不能獨(dú)立決定患者用藥，拓展性臨床試驗(yàn)涉及未上市藥物的特殊應(yīng)用，涉及受試者健康權(quán)益和藥物監(jiān)管，特別在大量受試者參與的情形下，需由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事管理機(jī)構(gòu)和/或倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。若限于單個(gè)患者緊急申請(qǐng)，為避免耽誤患者最佳治療時(shí)機(jī)，筆者認(rèn)為可采取快速審查方式。

4.1 研究方案

研究方案主要涉及藥物治療機(jī)理、藥物劑量、受試者安全性監(jiān)測(cè)措施等、嚴(yán)重不良事件，提供已有臨床試驗(yàn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)受益比

拓展性臨床試驗(yàn)還應(yīng)經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益。評(píng)估已取得相關(guān)的安全性和有效性數(shù)據(jù)，確保拓展性臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)不大于患者疾病自身風(fēng)險(xiǎn)。也要平衡藥物治療的安全性、有效性與患者的生活質(zhì)量?！豆芾磙k法》第六條規(guī)定：“參加拓展性臨床試驗(yàn)的患者需經(jīng)醫(yī)生評(píng)估患者的臨床獲益超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書?！钡谑臈l規(guī)定：“研究者應(yīng)對(duì)患者的病情進(jìn)行判斷，基于研究藥物已獲得的數(shù)據(jù)，評(píng)估患者使用該藥物的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，并在取得受試者的書面知情同意后，參考GCP的要求，按照給藥方案開展臨床治療工作，同時(shí)收集臨床治療過(guò)程中的藥物發(fā)放和使用信息、不良事件等?！?/p>

4.3 知情同意

患者參與拓展性臨床試驗(yàn)主要為獲得更有效的治療藥物，受試者及其監(jiān)護(hù)人均應(yīng)有機(jī)會(huì)詳細(xì)了解藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)，受試者應(yīng)自主做出知情同意，不受任何外界因素的影響。研究者應(yīng)清晰、有效、充分與受試者溝通，明確告知受試者的個(gè)人信息和疾病情況如何保密和使用披露等。確保申請(qǐng)的研究者向倫理委員會(huì)提交關(guān)于未向患者透露拓展性臨床試驗(yàn)可能性的聲明，以限制拓展性臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的數(shù)量防止其被濫用[9]?！豆芾磙k法》第十五條規(guī)定：“患者應(yīng)本著自愿的原則參與拓展性臨床試驗(yàn)，并仔細(xì)閱讀、理解、簽署知情同意書。在治療過(guò)程中，患者有權(quán)在任何時(shí)間終止使用藥物?！?/p>

4.4 是否收費(fèi)

受試者原則上無(wú)需支付拓展性臨床試驗(yàn)相關(guān)成本費(fèi)，除非制藥企業(yè)已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局收費(fèi)的批準(zhǔn)?！豆芾磙k法》第十三條規(guī)定：“在拓展性臨床試驗(yàn)期間，原則上不允許注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物收費(fèi)?！?/p>

4.5 跟蹤審查

若研究方案有調(diào)整，需開展修正案審查。應(yīng)按照要求及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件，治療結(jié)束后應(yīng)撰寫總結(jié)報(bào)告，按時(shí)遞交進(jìn)展報(bào)告。倫理委員會(huì)根據(jù)嚴(yán)重不良事件和進(jìn)展報(bào)告，如果受試者權(quán)益得不到保障，風(fēng)險(xiǎn)大于受益或最新研究顯示存在倫理性或科學(xué)性問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)終止拓展性臨床試驗(yàn)。

4.6 各方責(zé)任

《藥品管理法》有關(guān)“藥物臨床試驗(yàn)”法律責(zé)任的第一百二十六條和第一百二十六條的相關(guān)規(guī)定應(yīng)可適用于拓展性臨床試驗(yàn)。為更好地保護(hù)患者，研究者應(yīng)具有副高以上職稱，確保有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)?！豆芾磙k法》第十一條規(guī)定注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”登記拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物的相關(guān)信息，收集相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。對(duì)藥物的分發(fā)、剩余藥物的收回進(jìn)行記錄，保證藥物的可追溯性。及時(shí)和研究者溝通，監(jiān)督、管理研究者對(duì)藥物的使用。試驗(yàn)結(jié)束后向藥審中心提交藥物使用的總結(jié)。如試驗(yàn)超過(guò)1年則需向藥審中心遞交年度報(bào)告?！?/p>

5 小結(jié)

新型冠狀病毒肺炎疫情下，危重患者急需有效治療藥物，業(yè)內(nèi)呼喚拓展性臨床試驗(yàn)。拓展性臨床試驗(yàn)為患者提供一條獲得臨床試驗(yàn)藥物、生物制劑和醫(yī)療器械以治療嚴(yán)重疾病或狀況的通道。拓展性臨床試驗(yàn)是我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)從保護(hù)無(wú)有效治療藥物的危重患者利益出發(fā)的靈活法規(guī)，將滿足危重患者用可能的有效藥物治療。由于臨床試驗(yàn)藥物尚未獲批上市，在受試者中使用存在一定風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)受益比。拓展性臨床試驗(yàn)也有助于進(jìn)一步評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。

《藥品管理法》確立的拓展性臨床試驗(yàn)并未明確相應(yīng)的申請(qǐng)人、申請(qǐng)程序、監(jiān)管、倫理審查、責(zé)任承擔(dān)等問(wèn)題。后續(xù)要明確申請(qǐng)程序應(yīng)分類分析，考慮緊急情況的特殊處理，針對(duì)無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間等待書面審批結(jié)果的情形，應(yīng)提供簡(jiǎn)潔方法進(jìn)行申請(qǐng)、審批與答復(fù)，建立快速有效的申請(qǐng)程序。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)負(fù)責(zé)拓展性臨床試驗(yàn)的審核申請(qǐng)，實(shí)時(shí)督導(dǎo)拓展性臨床試驗(yàn)過(guò)程，確保其公開透明，保障受試者用藥的安全性和有效性。倫理委員會(huì)應(yīng)充分審查知情同意，保障受試者權(quán)益，要求研究者和制藥企業(yè)進(jìn)行基本的醫(yī)療記錄，并及時(shí)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局上報(bào)不良反應(yīng)等情況，從而形成研究者和制藥企業(yè)相互監(jiān)督的機(jī)制。