老年急性髓系白血病臨證思路擷要

歐田田 馬邦云 代興斌 孫雪梅

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇南京210029）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類起源于造血干細(xì)胞的伴有高度臨床以及生物學(xué)異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，本病好發(fā)于60歲以上的老年人群，以骨髓、外周血以及組織中大量髓系來(lái)源的原始細(xì)胞克隆性增殖和浸潤(rùn)，并對(duì)機(jī)體正常造血機(jī)能造成破壞為基本特征[1-2]。老年急性髓系白血病患者多因“伏毒”而致病，我們主張治以透發(fā)伏毒，促邪外出。在臨床治療中采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，常以升麻鱉甲湯為基礎(chǔ)結(jié)合患者的證型及分期進(jìn)行加減，臨床喜用攻伐解毒抗癌中藥組合，再聯(lián)合西醫(yī)節(jié)拍式化療，療效可觀，為進(jìn)一步完善AML的中西醫(yī)結(jié)合診治提供一定的思路。

1 伏毒致病，本虛標(biāo)實(shí)

在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的相關(guān)記載中并沒(méi)有急性髓系白血病的概念，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域根據(jù)AML的臨床表現(xiàn)以及中醫(yī)證候特點(diǎn)將其歸屬于“虛勞”“急勞”“熱勞”“癥瘕”等范疇。我們認(rèn)為AML的致病因素關(guān)鍵在于伏毒而發(fā)，AML的首發(fā)癥狀為高熱、出血等一派營(yíng)血內(nèi)熱之象，此病性當(dāng)以溫病論之，究其原因，為外感或內(nèi)傷所致之濕、熱、痰、瘀等，借素體正虛之機(jī)，深伏于內(nèi)，不得透達(dá)，久而成毒，亦即“伏毒”。

我們認(rèn)為AML的發(fā)病與濕毒、火毒、痰毒、瘀毒、藥毒等病理因素聯(lián)系緊密。所謂濕毒，其性重濁、黏滯、趨下，濕為長(zhǎng)夏主氣，與脾土相應(yīng)，凡表里不和樞轉(zhuǎn)不利，脾臟失調(diào)，水液代謝功能紊亂均可致病，且一旦罹患，祛之難盡。再加外感毒邪夾雜而至，內(nèi)搏于骨，是謂濕毒，其毒深伏，其性陰鷙，其病纏綿。濕毒乃陰寒之毒，具有侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展性快、消耗性大、病位至深、纏綿難愈等病理特性，在腫瘤發(fā)病中具有重要作用，如《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生。”所謂火毒，為陽(yáng)熱之邪，燔灼向上，易耗氣傷津，破血?jiǎng)友?，擾亂神明。若夾雜外感毒邪，是謂火毒，其毒來(lái)勢(shì)洶洶，首犯上焦，耗氣傷津，再傳中焦，運(yùn)化失司，直中下焦，劫灼腎陰。三焦病變，功能失司，髓府不寧，致先天之精匱乏，不能濡養(yǎng)五臟六腑。所謂痰毒，由肺、脾、腎三臟功能失調(diào)，機(jī)體水液不得運(yùn)化，代謝紊亂，痰濕稽留體內(nèi)，久而化生痰邪。加之外感毒邪，內(nèi)傷五臟六腑，是謂痰毒。初期以實(shí)證為主，表現(xiàn)出痰黃而黏、身熱面赤、神志狂亂、尿黃便結(jié)等一派痰熱毒盛之象；后期痰毒久稽，侵入髓府，耗傷先天之精，變生髓海痰毒的病證。所謂瘀毒，“萬(wàn)病皆生于瘀”，“癌瘤者，非陰陽(yáng)正氣所結(jié)，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”，可見(jiàn)瘀毒是疾病發(fā)展中的關(guān)鍵病理因素。瘀毒的產(chǎn)生多與情志因素有關(guān)，與飲食、房事等密不可分，瘀毒日久內(nèi)犯髓府，其毒深重，在腫瘤進(jìn)展中有重要作用。此外，在進(jìn)行西醫(yī)化療方案治療時(shí)，藥毒之邪亦為伏毒之邪之一，它影響著疾病的治療進(jìn)展和患者的預(yù)后?；熕幬锏亩靖弊饔每煽醋魇撬幎局?，不同的化療方案會(huì)化生不同的病證，如影響脾胃運(yùn)化而致惡心嘔吐、腹痛腹瀉、納呆等，或耗傷肝腎陰精而致腰膝酸軟、手足周?chē)窠?jīng)病變等，或暗耗心血而致心悸不寐、煩躁不安、神明不穩(wěn)、面色萎黃等表現(xiàn)。此外，我們認(rèn)為AML的發(fā)病與患者機(jī)體正氣虧虛有關(guān)，《內(nèi)經(jīng)》云“正氣存內(nèi)，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”，老年患者素體正氣不足，無(wú)以御邪于外，受外感之邪毒，侵入腠理，漸至骨髓而發(fā)本病，隨后正氣益虛，病勢(shì)沉重纏綿。據(jù)本病的一般證候特點(diǎn)及病因病機(jī)歸納，病理特點(diǎn)總屬本虛而標(biāo)實(shí)，其中本虛指人體正氣不足，氣陰虧虛，不足以御邪于外，而標(biāo)實(shí)則指外感六淫或內(nèi)傷七情所致的痰濕瘀熱毒，本虛與標(biāo)實(shí)，相因相使，貫穿AML發(fā)病的全過(guò)程[3-4]。濕毒、火毒、痰毒、瘀毒、藥毒等毒邪久稽體內(nèi)，深伏不出，趁正氣虧虛，由內(nèi)向外透發(fā)，變生各種耗氣傷津動(dòng)血的病癥，大多預(yù)后不佳，需采用多種聯(lián)合治療方案才能達(dá)到一定的臨床療效。

2 聯(lián)合化療，分期辨治

我們?cè)诙嗄甑呐R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，老年AML患者因“伏毒”而致病，發(fā)病證候也常與陰陽(yáng)毒證相合，根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的理論指導(dǎo)，將升麻鱉甲湯合節(jié)拍式化療用于老年患者AML的治療之中。我們一貫主張中西醫(yī)結(jié)合治療血液腫瘤，一方面以西醫(yī)辨病為先，明確疾病的現(xiàn)代生物學(xué)遺傳學(xué)特征以便分期，首次提出AML的節(jié)拍式化療方案；另一方面以中醫(yī)辨證為輔，依據(jù)疾病的標(biāo)本緩急以及兼夾濕、火、痰、瘀、藥毒之異，以升麻鱉甲湯為主方加減用藥。

升麻鱉甲湯是源于《金匱要略》的經(jīng)典方劑，組方為“升麻二兩，當(dāng)歸一兩，蜀椒一兩（炒去汗），甘草二兩，鱉甲手指大一片（炙），雄黃半兩（研）”。其本為治療陰陽(yáng)毒證的主方，諸多現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，該方劑對(duì)于陰陽(yáng)毒證的各系統(tǒng)疾病都有良好的治療效果[5-7]。在前期研究中我們發(fā)現(xiàn)，升麻鱉甲湯加減方聯(lián)合化療治療老年AML具有增效減毒的作用，對(duì)緩解臨床癥狀、減輕輸血依賴、改善體力狀態(tài)等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[8]。此外，代興斌等[9]立足于“伏毒”理論系統(tǒng)闡述了升麻鱉甲湯治療急性白血?。ˋL）的可行性。在多年臨床實(shí)踐中，我們首次將節(jié)拍式化療運(yùn)用到AML治療中。作為一種新的治療策略，節(jié)拍式化療在抗腫瘤方面已受到醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注[10-11]。區(qū)別于傳統(tǒng)化療方案，節(jié)拍式化療采用最大耐受劑量（MTD）的1/3～1/10，高頻率，持續(xù)性地給予某些常規(guī)化療藥物，持續(xù)抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，使其損傷無(wú)法修復(fù)，避免血管生成再次反彈，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低治療的相關(guān)毒性[12]。對(duì)于老年AML，我們制定的節(jié)拍式化療方案是：依托泊苷50 mg，2次/周。這種持續(xù)低劑量維持化療方案可以降低化療的副反應(yīng)，將疾病維持在平臺(tái)期不至于快速進(jìn)展。

2.1 化療前期以攻伐解毒為主 此期的患者多為初發(fā)未治或前次化療骨髓抑制已恢復(fù)擬接受再次化療的群體。此期患者正氣未傷，邪實(shí)正盛，伏毒由外邪引動(dòng)而發(fā)，傷及五臟六腑，故亦見(jiàn)外證表實(shí)之證，表現(xiàn)為高熱、口鼻及皮膚黏膜出血、肝脾及淋巴結(jié)腫大，伴或不伴乏力頭暈。我們主張此期患者的治療應(yīng)以攻邪為主，力求祛邪攻毒，為后續(xù)化療期的治療創(chuàng)造有利條件，選方以升麻鱉甲湯為基礎(chǔ)，精選性寒有毒之品，攻伐抗癌，抗擊毒邪。其中以有毒生藥和蟲(chóng)類藥為主，取其以毒攻毒之義，重在減輕早期腫瘤負(fù)荷，為后期化療提供基礎(chǔ)，如通關(guān)藤、青黛、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣等。通關(guān)藤配合青黛是我們臨床上的常用經(jīng)驗(yàn)藥組。通關(guān)藤性苦寒，可祛痰、清熱解毒；青黛性咸寒，可清熱解毒、涼血消斑。王蕾等[13]研究發(fā)現(xiàn)，青黛中含有的2,3-吲哚醌具有抗癌細(xì)胞增殖的作用，發(fā)現(xiàn)2,3-吲哚醌毒性較低，抑瘤作用呈現(xiàn)量效關(guān)系。通關(guān)藤可通過(guò)干擾DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改變跨膜電位，調(diào)控基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，常常用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療[14]。兩藥相合，清解癌毒之力更甚，二者用量控制在15～30 g。蟲(chóng)類藥乃血肉有情之品，在腫瘤治療方面，善取其攻竄善行之性，精選土鱉蟲(chóng)+蜈蚣藥組，在腫瘤負(fù)荷較大的前期階段，加強(qiáng)攻伐解毒的藥力。蜈蚣具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)之功效，其力猛性燥，善走竄通達(dá)，因本品有毒，亦以毒攻毒?！督饏T要略》中記載：土鱉蟲(chóng)性寒、咸、微毒，具有散血瘀、接骨續(xù)筋、消腫止痛等作用。兩藥相合，散血攻毒之力突出。用量宜控制在10 g。

2.2 化療期以解毒扶正為主 此期患者接受化學(xué)治療，旨在殺傷腫瘤細(xì)胞，盡可能清除惡性增殖的白血病細(xì)胞。但值得注意的是，攻伐太過(guò)，也易傷正，陰氣衰減，臨床多見(jiàn)血細(xì)胞減少、臟器功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)。此期的總體特點(diǎn)可概括為：正虛益甚，氣陰漸傷；邪毒受制，然未全清?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”，《素問(wèn)·上古天真論》亦載“年半百而動(dòng)作皆衰”，老年患者正虛更著，經(jīng)化療后更易氣陰虧竭，出現(xiàn)以上所述不良反應(yīng)。因此，在治療上重視解毒扶正、養(yǎng)血活血，精選藤類藥，如雷公藤、大血藤藥組。雷公藤性辛苦，可祛風(fēng)除濕、舒筋活血、解毒。有研究證實(shí)，雷公藤甲素可增加腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，干預(yù)人急性髓系白血病OCI-AML3，激活P53，增加其下游DR5的表達(dá)，特異性殺滅腫瘤細(xì)胞，減輕常規(guī)抗腫瘤藥物的毒副作用[15]。大血藤性苦平，可清熱解毒、活血止痛，《本草圖經(jīng)》云其“攻血，治血塊”。兩味通絡(luò)活血之藥相伍，既解毒又補(bǔ)益，實(shí)在妙哉。二者用量控制在10～30 g之間。此期，患者處于正邪交鋒時(shí)期，邪氣盛實(shí)，正氣尚存。根據(jù)病種，患者接受不同的化療方案，化療藥物的毒副作用作為藥毒之邪，可進(jìn)一步損傷機(jī)體正氣，尤其是損傷脾胃后天之本。因此我們主張此期應(yīng)運(yùn)用大劑量健運(yùn)脾胃的中藥，如酌情加入黃芪60 g、炒白術(shù)60 g、太子參40 g、白扁豆30 g等。

2.3 化療后期或間歇期以扶正補(bǔ)虛為主 患者經(jīng)化療后精氣大為耗傷，骨髓抑制甚為明顯，易見(jiàn)全血細(xì)胞顯著降低，并伴有免疫功能低下，部分患者在此期可并發(fā)嚴(yán)重的感染、出血，癥情較重者可危及生命。從藥物性味而言，化療藥物多為溫燥之品，易傷陰分，老年患者經(jīng)化療后精氣損傷更甚，故我們認(rèn)為患者此期的治療應(yīng)加強(qiáng)扶正固本兼顧清除余邪，但需慎防補(bǔ)益太過(guò)造成閉門(mén)留寇。臨證之時(shí)常將升麻鱉甲湯去雄黃、蜀椒，倍用當(dāng)歸，精選養(yǎng)血調(diào)血、大補(bǔ)精血類中藥，如龜甲膠、鹿角膠和黃精、紫河車(chē)藥組，再加入一味青蒿透虛熱余邪外出。膠劑藥的選用是治療又一大特色。膠劑中藥大多具有補(bǔ)血養(yǎng)陰、滋陰潛陽(yáng)、補(bǔ)益臟腑虧虛等作用。鹿角膠性甘溫，可溫補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血；龜甲膠性平而甘，可滋陰潛陽(yáng)、益腎健骨。有研究發(fā)現(xiàn)，鹿角膠能夠明顯提高血細(xì)胞水平，并且使凝血酶原時(shí)間及活化凝血活酶時(shí)間明顯提升。該結(jié)果說(shuō)明，鹿角膠對(duì)化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的血虛小鼠具有活血的作用[16]。鹿角膠與龜甲膠二者相配，滋陰養(yǎng)血之力更甚，大補(bǔ)先天之本。黃精性甘平，可補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾，潤(rùn)肺，益腎；紫河車(chē)可溫腎補(bǔ)精，益氣養(yǎng)血，乃陰陽(yáng)雙補(bǔ)之藥，有返本還原之功。有研究發(fā)現(xiàn)，重用紫河車(chē)對(duì)腫瘤患者有很好的營(yíng)養(yǎng)作用，能盡快增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有效地防止病毒感染，減少并發(fā)癥，使放療、化療不間斷，縮短療程[17]。江勁波等[18]用紫河車(chē)復(fù)方“再生復(fù)血湯”治療血液系統(tǒng)疾病，觀察患者骨髓增生活躍程度、骨髓細(xì)胞分類及外周血象變化等，結(jié)果治療組綜合療效總有效率為77.5%。黃精與紫河車(chē)二者相伍使用，臟腑氣血陰陽(yáng)皆可受益。以上四藥用量皆控制在20～50 g之間。

3 子午流注，適時(shí)調(diào)護(hù)

3.1 適時(shí)服藥，增強(qiáng)療效 我們一貫主張適時(shí)調(diào)養(yǎng)，順應(yīng)四時(shí)，包括順應(yīng)臟腑功能節(jié)律變化，順應(yīng)臟腑陰陽(yáng)氣血的消長(zhǎng)平衡，順應(yīng)各臟腑協(xié)調(diào)協(xié)同運(yùn)作的整體性。辰時(shí)（7時(shí)至9時(shí)）至巳時(shí)（9時(shí)至11時(shí)）是一天中陽(yáng)氣漸長(zhǎng)的時(shí)候，機(jī)體經(jīng)過(guò)亥時(shí)至丑時(shí)精血的推陳出新，到辰時(shí)、巳時(shí)，脾胃兩臟經(jīng)氣最旺，腐熟運(yùn)化吸收的協(xié)同作用最強(qiáng)。我們建議在辰時(shí)和巳時(shí)的交界點(diǎn)（9時(shí)）左右于飯后第1次服藥，藥效隨著機(jī)體陽(yáng)氣的生發(fā)達(dá)到最佳效果，藥物借助機(jī)體陽(yáng)氣的布散循環(huán)周身，直達(dá)病所，直搗病邪，從而鼓舞正氣，以抗擊邪氣。未時(shí)（13時(shí)至15時(shí)）至申時(shí)（15時(shí)至17時(shí)）是小腸和膀胱兩腑經(jīng)氣最旺的時(shí)候，此時(shí)小腸吸收營(yíng)養(yǎng)，膀胱瀉掉小腸下注的水液及周身的“火氣”。因此建議在未時(shí)和申時(shí)的交界點(diǎn)（15時(shí)）左右于飯后第2次服藥，此時(shí)小腸和膀胱協(xié)調(diào)作用，小腸泌別清濁，促進(jìn)藥物的吸收，將機(jī)體濁氣及藥毒余邪下輸膀胱，糟粕傳送大腸，精華上輸于脾以養(yǎng)后天，貯藏于腎以滋先天。小腸在未時(shí)對(duì)人體一天的營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行調(diào)整，膀胱排泄一天的水液濁氣。

3.2 調(diào)整狀態(tài)，陰平陽(yáng)秘 患者的精神心理狀態(tài)是治療過(guò)程中的關(guān)鍵影響因素。我們一貫主張適時(shí)調(diào)整患者狀態(tài)，達(dá)到陰平陽(yáng)秘的理想效果。戌時(shí)至子時(shí)是一天中陽(yáng)氣漸衰，陰氣漸盛的時(shí)間段。此時(shí)臟腑精氣開(kāi)始貯藏，百脈將休養(yǎng)生息以備第二日的生命活動(dòng)。戌時(shí)（19時(shí)至21時(shí)），心包經(jīng)最旺，清理心臟周?chē)⌒?，安定神志，以利于進(jìn)入睡眠；亥時(shí)（21時(shí)至23時(shí)），三焦經(jīng)最旺，人體開(kāi)始進(jìn)入睡眠階段；子時(shí)（23時(shí)至1時(shí)），膽經(jīng)最旺，子時(shí)前入眠，方能完成代謝。“膽有多清，腦有多清”，可以看出，子時(shí)之前入睡，能保證第二日頭腦清醒。臨床上夜間失眠患者第二日多表現(xiàn)為日間思睡，全身困倦，頭暈頭痛，精力減退，情緒難以控制等。因此，注重調(diào)整患者精神狀態(tài)，調(diào)整患者睡眠作息，讓患者達(dá)到陰平陽(yáng)秘的最佳治療狀態(tài)，一方面使機(jī)體氣血陰陽(yáng)和調(diào)，以備對(duì)抗邪氣，另一方面讓患者有耐心、有信心、有決心與病魔作持久戰(zhàn)。

4 結(jié)語(yǔ)

體質(zhì)現(xiàn)象是人類生命活動(dòng)的一種重要表現(xiàn)形式，是指人體生命過(guò)程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎(chǔ)上所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對(duì)穩(wěn)定的固有特質(zhì)。它是人類在生長(zhǎng)、發(fā)育過(guò)程中所形成的與自然、社會(huì)環(huán)境相適應(yīng)的人體個(gè)性特征。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)以生命個(gè)體的人為研究出發(fā)點(diǎn)，旨在研究不同體質(zhì)構(gòu)成特點(diǎn)、演變規(guī)律、影響因素、分類標(biāo)準(zhǔn)，從而應(yīng)用于指導(dǎo)疾病的預(yù)防、診治、康復(fù)與養(yǎng)生[19-20]。AML從染色體核型分析、分子生物學(xué)檢測(cè)突變到細(xì)胞遺傳學(xué)，最后治療方案的制定以及預(yù)后分層的整體評(píng)估，從始至終影響著患者的治療效果。一定程度上，這種西醫(yī)學(xué)的突變性質(zhì)屬于中醫(yī)學(xué)角度的“特稟體質(zhì)”。此外，我們?cè)陂L(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，總結(jié)出AML的發(fā)生和發(fā)展以“濕熱體質(zhì)”和“痰濕體質(zhì)”最為多見(jiàn)，故在一定程度上可以指導(dǎo)臨床用藥。最后，腫瘤患者常常會(huì)經(jīng)歷各種各樣的慢性情緒壓力，包括抑郁、焦慮、恐懼等，從中醫(yī)角度來(lái)講，情志因素在疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。這些情緒壓力是腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤進(jìn)展相關(guān)侵襲性基因表達(dá)，抑制免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤自我更新能力和重建能力[21-22]。積極的情緒能夠提高身體對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)，有助于腫瘤的治療。如果患者出現(xiàn)情緒問(wèn)題，首先是醫(yī)生和家屬加強(qiáng)溝通，疏導(dǎo)放松；其次是選藥方面，中藥可酌情選用疏肝健脾理氣藥組，如綠萼梅、合歡皮、白芍、枳殼、香附、郁金，或者選用茶飲方，如金銀花茶、菊花茶、檸檬草茶、玫瑰花茶。