劉冬月，曹豐

1解放軍醫(yī)學(xué)院/解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是由于各種原因?qū)е鹿跔顒用}(以下簡稱冠脈)的急性閉塞引起心肌不同程度的壞死[1]，其標(biāo)化發(fā)病率為(45～65)/10萬，總體死亡率呈上升態(tài)勢[2]。血管再通術(shù)可通過盡快恢復(fù)閉塞心外膜冠脈的再灌注而降低病死率[3-5]。然而，冠脈再通術(shù)后6周及 1年仍有30%及21%的冠心病患者存在心絞痛癥狀[6]，術(shù)后1年及5年出現(xiàn)心力衰竭的比例分別達(dá)14%[7]及21%～32%[4,8]。因此，對于AMI患者的管理目標(biāo)正在從以降低病死率為主轉(zhuǎn)向以改善生存質(zhì)量為主，再灌注治療的重心也逐漸從心外膜冠脈擴(kuò)展到心肌細(xì)胞及冠脈微血管[9]。

心外膜冠脈血流雖然恢復(fù)，但心肌組織未得到有效灌注，這一現(xiàn)象被稱為冠脈無復(fù)流或冠脈微血管功能障礙[10]，是缺血再灌注損傷的一種形式[11]。嚴(yán)重的冠脈微血管功能障礙可引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接破壞，紅細(xì)胞漏出至血管外，稱為心肌內(nèi)出血(intramyocardial hemorrhage，IMH)[12]，又稱為出血性心肌梗死。AMI后的心肌細(xì)胞損傷與IMH可能互為因果，進(jìn)一步加重局部心肌細(xì)胞的缺血，導(dǎo)致心肌梗死范圍擴(kuò)大[13]，促進(jìn)AMI后左室重構(gòu)及心力衰竭的發(fā)生。然而，早期由于缺乏有效的IMH在體評估技術(shù)，致使AMI后IMH的臨床研究相對滯后。心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)可利用紅細(xì)胞裂解產(chǎn)生的含鐵代謝物對局部心肌組織產(chǎn)生的順磁性效應(yīng)，實現(xiàn)對IMH的在體評估，動態(tài)監(jiān)測IMH對心室結(jié)構(gòu)及功能的影響。本文旨在對CMR評估AMI再灌注后IMH的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AMI再灌注后IMH的病理生理表現(xiàn)

AMI后發(fā)生IMH的病例最早報告于1974年，Bresnahan等[14]在犬缺血再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，心肌梗死的范圍擴(kuò)大與IMH相關(guān)。此后，多個缺血再灌注模型動物實驗[15-16]及心肌梗死患者的尸檢報告[17]均觀察到了IMH，顯微鏡下可見血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性遭到不同程度的破壞[16]，紅細(xì)胞漏出至血管外[15]。IMH僅發(fā)生于心肌壞死區(qū)域[15-17]，尤其是心內(nèi)膜下心肌[16]。IMH的范圍與冠脈阻塞時間(缺血時間)、心肌缺血壞死的范圍呈正相關(guān)，而與側(cè)支循環(huán)血流量呈負(fù)相關(guān)[15,18-23]。

2 AMI再灌注后IMH的磁共振成像

2.1 方法 IMH的磁共振成像方法包括自旋回波序列產(chǎn)生的T2信號、梯度回波序列產(chǎn)生的T2*信號及相應(yīng)的定量技術(shù)T2mapping和T2* mapping。急性心肌損傷引起的心肌水腫在T2加權(quán)(T2weighted，T2W)圖像上表現(xiàn)為均一的高信號，而心肌出血區(qū)域紅細(xì)胞裂解使得氧合血紅蛋白先后經(jīng)代謝形成還原血紅蛋白、高鐵血紅蛋白及含鐵血黃素，上述代謝產(chǎn)物具有順磁性效應(yīng)，可縮短鄰近組織的T2弛豫時間，在T2W圖像上表現(xiàn)為相對低信號。Lotan等[24]采用犬缺血再灌注模型證實，IMH在T2W圖像上表現(xiàn)為高信號包裹的低信號核心，該低信號核心區(qū)域與組織學(xué)的心肌出血范圍高度相關(guān)(r=0.96，P<0.01)，而T2W圖像上表現(xiàn)為均一高信號者在組織病理檢查中未見心肌出血的證據(jù)。

鑒于梯度回波序列產(chǎn)生的T2*信號對含鐵代謝產(chǎn)物引起的磁場不均勻性更敏感，有利于評估IMH。Asanuma等[25]率先報道了T2*信號評估IMH與術(shù)后1個月室壁運(yùn)動積分改善的相關(guān)性。van den Bos等[26]則應(yīng)用豬缺血再灌注模型從組織病理學(xué)角度證實了T2*信號評估IMH的合理性。Kali等[27]應(yīng)用豬缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，心肌出血區(qū)域及無出血梗死區(qū)域的T2值高于遠(yuǎn)處正常心肌區(qū)域(分別升高23%及45%)，而心肌出血區(qū)域的T2*值低于遠(yuǎn)處正常心肌區(qū)域(約降低40%)，無出血梗死區(qū)域的T2*值略高于遠(yuǎn)處正常心肌(約升高8%)，提示T2*信號對心肌水腫相對不敏感，比T2信號更適合用于IMH的檢測。由于T2*信號受磁場強(qiáng)度的影響，目前推薦在磁場強(qiáng)度1.5T下評估，以T2* mapping值<20 ms作為IMH的參考標(biāo)準(zhǔn)[28]。AMI再灌注后急性期(定義為2～9 d)T2W-IMH、T2* mapping-IMH的發(fā)生率分別為10%～60%[21]、23%～42%[20,22]。

由于AMI再灌注后的水腫及相應(yīng)區(qū)域的T2值在急性期呈現(xiàn)雙峰動態(tài)變化[29]，且T2*值具有一定的T2依賴性，Rossello等[30]應(yīng)用T2*和T2*的衍生指標(biāo)R2*(R2*=1000/T2*)及R2'(R2'=1/T2*－1/T2)在豬缺血再灌注模型中評估其與組織病理學(xué)IMH的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，結(jié)果顯示，R2'、R2*及T2*與IMH的相關(guān)系數(shù)分別為0.72(P=0.008)、0.69(P=0.013)及-0.50(P=0.085)，多重線性回歸分析結(jié)果顯示，R2*值與IMH及水腫相關(guān)，而R2'值與IMH相關(guān)，提示R2'檢測IMH的準(zhǔn)確性可能優(yōu)于R2*及T2*。但R2'及R2*檢測AMI患者IMH的價值尚待進(jìn)一步研究。

2.2 影響因素 AMI再灌注后IMH的磁共振成像在急性期呈現(xiàn)出動態(tài)變化。Carrick等[31]前瞻性納入30例ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)患者，于經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)后4～12 h、3 d及10 d進(jìn)行CMR掃描，結(jié)果顯示，T2*mapping-IMH的發(fā)生率分別為23%、43%及33%，其中13例患者在上述3個時點(diǎn)均存在IMH，IMH范圍在上述3個時點(diǎn)呈動態(tài)變化，分別為2.7%(0.0%，5.6%)、7.0%%(4.9%，7.5%)及4.1%(2.6%，5.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Fernández-Jiménez等[29]分別在豬缺血再灌注(缺血時間為40 min)后2 h、1 d、4 d及7 d進(jìn)行CMR掃描，結(jié)果顯示，T2-IMH的范圍分別為(0.2%±0.5%)、(4.3%±1.8%)、(4.4%±1.9%)及(1.4%±1.4%)。上述研究結(jié)果表明，IMH在缺血再灌注后急性期呈現(xiàn)先進(jìn)展后逐漸吸收的動態(tài)變化，在24～72 h達(dá)峰值，目前多在血運(yùn)重建后2～7 d評價IMH[19-21,27,32-33]。

AMI再灌注后IMH及微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的磁共振成像存在一定程度的重疊。AMI再灌注后出現(xiàn)MVO的患者可能出現(xiàn)IMH，也可能不出現(xiàn)IMH，而IMH患者幾乎均同時存在MVO[20-21]，且IMH與MVO的位置及形態(tài)范圍高度相關(guān)[32,34]。Borlotti等[35]采用首過灌注(first pass perfusion，F(xiàn)PP)法評估心肌血流量，進(jìn)一步證實AMI患者PCI術(shù)后急性期(術(shù)后1～3 d)MVO區(qū)域心肌的微循環(huán)功能障礙在術(shù)后6個月是部分可逆的，而MVO+IMH區(qū)域心肌的微循環(huán)功能障礙是不可逆的。Robbers等[32]應(yīng)用豬的心肌缺血再灌注模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的延遲強(qiáng)化掃描(late gadolinium enhancement，LGE)評估的MVO在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為出血，HE染色及CD31染色圖像上表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損而無完整的毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)。這一研究結(jié)果提示，LGE T1加權(quán)圖像上高信號區(qū)域中的低信號核心區(qū)域被定義為“MVO”可能并不準(zhǔn)確，而周圍高信號區(qū)域在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)完整伴微血栓形成，才是真正的“MVO”。因此，該研究者提議用“微循環(huán)破壞(microvascular destruction)”或IMH描述LGE T1加權(quán)圖像上的低灌注核心區(qū)域。

3 CMR評估AMI再灌注后IMH的臨床應(yīng)用

3.1 IMH對左室不良重構(gòu)的預(yù)測價值 CMR評估的IMH可預(yù)測AMI再灌注后4～6個月的左室不良重構(gòu)。Ganame等[36]以術(shù)后4個月的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末容積(left ventricular diastolic volume，LVEDV)及左室收縮末容積(left ventricular systolic volume，LVESV)較基線的變化值為連續(xù)變量定義左室不良重構(gòu)，經(jīng)多重線性回歸證實T2-IMH是左室不良重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測因素[36]。然而，LVEF及左室容積的變化值并不一定有臨床意義。Husser等[34]及Carrick等[20]先后以術(shù)后6個月的LVEF≤40%及LVEDV較基線擴(kuò)大≥20%定義左室不良重構(gòu)，經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，T2-IMH及T2*mapping-IMH是AMI患者再灌注后6個月左室不良重構(gòu)的獨(dú)立預(yù)測因子，比值比(odds ratio，OR)分別為1.54(95%CI 1.15～2.07，P=0.004)及2.64(95%CI 1.07～6.49，P=0.035)。

3.2 IMH對遠(yuǎn)期不良預(yù)后的預(yù)測價值 CMR評估的IMH可預(yù)測AMI后遠(yuǎn)期主要心血管事件(major cardiovascular events，MACE，主要定義為心源性死亡、再次心肌梗死或需要住院的心力衰竭)，然而，鑒于IMH與MVO高度相關(guān)，這種預(yù)測價值是否獨(dú)立于心肌梗死面積或MVO，仍存在一定爭議。

不同臨床研究結(jié)論的差異可能主要來自對MVO及IMH變量的處理方法。多數(shù)研究將MVO及IMH在AMI再灌注后急性期的出現(xiàn)與否作為二分類變量，利用Cox比例風(fēng)險回歸模型探究MVO及IMH與遠(yuǎn)期MACE之間的關(guān)聯(lián)性。Eitel等[23]及Amabile等[21]同時評估了AMI患者再灌注后的LGEMVO及T2-IMH，結(jié)果顯示，T2-IMH而非LGEMVO或LGE-梗死面積是遠(yuǎn)期MACE的獨(dú)立預(yù)測因素，HR分別為2.04(95%CI 1.01～4.16，P=0.04)及2.8(95%CI 1.2～5.8，P=0.02)。Carrick等[20]研究證實，T2* mapping-IMH而非T2mapping-IMH或LGEMVO是術(shù)后28個月內(nèi)出現(xiàn)MACE的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=5.89，95%CI 1.25～27.74，P=0.025)，但該研究未進(jìn)行LGE-梗死面積的校正分析。Reinstadler等[22]的研究顯示，T2* mapping-IMH而非LGE-MVO或LGE-梗死面積是術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)MACE的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=3.1，95%CI 1.2～7.7，P=0.013)，可增高包括LVEF、LGE-梗死面積、MVO等CMR參數(shù)構(gòu)成的模型對術(shù)后1年MACE事件的預(yù)測效能，凈重分類改善指數(shù)(net reclassification improvement index，NRI)為0.42(95%CI 0.11～0.73，P<0.05)。Husser等[34]將MVO及IMH累及的節(jié)段數(shù)目看作連續(xù)變量，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析MVO及IMH與遠(yuǎn)期MACE的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，T2-IMH而非LGE-MVO或LGE-梗死面積是術(shù)后35個月內(nèi)出現(xiàn)MACE的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=1.17，95%CI 1.03～1.33，P=0.01)。然而，T2-IMH聯(lián)合LGE-梗死面積并不能增高LGE-梗死面積對遠(yuǎn)期MACE的預(yù)測效能(ROC曲線下面積分別為0.744及0.734，P=0.6)。

3.3 CMR評估AMI后IMH的潛在治療價值 心肌梗死后出現(xiàn)IMH，不僅反映冠脈微血管損傷的嚴(yán)重程度，也可引起局部心肌組織內(nèi)的鐵沉積，通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)加重心肌細(xì)胞損傷。Ghugre等[13]通過將膠原酶與缺血再灌注模型結(jié)合，制備豬的心肌梗死模型、出血性心肌梗死模型及出血模型，結(jié)果顯示，IMH可通過促進(jìn)以巨噬細(xì)胞聚集為主的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后24 h的梗死面積擴(kuò)大。Kali等[37]通過免疫組化及質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，急性期IMH可導(dǎo)致梗死區(qū)域心肌內(nèi)的慢性鐵沉積，后者可促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集。Carberry等[38]則在一項納入203例STEMI患者的研究中發(fā)現(xiàn)，44例(22%)患者于術(shù)后6個月持續(xù)存在鐵沉積(定義為T2*mapping＜20ms)，與術(shù)后6個月左室不良重構(gòu)(定義為LVEDV較基線擴(kuò)大≥20%)相關(guān)(OR=21.10，95%CI 10.92～31.27)，并可預(yù)測術(shù)后4年的MACE(HR=3.24，95%CI 1.09～9.64)。

IMH產(chǎn)生的鐵沉積也可作為治療靶點(diǎn)。Behrouzi等[39]首次在豬缺血再灌注損傷模型中應(yīng)用鐵螯合劑(去鐵酮)進(jìn)行干預(yù)，術(shù)后4周復(fù)查CMR并進(jìn)行組織病理學(xué)分析，結(jié)果顯示，鐵螯合劑治療組的梗死面積及LVEF與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但鐵螯合劑治療組的左室不良重構(gòu)程度(定義為LVEDV擴(kuò)大)輕于對照組(P<0.001)，而梗死心肌組織內(nèi)的鐵含量與對照組比較無明顯變化，僅含鐵團(tuán)簇直徑較對照組縮小，提示該鐵螯合劑可有效去除鐵沉積的結(jié)論值得商榷。該研究的主要結(jié)果呈陰性的另一個原因，可能與其觀察的時間較短有關(guān)。

4 總結(jié)與展望

AMI再灌注后出現(xiàn)的IMH可加重心肌細(xì)胞損傷。通過CMR對IMH進(jìn)行在體評估，對患者左室不良重構(gòu)及遠(yuǎn)期MACE具有一定的預(yù)測作用，同時也將為AMI再灌注后患者的危險分層提供重要依據(jù)。但AMI再灌注后急性期CMR評估IMH的時機(jī)選擇、成像序列及指標(biāo)等參數(shù)仍有待進(jìn)一步規(guī)范，以便于臨床推廣應(yīng)用。