異檸檬酸脫氫酶-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

李敏龍，姜 萍，羅 敏

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤，具有較高的異質(zhì)性，其發(fā)病率約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的27%左右[1]。在腦膠質(zhì)瘤中，惡性腦膠質(zhì)瘤在臨床上更為常見(jiàn)，有研究數(shù)據(jù)表明，約占惡性腫瘤的80%[2]。目前，臨床上主要通過(guò)WHO分級(jí)對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估，分級(jí)越高表明患者病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差，故早期診斷并及時(shí)對(duì)病情變化進(jìn)行準(zhǔn)確判斷是改善患者預(yù)后的重要手段，故明確腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理為首要關(guān)注內(nèi)容[3]。目前，臨床上對(duì)于腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理仍在探討之中，被大家所熟知的是基因的突變和外在大量的電離輻射刺激，而近年來(lái)，隨著功能影像學(xué)研究的不斷深入，對(duì)腦膠質(zhì)瘤的研究已經(jīng)深入到影像基因組學(xué)和遺傳學(xué)方面，尤其是影像基因組方面的研究，可通過(guò)影像特征反映腦膠質(zhì)瘤基因表型的具體情況[4]。通過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶-1(isocitrate dehydrogenase-1, IDH-1)、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶及表皮生長(zhǎng)因子受體等一系列基因與膠質(zhì)瘤的發(fā)生和進(jìn)展有著密切聯(lián)系[5]。此外也有大量研究證實(shí)，通過(guò)功能影像學(xué)檢查表現(xiàn)來(lái)探討腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因突變情況也是可行的，尤其以IDH-1較為顯著[6]。本文就通過(guò)查閱、分析文獻(xiàn)的方式，對(duì)近年來(lái)腦膠質(zhì)瘤中IDH-1基因突變與MRI影像關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IDH-1與腦膠質(zhì)瘤

1.1IDH-1的概述 三羧酸循環(huán)是人體重要的產(chǎn)能過(guò)程，由一系列酶促反應(yīng)構(gòu)成的循環(huán)反應(yīng)系統(tǒng)，而IDH為三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵限速酶。該酶主要由普遍存在于人和真核生物中IDH基因編碼的蛋白酶，主要借助氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷或氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸作為輔助因子，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)及CO2，同時(shí)分別生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸或還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。IDH同工酶有3種形式，包括依賴(lài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的胞質(zhì)IDH-1、線粒體IDH-2和依賴(lài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的線粒體IDH-3。IDH-1基因位于染色體2q33.3，定位于細(xì)胞質(zhì)和過(guò)氧化物酶體，其突變?cè)谀z質(zhì)瘤中最為常見(jiàn)；IDH-2基因位于染色體15q26.1，定位于細(xì)胞線粒體，在膠質(zhì)瘤中的突變較為少見(jiàn)。而關(guān)于IDH-3在目前尚未發(fā)現(xiàn)突變，主要以四聚體形式存在，以煙酞胺腺嚷吟二核昔酸為輔酶，所催化的反應(yīng)是不可逆的，但具有變構(gòu)調(diào)節(jié)的特性，是三羧酸循環(huán)中的一個(gè)關(guān)鍵酶。IDH基因突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生過(guò)程中的早期事件，由Parsons等[7]于2008年首先報(bào)道，主要發(fā)生在低級(jí)別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，且絕大部分為IDH-1或IDH-2基因突變。

1.2IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤發(fā)生的關(guān)系 IDH-1家族基因突變首次于2006年在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中被發(fā)現(xiàn)[8]。Parsons等[7]利用全組基因測(cè)序，在12%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中檢出IDH-1精氨酸132(R132)突變；且進(jìn)一步研究表明，部分膠質(zhì)瘤可發(fā)生IDH基因突變，且與野生型IDH膠質(zhì)瘤相比，IDH突變的惡性膠質(zhì)瘤具有較好的預(yù)后，故IDH突變與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有著密切的關(guān)系[9]。有相關(guān)研究證實(shí)，IDH-1基因突變是惡性腦膠質(zhì)瘤中最原始的基因突變，即IDH-1基因突變存在于絕大部分的惡變癌性細(xì)胞組織中[10]。而對(duì)于IDH-1基因的突變與腦膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生原理認(rèn)為是：IDH-1基因的突變導(dǎo)致IDH與其底物結(jié)合的能力顯著降低，減弱了其親和力；另一方面，IDH-1突變后的基因型可與野生型IDH-1進(jìn)行底物爭(zhēng)奪，一旦IDH-1與底物相結(jié)合，將會(huì)促使IDH-1的活性顯著下降，最終在各類(lèi)生化作用下降低了α-KG的釋放，上述生化反應(yīng)可導(dǎo)致細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainducible factor, HIF)的穩(wěn)定活性顯著升高，HIF通路是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵，故HIF通路的激活大大增加了腫瘤發(fā)生的概率，最終導(dǎo)致了腦膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生。且在IDH-1突變后，一系列的生化反應(yīng)導(dǎo)致α-KG轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutamte, 2-HG)，而2-HG在正常體內(nèi)含量并不高，一旦其含量急劇上升，會(huì)將人體正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性癌性細(xì)胞，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。曾有相關(guān)研究證實(shí)，IDH基因的突變對(duì)染色體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)存在一定的干擾作用，進(jìn)而對(duì)癌性基因的額外表達(dá)起到了促進(jìn)作用[11]。

1.3IDH-1基因突變與MRI影像特征的關(guān)系 目前，臨床上認(rèn)為基因發(fā)生突變的中間產(chǎn)物，其表達(dá)的升高是IDH-1基因發(fā)生突變的結(jié)果[12]。而2-HG含量在人體的檢測(cè)可通過(guò)非侵襲性操作進(jìn)行，也由此說(shuō)明了，在臨床上這類(lèi)方法可被稱(chēng)為對(duì)IDH-1基因突變的非侵襲性研究。人體2-HG含量的檢測(cè)主要可通過(guò)二維關(guān)聯(lián)能譜法(2D correlation spectroscopy, COSY)直接測(cè)出，同時(shí)COSY利用二次正交化學(xué)位移維度解決了在波譜中重疊的各種代謝產(chǎn)物信號(hào)，避免了常規(guī)波譜中擬合算法所導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果，從而更有利于通過(guò)檢測(cè)2-HG來(lái)判斷IDH-1基因突變與否，且具有一定的準(zhǔn)確性。

神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤首選的影像學(xué)檢查方法是MRI，其結(jié)構(gòu)研究表明，一些形態(tài)學(xué)特征，如邊界不清、周?chē)?rùn)、彌散受限和增強(qiáng)顯著強(qiáng)化與高級(jí)別膠質(zhì)瘤相關(guān)，也間接顯示了與患者預(yù)后相關(guān)[13]。曾有研究報(bào)道，在MRI檢查中解剖成像對(duì)不同IDH基因型膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)特點(diǎn)進(jìn)行了分析[14]。且有研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤病灶的生長(zhǎng)位置以及MRI檢查特征所對(duì)應(yīng)的低侵襲性生物行為與IDH-1基因突變惡性腦膠質(zhì)瘤預(yù)后生存的延長(zhǎng)有著密切聯(lián)系，故腦膠質(zhì)瘤的位置和MRI特點(diǎn)是影響惡性腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后生存的重要預(yù)測(cè)因素，并且腫瘤的位置決定了腫瘤的可切除性[15]。如在常規(guī)MRI檢查中，腫瘤病變主要位于一側(cè)的為IDH-1基因突變型腫瘤，經(jīng)常發(fā)生位置如額葉、小腦或顳葉，而在間腦或腦干上并不多見(jiàn)，甚至極為少見(jiàn)；且對(duì)于IDH-1基因突變的惡性膠質(zhì)瘤病灶單側(cè)生長(zhǎng)為其好發(fā)傾向，病灶邊緣通常清晰銳利，表現(xiàn)為均勻密度，增強(qiáng)MRI中不會(huì)出現(xiàn)明顯強(qiáng)化。而且關(guān)于IDH-1基因突變表型在MRI檢查中的表現(xiàn)也有研究報(bào)道，額葉、顳葉、島葉區(qū)域?yàn)镮DH野生型Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤的好發(fā)部位，且腫塊體積較大，腫瘤在MRI上顯示為浸潤(rùn)生長(zhǎng)方式，故手術(shù)切除時(shí)要嚴(yán)格把控其切除范圍；而IDH-1突變型的病灶好發(fā)于額葉或鄰近腦室下區(qū)[16-17]。由此可見(jiàn)，通過(guò)MRI檢查可預(yù)測(cè)IDH-1基因突變的表達(dá)狀態(tài)，由此起到一定的預(yù)后預(yù)測(cè)效果。而且MRI檢查中多平面操作所提供的影像學(xué)大數(shù)據(jù)，可以獲得精準(zhǔn)反映組織和病變代謝以及微結(jié)構(gòu)改變的影像學(xué)生物標(biāo)記[18]。如在IDH-1基因突變的惡性腦膠質(zhì)瘤中，2-HG的含量較IDH-1野生型顯著升高；且突變型腫瘤的血管生產(chǎn)少，增殖速度慢，侵襲程度低；IDH-1基因突變型腫瘤主要通過(guò)促使HIF-1α降低，使線粒體對(duì)氧的消耗下降和活性氧簇聚集等來(lái)改變腫瘤細(xì)胞的代謝途徑。經(jīng)MRI常規(guī)及彌散加權(quán)成像、灌注加權(quán)成像等多平面聯(lián)合血氧水平依賴(lài)成像能夠獲得反映腫瘤2-HG含量、細(xì)胞密集度、微血管密度、血管通透性和氧代謝的影像學(xué)生物標(biāo)記，對(duì)評(píng)估IDH-1的表型具有重要的臨床意義。

2 IDH-1靶向治療及預(yù)后

根據(jù)以往的研究資料可知，IDH-1基因的突變通過(guò)激活HIF-1α途徑以及CpG島甲基化表型而導(dǎo)致惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生和進(jìn)展[19]。而關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤預(yù)后的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生IDH-1基因突變的惡性膠質(zhì)瘤預(yù)后生存時(shí)間較未突變者長(zhǎng)[20]。另有研究也證實(shí)了上述結(jié)論，發(fā)生IDH-1基因突變的惡性膠質(zhì)瘤生存時(shí)間可達(dá)31個(gè)月，而未突變者僅為15個(gè)月，因此可將IDH-1基因突變作為評(píng)估惡性腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后生存的一項(xiàng)有效指標(biāo)[21]。目前，臨床上關(guān)于IDH-1基因突變延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的具體機(jī)制尚未明確，仍舊在探討之中，但分析既往大量的研究報(bào)告可知，IDH-1基因突變時(shí)常伴隨1p19q染色體缺失，而此染色體的存在與膠質(zhì)瘤患者的治療密切相關(guān)，一旦發(fā)生基因突變，惡性膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療極其敏感，從而認(rèn)為可能是IDH-1基因的突變?cè)鰪?qiáng)了惡性膠質(zhì)瘤患者對(duì)化療的敏感性和效果，由此延長(zhǎng)了預(yù)后生存時(shí)間[22]。但是隨著研究的深入有學(xué)者提出，除了增強(qiáng)其化療敏感性外，IDH-1基因的突變能否通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來(lái)延緩患者病情進(jìn)展，進(jìn)而起到改善預(yù)后的效果[23]？Ki-67是目前臨床上被大量研究證實(shí)為檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖的指標(biāo)[24]，故如果詳細(xì)探討IDH-1基因突變與Ki-67的關(guān)系，可能尋到上述問(wèn)題的答案。

既往的研究也證實(shí)，IDH-1在惡性膠質(zhì)瘤中是廣泛存在的，故IDH-1基因突變?cè)谀X膠質(zhì)瘤的治療中可作為潛在的有效治療靶點(diǎn)[25]。也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，使用小干擾RNA基因沉默可以提高腦膠質(zhì)瘤的治療效果[26]。其主要作用機(jī)制是通過(guò)使用siRNA和小分子抑制劑，抑制α-KG的生成，使得IDH-1基因突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)率下降[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)，IDH-1基因突變使得α-KG水平降低，進(jìn)而使HIF信號(hào)通路被激活，最終阻礙了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[28]。所以α-KG衍生物將可以促進(jìn)治療IDH-1基因突變型膠質(zhì)瘤藥物的研究。由此可見(jiàn)在膠質(zhì)瘤的治療方面，IDH-1基因突變能夠提供潛在的治療靶點(diǎn)。還有相關(guān)研究證實(shí)，IDH-1基因突變與膠質(zhì)瘤生存期的延長(zhǎng)有一定的聯(lián)系，是評(píng)估膠質(zhì)瘤預(yù)后的重要指標(biāo)之一，且已經(jīng)被國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)并被Cochrance數(shù)據(jù)庫(kù)引用[29]。

最近有文獻(xiàn)研究表明，IDH-1基因突變?cè)阼b別腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展方面有重要的臨床意義[30]。假性進(jìn)展不是腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，主要表現(xiàn)為一系列治療后出現(xiàn)的神經(jīng)組織反應(yīng)，尤其是在進(jìn)行放療、化療后，腫瘤組織出現(xiàn)壞死和血腦屏障被破壞，此時(shí)在影像上會(huì)表現(xiàn)為不真實(shí)的現(xiàn)象[31-32]。具體可表現(xiàn)為下列特征：①假性進(jìn)展屬于影像學(xué)診斷中的一種；②假性進(jìn)展與腫瘤生長(zhǎng)的進(jìn)展和速度無(wú)關(guān)，主要與腦膠質(zhì)瘤的治療反應(yīng)相關(guān)；③假性進(jìn)展沒(méi)有特殊的臨床癥狀體征，基本表現(xiàn)在影像學(xué)檢查方面。且有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，假性進(jìn)展腦膠質(zhì)瘤中出現(xiàn)IDH-1基因突變率顯著大于腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)者，由此提示，IDH-1基因突變?cè)谂袛嗄X膠質(zhì)瘤是否出現(xiàn)假性進(jìn)展方面也較為可靠[33-34]。與此同時(shí)，腦膠質(zhì)瘤的治療還需依靠放療、神經(jīng)外科、腫瘤科等多種學(xué)科的綜合治療，采取個(gè)體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，為患者提供精準(zhǔn)醫(yī)療，使患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期得到延長(zhǎng)，起到提高患者生存質(zhì)量的效果。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生和進(jìn)展有著密切聯(lián)系，其中IDH-1基因的表型與腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后有著密不可分的關(guān)系，IDH-1基因突變型患者的預(yù)后更好，故明確IDH-1基因突變對(duì)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后評(píng)估更有意義。而2-HG含量和MRI檢查為目前評(píng)估IDH-1基因突變的2種非侵襲性方法，尤其是MRI檢查，通過(guò)其呈現(xiàn)的圖像和數(shù)據(jù)分析技術(shù)來(lái)判斷影像特征與不同分子表型之間的關(guān)系，可對(duì)膠質(zhì)瘤特異性分子變異及生物學(xué)行為進(jìn)行更為深入的分析[35]?？偠灾琈RI檢查提供的圖像與數(shù)據(jù)為腦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)研究做出了巨大的貢獻(xiàn)，可為評(píng)價(jià)IDH-1基因表型提供分子病理學(xué)基礎(chǔ)。除此之外，MRI檢查還可通過(guò)生物學(xué)標(biāo)記來(lái)評(píng)價(jià)腦膠質(zhì)瘤中的IDH-1基因表型，從而指導(dǎo)臨床治療方案的制定，對(duì)患者的治療及預(yù)后均具有良好的指導(dǎo)和評(píng)估價(jià)值。