周 佳，朱 瑜

北京回龍觀醫(yī)院：1.醫(yī)學(xué)檢驗中心；2.心身醫(yī)學(xué)科，北京 100096

抑郁障礙(MDD)是一種常見的精神疾病，我國2013年MDD的患病率為3.3%[1]，2019年已上升至6.6%[2]?？挂钟羲幬镏委煂膊〉母纳凭哂兄匾淖饔?。目前，選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、五羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)被諸多指南列為MDD的一線治療用藥[3]。但抗抑郁藥物治療中有30%～40%的患者療效不佳[4]。臨床上將經(jīng)歷兩種不同類型的抗抑郁藥足量足程治療仍然無效的患者歸類于難治性抑郁癥(TRD)患者[5]。現(xiàn)將本院收治的2例TRD患者的診治過程報道如下。

1 臨床資料

病例1，男性，漢族，首診時43歲。2016年8月因“心煩、夜眠差1個月”首診，自述從2016年7月無明顯誘因逐漸出現(xiàn)心煩、入睡困難、早醒的癥狀。首診診斷為焦慮狀態(tài)，予勞拉西泮進(jìn)行治療，劑量為0.5 mg，3次/天，遵醫(yī)囑服藥2周。2016年9月1日患者復(fù)診，自訴癥狀加重，心煩、失落、疲乏，對事物缺乏興趣，不伴有自殺觀念。更改診斷為不伴有軀體癥狀的中度抑郁發(fā)作，予鹽酸帕羅西汀40 mg/d，同時給予勞拉西泮0.5 mg，3次/天進(jìn)行治療，2周后復(fù)診時癥狀改善，停用勞拉西泮。服用帕羅西汀3個月后減量至20 mg/d維持，遵醫(yī)囑服藥。

2017年4月病情反復(fù)，表現(xiàn)基本同前。2017年4月26日門診將帕羅西汀加量至40 mg/d進(jìn)行治療，至2017年7月8日復(fù)診時癥狀仍無改善，心煩較前加重，將帕羅西汀40 mg/d減量至20 mg/d，予草酸艾司西酞普蘭20 mg/d治療，予勞拉西泮1 mg，3次/天，以改善心煩焦慮癥狀。2017年7月22日復(fù)診時訴癥狀加劇明顯，無法堅持，煩躁不安，考慮換藥方案不能耐受，故減停草酸艾司西酞普蘭，維持帕羅西汀20 mg/d，勞拉西泮1.0 mg，3次/天。2017年10月7日復(fù)診，訴心煩較前改善，仍有疲乏感、情緒低落癥狀，故將帕羅西汀加量至40 mg/d治療。2017年10月至2018年3月門診復(fù)診均未能實現(xiàn)臨床治愈，2018年3月16日門診調(diào)整治療方案，予草酸艾司西酞普蘭20 mg/d，帕羅西汀40 mg/d，富馬酸喹硫平0.6 g/d治療，堅持足療程治療16周。2018年7月復(fù)診時上述癥狀較前次就診時無明顯改善，自覺心煩難以正常工作，已經(jīng)長期請假在家。2018年10月8日門診復(fù)診考慮患者為TRD，在原基礎(chǔ)上聯(lián)用枸櫞酸坦度螺酮10 mg，3次/天，以及勞拉西泮1.0 mg，3次/天治療，該治療方案維持30周。2019年5月5日，復(fù)診時患者訴難以忍受的心煩和坐立不安，仍對事情沒有興趣，無法正常料理生活。就診當(dāng)日帕羅西汀血藥濃度232 ng/mL(參考范圍30～150 ng/mL)，因考慮患者血藥濃度明顯高于參考范圍，予治療劑量調(diào)整，囑患者將帕羅西汀由40 mg/d減量至20 mg/d治療。2019年6月7日復(fù)診時患者訴心煩較前減輕。2019年7月14日復(fù)診時因情緒低落癥狀緩解不完全，將帕羅西汀由20 mg/日再次加量至40 mg/d。因加量后心煩，坐立不安，癥狀加劇無法耐受，提前于2019年7月17日在門診復(fù)診。結(jié)合患者2019年5月時帕羅西汀血藥濃度情況，考慮患者或存在對帕羅西汀的異常代謝，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引起心煩、坐立不安等癥狀，故將帕羅西汀全部減停，改為草酸艾司西酞普蘭20 mg/d治療。2019年7月22日復(fù)診，自覺心煩癥狀消失，情緒低落情況較前改善，目前以草酸艾司西酞普蘭20 mg/d治療。

病例2，女性，漢族，首診時48歲，主訴“心煩、緊張、情緒差，做事情沒有興趣伴睡眠質(zhì)量下降”于2016年2月18日就診于本院，門診診斷焦慮、抑郁狀態(tài)，予氟哌噻頓美利曲辛1片，2次/天，以改善焦慮、抑郁；予勞拉西泮0.5 mg/d，進(jìn)行夜間助眠。治療12周，癥狀無明顯緩解，2016年5月無明顯誘因病情加重，自述使用勞拉西泮無法幫助入睡，情緒低落嚴(yán)重，伴自責(zé)、自罪感。2016年5月14日門診復(fù)診改為帕羅西汀20 mg/d聯(lián)用奧氮平10 mg/d治療。1個月后復(fù)診時訴情緒改善，夜間睡眠情況亦有所恢復(fù)，但仍有情緒失落的癥狀，維持藥物治療19周。2016年10月7日復(fù)診時帕羅西汀加量至30 mg/d，維持奧氮平10 mg/d，治療3周。2016年10月30日在門診復(fù)診時將帕羅西汀加量至40 mg/d，停用奧氮平。此后患者癥狀全部恢復(fù)，半年后自行停藥。

2018年9月患者無明顯誘因病情反復(fù)，表現(xiàn)為情緒低落、心煩、夜間睡眠差。2018年10月28日門診就診予帕羅西汀60 mg/d、奧氮平10 mg/d治療。2018年11月復(fù)診無明顯改善，自覺心煩較前加重，煩躁、緊張，坐立不安，情緒低落無改善，堅持帕羅西汀足量治療28周。2019年5月25日復(fù)診，考慮心煩、緊張、坐立不安為錐體外系綜合征，予停用奧氮平，維持帕羅西汀，聯(lián)用枸櫞酸坦度螺酮10 mg，3次/天，并留取血液標(biāo)本進(jìn)行檢查。5月25日生化檢測結(jié)果顯示，肝、腎功能均正常，血脂升高，總膽固醇為8.75 mmol/L，三酰甘油為1.80 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇為5.44 mmol/L，載脂蛋白B為1.69 g/L；血常規(guī)結(jié)果顯示，血紅蛋白為151 g/L，血細(xì)胞比容為45.2%，血小板分布寬度為10.8%，余均正常，甲狀腺功能均正常。帕羅西汀血藥濃度為284 ng/mL(參考范圍30～150 ng/mL)。6月30日復(fù)診，訴煩躁、緊張癥狀均無改善，仍情緒低落?；仡櫱按螜z驗結(jié)果考慮帕羅西汀血藥濃度高于參考范圍，故減量帕羅西汀至30 mg/d，恢復(fù)奧氮平10 mg/d治療。8月4日復(fù)診時訴煩躁、緊張癥狀均已消失，情緒較前改善。

回顧上述病例，2例患者均在診療早期使用帕羅西汀治療有效，但在第2次使用過程中表現(xiàn)出明顯的焦慮、煩躁癥狀，且在治療中抑郁情緒未明顯改善，在多次治療調(diào)整后診斷為TRD患者，在藥物劑量增加或聯(lián)用另一種抗抑郁劑治療后均無明顯改善，帕羅西汀劑量正常時，其血藥濃度均已超過參考范圍。提示這2例患者存在藥物的異常代謝，并在治療中出現(xiàn)了五羥色胺中毒癥狀。

2 討 論

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)TRD病例常出現(xiàn)藥物異常代謝的表現(xiàn)，GRESSIER等[6]在2014年報道了1例48歲的白人男性TRD患者，在文拉法辛治療中出現(xiàn)五羥色胺中毒癥狀的情況。STRAWN等[7]也報道在部分患者中存在艾斯西酞普蘭和舍曲林的低代謝癥狀。TSUCHIMINE等[8]報道了在亞洲人群中的此種癥狀?；谖墨I(xiàn)回顧，可以推測在MDD患者群體中存在這樣一個亞組人群，該亞組人群由于低代謝狀態(tài)而在藥物治療中表現(xiàn)出治療反應(yīng)差、不良反應(yīng)明顯，即為TRD患者。依據(jù)目前指南的建議和臨床經(jīng)驗，對于TRD的治療多聯(lián)用另一種抗抑郁藥物或增加增效劑[3]，這種調(diào)整尚不能夠有效地幫助低代謝型亞組患者?；仡櫮壳爸改系乃幬镞x擇中，并沒有提及依靠藥物濃度或肝酶學(xué)指標(biāo)進(jìn)行劑量的確定[9]?？梢酝茰y在血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)下的藥物調(diào)整可以提供更高質(zhì)量的治療。

目前認(rèn)為個體間藥物代謝存在異質(zhì)性或可能與藥物代謝基因的多態(tài)性有關(guān)[10]。80%的1期藥物代謝和65%～70%的藥物清除與細(xì)胞色素P450相關(guān)[11]，而P450相關(guān)基因遺傳變異在個體和種族間差異性較大[12]。有研究顯示，SSRIs與SNRIs類藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)值和治療結(jié)果的個體差異與細(xì)胞色素P450中CYP2D6或CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)[13-14]。本研究中2個病例帕羅西汀的代謝障礙與CYP2D6的基因多態(tài)性有關(guān)[15]。

CYP2D6具有高度多態(tài)性，CYP2D6等位基因頻率存在顯著的種族差異，CYP2D6的低代謝主要與CYP2D6*9、CYP2D6*10和CYP2D6*41等位基因相關(guān)[16]。其中CYP2D6*10幾乎全部存在于非洲、南亞及東亞人群中。GAEDIGK等[17]利用CYP2D6等位基因頻率數(shù)據(jù)預(yù)測，世界人口中0.4%～5.4%的人群具有CYP2D6等位基因的多態(tài)性。帕羅西汀、氟西汀及文拉法辛的代謝主要與CYP2D6有關(guān)[5,18]。MCALPINE等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)存在CYP2D6基因型變異的患者，不能耐受超過75 mg/d的文拉法辛治療，提示CYP2D6基因型的變異在抗抑郁藥物治療的耐受性方面起到了重要作用。這種轉(zhuǎn)變的過程也可能解釋這2個病例在首次治療中帕羅西汀治療效果良好，而在病情反復(fù)過程中加量和調(diào)整劑量則產(chǎn)生了五羥色胺中毒癥狀。因此，應(yīng)警惕長期使用帕羅西汀治療的患者中，可能出現(xiàn)隨用藥時間延長而CYP2D6代謝能力下降出現(xiàn)五羥色胺中毒的患者。

3 結(jié) 論

通過上述的病例回顧提示，如果不進(jìn)行血藥濃度檢測，對于TRD患者可能無法設(shè)定合理的個體化治療方案，甚至可能增加了此類患者發(fā)生五羥色胺中毒的風(fēng)險。因此，對于TRD患者，臨床中應(yīng)考慮藥物代謝異常的情況，在血藥濃度監(jiān)測下進(jìn)行治療藥物劑量調(diào)整。對于低代謝的個體，藥物劑量在正常治療范圍內(nèi)時血藥濃度可能會超出參考范圍，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)濃度過度增高，出現(xiàn)五羥色胺中毒。TORRELLAS等[20]研究報道，根據(jù)經(jīng)驗性用藥選擇抗抑郁藥物時，發(fā)現(xiàn)很多低質(zhì)量的處方，其錯誤率高達(dá)62.2%。因此，在傳統(tǒng)治療方案中可加入對藥物代謝能力的評估，以提高治療質(zhì)量，降低風(fēng)險。對于藥物代謝酶活性檢測的方法，目前常用的是探針?biāo)幬锓╗21]，但是由于其操作復(fù)雜，分析周期長，底物存在交叉反應(yīng)等因素，較難應(yīng)用于臨床[22]。且藥物代謝過程較為復(fù)雜，P450基因的多態(tài)性僅能部分解釋藥物代謝動力學(xué)的機(jī)制，所以尚不能僅依靠P450基因型來預(yù)測治療結(jié)果[23]。因此，通過監(jiān)測血藥濃度進(jìn)行用藥評估，完善個體化治療，可以降低治療風(fēng)險，提高治療質(zhì)量，具有一定的臨床價值。