陳 璐,任 曠,徐 斌

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院2017級臨床醫(yī)學(xué)本科1班，吉林 吉林 132013；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院低壓低氧與健康醫(yī)學(xué)研究中心，吉林 吉林 132013；3.吉林壹周醫(yī)療科技有限公司，吉林 吉林 132013)

支氣管哮喘簡稱哮喘，是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病。主要特征包括氣道慢性炎癥，氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)的高反應(yīng)性，多變的可逆性氣流受限以及隨病程延長而導(dǎo)致的一系列氣道結(jié)構(gòu)的改變，即氣道重構(gòu)[1]。哮喘由多種炎癥細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、肥大細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞(Th)、單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等及多種細(xì)胞因子(IgE、TNF-α、IL-5、IL-8、IL-17、LTs)共同參與[2]。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)病人可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。引起哮喘發(fā)作的因素錯綜復(fù)雜，遺傳體質(zhì)為機(jī)體發(fā)病的內(nèi)在因素，也是最主要的因素，而且往往有家族史的特點。外界的過敏原也是重要的誘發(fā)因素，如花粉。Al-Ghamdi[3]的研究表明，高原地區(qū)的哮喘患者總數(shù)少于非高原地區(qū)。因此我們將探討高海拔及模擬高原低壓低氧環(huán)境對哮喘患者有何影響。

1 哮喘的基本病理生理變化特征

在病理條件下及應(yīng)激過程中，肥大細(xì)胞受到刺激后會釋放大量炎性介質(zhì)參與機(jī)體的炎性反應(yīng)。肥大細(xì)胞表面分布的Fc受體(免疫球蛋白可結(jié)晶段c末端的受體)可與免疫球蛋白IgE結(jié)合，當(dāng)與相應(yīng)的變應(yīng)原結(jié)合后即可激活。肥大細(xì)胞被激活后脫顆粒釋放的類胰蛋白酶能高效誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、EOS浸潤,增加氣道微血管通透性,刺激氣道上皮細(xì)胞釋放組織胺、EOS趨化因子(ECF-A)、白三烯(LTs)、前列腺素D2(PGD2)、血小板活化因子(PAF)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等多種生物活性成分和炎性介質(zhì)[4]。促使血管擴(kuò)張、組織水腫、氣道高反應(yīng)等過敏反應(yīng)癥狀和呼吸道相關(guān)體征出現(xiàn)。

2 支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制

2.1 Th的動態(tài)平衡與哮喘

Th分泌細(xì)胞因子導(dǎo)致人體免疫方向的傾斜，其中Th1、Th2分泌相關(guān)因子分別促進(jìn)細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)，兩者相互調(diào)節(jié)使身體達(dá)自穩(wěn)狀態(tài)，Th1/Th2失衡被認(rèn)為是與哮喘發(fā)病有關(guān)的經(jīng)典免疫學(xué)說。哮喘發(fā)病過程中Th1/Th2失衡的主要特征為Th2細(xì)胞及相關(guān)因子的優(yōu)勢應(yīng)答，同時伴有Th1型免疫應(yīng)答的下降，Th1細(xì)胞分泌的主要抗炎因子IFN-γ水平的降低。相對于中性粒細(xì)胞性哮喘，Th1/Th2失衡在EOS性哮喘發(fā)病中發(fā)揮了更為關(guān)鍵的作用[5]。Th2細(xì)胞在哮喘患者在接觸變應(yīng)原等激發(fā)因素后被激活，IL-4、IL-5、IL-13等Th2細(xì)胞因子水平升高，IgE產(chǎn)生增加，刺激EOS增殖活化浸潤，加重氣道炎癥，促進(jìn)黏液分泌和氣道高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)病[6]。

2.2 Th17/Treg相關(guān)炎性因子與哮喘

Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells,Tregs )免疫平衡在維持人體免疫平衡方面有重要的作用。Th17/Treg平衡失調(diào)導(dǎo)致其相關(guān)細(xì)胞因子水平的改變來介導(dǎo)哮喘氣道炎癥的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致支氣管哮喘發(fā)病。Th17細(xì)胞及其代表性細(xì)胞因子在功能上多與Treg細(xì)胞及相關(guān)因子相互拮抗。Th17主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，可以增強(qiáng)Th2介導(dǎo)的EOS哮喘炎癥反應(yīng)和中性粒細(xì)胞的生長、增殖、趨化，與中性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)病密切相關(guān)[6]。Treg能誘導(dǎo)免疫耐受或免疫抑制，具有抑制Th2及Th17細(xì)胞活化的功能，在人體處于過激的炎癥免疫反應(yīng)時提供必要的保護(hù)[7]。

2.3 IL-17

IL-17是前炎癥因子，是T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)炎性相關(guān)的最早啟動細(xì)胞因子，主要通過誘導(dǎo)Th2及抑制Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞因子失衡參與哮喘發(fā)病[6]。IL-17通過直接誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的募集、激活,或通過IL-6、IL-8、MIP-2途徑趨化和活化中性粒細(xì)胞，形成中性粒細(xì)胞的正反饋應(yīng)答，在局部組織的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，引起哮喘氣道炎癥和重構(gòu)。研究表明，支氣管成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞均可被IL-17誘導(dǎo)釋放趨化因子、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子[8-9]。

2.4 IL-8

IL-8在重癥哮喘急性炎癥的中性粒細(xì)胞浸潤中起關(guān)鍵作用。哮喘發(fā)生過程中，氣道上皮細(xì)胞在受到脂多糖(LPS)刺激后快速地產(chǎn)生大量的IL-8。中性粒細(xì)胞通過Toll樣受體和G蛋白耦聯(lián)受體CXCR1/CXCR2能檢測到IL-8、LPS和TNF等成分而上調(diào)自身的遷移活性,并向氣道炎癥部位聚集[10]，釋放去甲腎上腺素等毒性介質(zhì)，造成支氣管損傷以加重哮喘。

2.5 TNF-α

TNF-α可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如IL-5、IL-6、IL-8、趨化因子(如ECF-A、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子CCL5)，促使中性粒細(xì)胞和EOS的遷移，最終導(dǎo)致慢性炎癥和不可逆性氣道重構(gòu)[11]。

2.6 IL-5

IL-5通過抑制EOS的凋亡達(dá)到延長成熟EOS生存時間的作用促進(jìn)EOS的分化及成熟，上調(diào)EOS對上皮細(xì)胞的黏附作用，增加EOS的浸潤，使EOS大量釋放如白三烯、血小板活化因子及EOS相關(guān)陽離子蛋白、過氧化物酶等多種細(xì)胞毒性蛋白和炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道的炎癥和痙攣[12]。

2.7 IL-10

IL-10是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，對細(xì)胞免疫和體液免疫及炎癥過程均有廣泛影響，極有可能是繼糖皮質(zhì)激素之后的另外一種重要抗炎藥物[13]。IL-10拮抗過敏性炎癥的機(jī)制主要表現(xiàn)為:肥大細(xì)胞特異性IgE交聯(lián);抑制脫顆粒釋放炎性介質(zhì);抑制抗原特異性IgE分泌，增加IgG4合成;抑制T淋巴細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞釋放前炎癥細(xì)胞因IL-6、IL-8、IL-1、TNF及單核細(xì)胞炎癥蛋白和在哮喘中高表達(dá)的炎癥性酶(NOS)[14]。哮喘急性發(fā)作期患者血清IL-10水平明顯低于健康對照組[15]。

3 支氣管哮喘的高原治療

高原地區(qū)具有高海拔、低壓、低氧等特殊條件。高原治療主要作用是將抗炎治療與避免過敏原、減少顆粒暴露和高紫外線照射等結(jié)合，刺激維生素D的光合作用。紫外線的照射促進(jìn)IL-10分泌細(xì)胞增多，使IL-10分泌細(xì)胞在周圍出現(xiàn)頻率高。維生素D則可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞中IL-10的產(chǎn)生,并且在高海拔條件下內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平能有效地提高，抑制T淋巴細(xì)胞尤其是CD4+的T淋巴細(xì)胞活化，減少EOS的活化，減輕炎癥反應(yīng)，改善呼吸功能。高海拔地區(qū)空氣密度較低，可以降低氣道阻力[16]，有助于哮喘患者的呼吸運動。

由Karagiannidis的研究可知，高海拔氣候(1.5～3 km)治療在3周內(nèi)降低了Th2細(xì)胞的表達(dá)[17]，使IL-4、IL-5、IL-13等Th2細(xì)胞因子水平降低，IgE產(chǎn)生減少，減輕氣道炎癥，緩解黏液分泌和氣道高反應(yīng)性，從而減少哮喘發(fā)病。高原環(huán)境可以降低EOS膜表面的細(xì)胞因子受體表達(dá)水平，抑制EOS活化，縮短其生存時間，促進(jìn)EOS凋亡。因而活化的EOS減少，合成和釋放的主要堿性蛋白、嗜酸性陽離子蛋白、白三烯、血小板活化因子、過氧化酶和氧自由基等毒性顆粒[18]相應(yīng)減少，減輕EOS在炎癥局部的黏附、聚集、趨化和活化。

高海拔地區(qū)缺乏環(huán)境信號尤其是過敏原，Th1、Treg等細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子并無變化，因此這些細(xì)胞在高原治療中無新生分化。

4 低壓艙治療

1974年，蘇聯(lián)科學(xué)家使用低氣壓的氣壓室治療支氣管哮喘患者[19]，患者均獲得肯定療效。桂芹在對患者哮喘緩解期進(jìn)行的模擬海拔2 km的低壓低氧治療[20]中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者自覺通氣功能改善，運動耐力提高，肺功能得到改善。

桂芹的另一項研究表明[21],低壓低氧治療時，肺組織EOS浸潤明顯減輕,血漿皮質(zhì)醇濃度保持在正常水平且降解速度大大減慢,且血漿中內(nèi)皮素水平降低，減輕了氣道阻力、氣道痙攣及氣管水腫等癥狀，從而緩解了哮喘。

在低壓氧艙中對豚鼠進(jìn)行試驗發(fā)現(xiàn)，低壓低氧時糖皮質(zhì)激素可與細(xì)胞內(nèi)其受體結(jié)合，抑制磷脂酶A2活性而減少花生四烯酸的合成和釋放，從而減少了前列腺素、白三烯及血栓素等介質(zhì)的生成、釋放和激活，有效地抑制變態(tài)反應(yīng)的強(qiáng)度，共同減輕哮喘氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，有利于減輕哮喘癥狀、減少復(fù)發(fā)[22]。

而由Navarrete-Opazo[23]的研究可知，間歇性低氧可以維持上呼吸道通暢并引起多種形式的呼吸可塑性，從而對治療哮喘產(chǎn)生作用。

綜上，高原環(huán)境及低壓艙對機(jī)體細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響可有效緩解病癥。高原治療與低壓艙治療可能成為控制支氣管哮喘的免疫學(xué)基礎(chǔ)，有助于為臨床診斷和開發(fā)有效的相應(yīng)靶點藥物提供新的理論依據(jù)。