陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細(xì)胞(plasma cell)惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導(dǎo)致相關(guān)器官和組織損傷。常見的臨床表現(xiàn)為血鈣水平升高、骨髓瘤性腎病、貧血、溶骨性損害或有壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松，有癥狀的高粘滯性血癥，淀粉樣病變和反復(fù)細(xì)胞感染等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)2015年新修訂的骨髓瘤R-ISS預(yù)后分期和《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》(2017年修訂版)[1-2]，MM分為3期。Ⅰ期：5年的總生存率為82%。血清β2微球蛋白<3.5 mg·L-1和血清白蛋白≥ 35 g·L-1；并符合下述各項(xiàng)：① 血紅蛋白>100 g·L-1；②血鈣正常或≤120 mg·L-1；③骨骼結(jié)構(gòu)正常或僅有一處溶骨性病變；④M蛋白合成率低，IgG<50 g·L-1、IgA<30 g·L-1；和尿本周蛋白<4 g·(24 h)-1及乳酸脫氫酶和間期熒光原位雜交(interphas fluorescence in situ hybridization，iFISH)檢查正常。Ⅱ期：5年總生存率為62%，檢測指標(biāo)介于I期和Ⅲ期之間；Ⅲ期：5年總生存率為40%，血清β2微球蛋白≥5.5 mg·L-1；并符合下述至少任何一項(xiàng)：①血紅蛋白<85 g·L-1；②血鈣>120 mg·L-1；③溶骨性病變>3處；④M蛋白合成率高，IgG>70 g·L-1、IgA>50 g·L-1；和尿本周蛋白>12 g·(24 h)-1。亞型A：腎功能正常(血肌酐<20 mg·L-1)， 亞型B；腎功能損傷(血肌酐≥20 mg·L-1)。MM約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，也是第2位常見的血液系統(tǒng)腫瘤。中老年人多發(fā)，男女患者的比例為3：2，大多患者年齡>40歲，至今尚不能治愈，呈現(xiàn)治療-緩解-復(fù)發(fā)-治療-再緩解-再復(fù)發(fā)的惡性循環(huán)過程。既往接受過的治療方案，包括2種蛋白酶體抑制藥(protease inhibitor，PIs)，如硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)、2種免疫調(diào)節(jié)藥，如來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺 (pomalidomide)和CD38單克隆抗體，達(dá)雷妥尤單抗(daratumumab)等3大類藥物治療，仍出現(xiàn)五重耐藥難于治愈的病癥。Selinexor暫譯名為塞利尼索，亦譯為塞立奈索。代號為KPT-330和ATG-010，英文化學(xué)名為(2Z)‐3‐{3‐[3，5‐bis(trifluoromethyl)phenyl]‐1H‐1，2，4‐triazol‐1‐yl}‐N'‐(pyrazin‐2‐yl)- prop‐2-enehydrazide，英文縮稱為SEL，中文化學(xué)名為(2Z)-3-[3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]- 1H‐1，2，4-三唑-1-基]-N'-吡嗪-2-基)丙基-2-烯酰肼。塞利尼索是全球首款用于治療MM的選擇性核輸出 (selective inhibitor of nuclear export， SINE)抑制藥，由美國Karyopharm Therapeutics公司創(chuàng)制。該公司于2017年10月12日和2018年5月24日分別與日本小野制藥株式會社(Ono Pharmaceutical)和中國德琪(浙江)醫(yī)藥科技有限公司(Antengene Corporation)簽署協(xié)議，授權(quán)這2家公司在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)及日本、韓國和其他亞洲地區(qū)進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。Karyopharm公司于2018年11月，根據(jù)Ⅱb 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，向美國食品藥品管理局(FDA)提交塞利尼索片新藥上市申請(NDA)，獲得FDA受理，并被FDA授予孤兒藥地位和快速通道審評資格。2019年2月26日，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)召開會議，對塞利尼索的NDA進(jìn)行討論和投票表決。經(jīng)過對NDA數(shù)據(jù)仔細(xì)審查后，ODAC以8票否定、5票贊成的投票結(jié)果，不支持加速批準(zhǔn)塞利尼索。ODAC表示，F(xiàn)DA應(yīng)采取觀望態(tài)度，直到今年年底關(guān)鍵性Ⅲ期研究的數(shù)據(jù)得出結(jié)果。Karyopharm公司表示，將計(jì)劃與FDA在繼續(xù)審查塞利尼索片的NDA過程中密切合作，評估向前推進(jìn)的最佳路徑。致力于改善癌癥患者的預(yù)后，包括那些復(fù)發(fā)或難治性MM(relapsed or refractory MM，rrMM)患者在使用迄今為止批準(zhǔn)的最有效的三大類抗骨髓瘤藥物治療后病情仍然發(fā)生進(jìn)展，這類患者迫切需要新的治療方案。該公司已經(jīng)匯編并向FDA提交一份綜合臨床數(shù)據(jù)包，以支持對塞利尼索片的加速批準(zhǔn)請求，并致力于與FDA、患者和骨髓瘤社區(qū)合作，為那些沒有其他已知臨床受益選擇的患者提供塞利尼索片。ODAC的建議對FDA并不具有約束力，但FDA在做出最終審查時通常都會考慮其意見。美國FDA于2019年7月3日加速批準(zhǔn)塞利尼索片聯(lián)用低劑量地塞米松片上市，用于治療rrMM。塞利尼索片劑的商品名為Xpovio?[3-5]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對塞利尼索進(jìn)行致癌性研究。塞利尼索無致突變作用，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames實(shí)驗(yàn)和人淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)或在體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)均為陰性[3-5]。

1.2對生殖能力的影響 尚未進(jìn)行塞利尼索影響動物生殖能力的研究。在大鼠和猴進(jìn)行為期13周反復(fù)喂飼塞利尼索的毒性研究，塞利尼索≥1 mg·kg-1，觀察到雄大鼠附睪和睪丸中精子、精子細(xì)胞和生殖細(xì)胞減少。塞利尼索≥2 mg·kg-1，雌大鼠卵巢卵泡明顯減少。給猴喂飼塞利尼索≥1.5 mg·kg-1，觀察到睪丸單細(xì)胞壞死。上述塞利尼索的劑量，按非房室模型計(jì)算的血漿藥物濃度-時間曲線下面積所有時間點(diǎn)(AUClast)對全身藥物的接觸量，分別相當(dāng)于人用推薦口服80 mg劑量的0.11，0.28和0.53倍。孕大鼠在胚胎-胎仔發(fā)育的器官形成期，每天喂飼塞利尼索0，0.25，0.75或2 mg·kg-1，按AUC估算，塞利尼索0.75 mg·kg-1的劑量組，其藥物的接觸量，相當(dāng)于人用臨床推薦劑量的0.08倍，使胎仔體質(zhì)量減輕、骨化不完全或延遲和骨骼變異。塞利尼索的劑量為2 mg·kg-1，觀察到胎仔骨骼畸形，包括小眼、胎兒水腫、腎臟錯位和先天畸形的永存動脈干(persistent truncus arteriosus)[3-5]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 塞利尼索可逆性抑制核輸出的腫瘤抑制蛋白(tumor suppressor proteins，TSP)和生長調(diào)節(jié)藥，并阻斷輸出蛋白1(exportin 1，XPO1)和致癌蛋白的mRNAs。塞利尼索對XPO1蛋白的抑制作用，導(dǎo)致TSP在細(xì)胞核內(nèi)的積累，c-myc和cyclin D1等幾種癌蛋白的減少，細(xì)胞周期停滯和癌細(xì)胞凋亡。塞利尼索在體外MM細(xì)胞系、患者的腫瘤樣品的細(xì)胞和小鼠異種移植模型中均顯示出促凋亡活性[3-5]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抗MM活性 塞利尼索可引起癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡。但其接觸與應(yīng)答關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時間進(jìn)程尚不清楚。塞利尼索通過血液學(xué)惡性腫瘤患者良性的反饋循環(huán)增加對XPO1 mRNA的表達(dá)，顯示其對XPO1的抑制作用。臨床前研究和臨床試驗(yàn)表明，經(jīng)塞利尼索治療，可導(dǎo)致抑制腫瘤的核定位抑制蛋白(如p53和FOXO3A)，使細(xì)胞凋亡增加及腫瘤細(xì)胞增殖減少。塞利尼索通過抑制XPO1，優(yōu)先破壞癌細(xì)胞中三維核端粒的組織，而正常細(xì)胞受影響極小。在廣泛的髓系細(xì)胞中。塞利尼索顯示出具有細(xì)胞毒性，在白血病細(xì)胞系中，抑制50%腫瘤細(xì)胞增殖的濃度(IC50)為<0.5 μmol·L-1。臨床前研究表明，當(dāng)塞利尼索與地塞米松、鹽酸美法侖(melphalan hydrochloride)或卡非佐米聯(lián)用， 抗癌活性有協(xié)同作用。塞利尼索能恢復(fù)在MM細(xì)胞系使蛋白酶體抑制藥(PI)，如硼替佐米和卡非佐米產(chǎn)生的耐藥性和鹽酸多柔比星脂質(zhì)體多藥耐藥的敏感性，以及改變硼替佐米在治療MM過程因缺氧誘發(fā)的耐藥性。塞利尼索通過改變XPO1下游的關(guān)鍵信號通道，抑制其產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，患者每周需要給藥兩次，口服塞利尼索50～75 mg，才能達(dá)到對XPO1維持48 h的抑制作用[3]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 在嚴(yán)重血液惡性腫瘤患者中，評價(jià)多次服用塞利尼索片對QTc間期的影響，每周兩次，服用塞利尼索片劑量高達(dá)175 mg(相當(dāng)于推薦劑量的2.2倍)，或服用臨床治療劑量，對QTc間期的影響均無明顯的臨床意義，QTc間期延長<20 ms[3-5]。

2.3藥動學(xué) 單次口服塞利尼索片80 mg，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的均值與標(biāo)準(zhǔn)差為(680±124) ng·mL-1，AUC為(5 386±1 116) ng·h·mL-1。在塞利尼索片的劑量為3～85 mg·(m2)-1(按體表面積1.7 m2估算，相當(dāng)于臨床推薦劑量的0.06～1.8倍)范圍內(nèi)，Cmax和AUC的增加與劑量呈正相關(guān)。穩(wěn)態(tài)時藥物的蓄積量無臨床意義[3-5]。

2.3.1吸收 口服塞利尼索片，4 h 內(nèi)達(dá)到Cmax時間(tmax)。進(jìn)食高脂餐(3.34～4.18 kJ，1.0 kJ=0.24 kcal，50%的熱量來自脂肪)時服藥，對藥動學(xué)的影響無臨床意義[3-5]。

2.3.2分布 癌癥患者口服塞利尼索的表觀分布容積為125 L，與蛋白的結(jié)合率為95%[3-5]。

2.3.3消除 癌癥患者單次口服塞利尼索片，半衰期(t1/2)均值為6～8 h，表觀總清除率為17.9 L·h-1[3-5]。

2.3.4代謝 塞利尼索被CYP3A4酶、多重二磷酸尿苷(uridine diphosphate，UDP)-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(glucuronosyltransferases，UGT)和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione stransferases，GSTs)代謝[3-5]。

2.3.5特殊人群的藥動學(xué) 年齡18～94歲、性別、種族和輕度至嚴(yán)重腎損傷，按Cockcroft-Grault 公式估算的肌酐清除率(CLCR)=15～89 mL·min-1和終末期腎病的CLCR<15 mL·min-1或正在做血液透析患者對塞利尼索片的藥動學(xué)無臨床意義的差別。中度和嚴(yán)重肝損傷患者對塞利尼索片的藥動學(xué)參數(shù)的影響尚不清楚[3-5]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃對塞利尼索片治療rrMM開展12項(xiàng)臨床試驗(yàn)，后來撤銷2項(xiàng)，有1項(xiàng)數(shù)據(jù)不完整。其余9項(xiàng)，納入1251病例，其中，Ⅰ期臨床2項(xiàng)108例，Ⅰ/Ⅱ期臨床3項(xiàng)395例，Ⅱ期臨床3項(xiàng)346例，Ⅲ期臨床1項(xiàng)402例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，尚有一項(xiàng)Ⅱ期臨床正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)2022年6月可完成。已公開報(bào)道1項(xiàng)Ⅰ期臨床及1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，研發(fā)公司向美國FDA提出NDA時，在美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會否決其NDA申請時，僅在美國Karyopharm Therapeutics公司網(wǎng)站簡要透露Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)承┲匾獢?shù)據(jù)[3-6]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)制定的指導(dǎo)原則，組織學(xué)證實(shí)患有可測量的MM，必須符合下列3個條件之一：a.用血清蛋白電泳(serum protein electrophoresis，SPEP)測定，血清M蛋白≥5.0 g·L-1或定量測定血清免疫球蛋白(Ig) A確定為IgA骨髓瘤；b.24 h 尿排泄M蛋白量>200 mg；c.血清游離輕鏈(free light chain，F(xiàn)LC) ≥ 100 mg·L-1，提示血清FLC比值異常。②既往至少接受一種，但不超過3種抗MM治療方案，誘導(dǎo)治療及隨后進(jìn)行干細(xì)胞移植和鞏固維持治療視為一種抗MM治療方案。③研究者根據(jù)IMWG修訂后的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)或最近治療后的病歷判斷MM已進(jìn)展。④既往治療允許使用硼替佐米或其他蛋白酶體抑制藥(PI)，但若能滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)：a.既往硼替佐米治療的任何時間達(dá)到≥部分緩解(partial relief，PR)最佳應(yīng)答及最后一次單用或聯(lián)用PI治療也達(dá)到≥PR；b.受試者因出現(xiàn)≥3級相關(guān)毒性未繼續(xù)硼替佐米治療；c.開始治療的第一療程的第1天(C1D1)，必須至少6個月無間隔的PI用藥。⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評分為0，1或 2分。⑥知曉并自愿簽署知情同意書。⑦年齡≥18歲。⑧能解決從既往治療至臨床C1D1所出現(xiàn)任何明顯的≤1級非血液毒性。⑨在28 d內(nèi)至臨床C1D1有足夠的肝臟功能。⑩在28 d內(nèi)至臨床C1D1有足夠的腎臟功能。在7 d內(nèi)至臨床C1D1有足夠的的造血功能。有生育潛力的女患者在篩查時孕檢必須是陰性；有生育潛力的男、女患者在整個治療期間及服末次劑量后3個月必須使用高效避孕方法[3-6]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往接觸過SINE化合物，包括塞利尼索在內(nèi)的XPO-1抑制藥。②在隨機(jī)試驗(yàn)前的5年內(nèi)，患有需要治療的惡性腫瘤或有證據(jù)表明惡性腫瘤已復(fù)發(fā)；而非黑色素瘤皮膚癌或充分治療的原位宮頸癌除外。③任何可能干擾研究程序的并發(fā)醫(yī)學(xué)病癥或疾病(例如不受控制的高血壓、糖尿病或全身感染等)。④在1周內(nèi)至臨床C1D1前，患有不受控制的活動性感染，需要腸外抗菌藥、抗病毒藥或抗真菌藥治療。⑤活動性漿細(xì)胞白血病。⑥病歷顯示患有全身輕鏈淀粉樣變性。⑦涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MM。⑧多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆丙種球蛋白病和皮膚改變(POEMS)綜合征。⑨脊髓壓迫癥。⑩無論患者目前是否正在接受藥物治療，≥2級神經(jīng)病變，并伴有基線疼痛。已知對糖皮質(zhì)激素不耐受、過敏或有禁忌證。在臨床C1D1之前2周內(nèi)，接受放療、化療或免疫療法及任何其他抗癌療法(包括本研究的療法)。允許臨床C1D1之前至少1周，對單個部位進(jìn)行局部放療。也允許在臨床C1D1前2周內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素。篩查期間長期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者無需洗脫期，但必須能夠耐受本研究中指定的地塞米松劑量。在臨床C1D1前1個月內(nèi)接受自體干細(xì)胞移植或C1D1前4個月內(nèi)接受同種異體干細(xì)胞移植。在臨床C1D1，對同種異體干細(xì)胞移植，有活躍性的移植物抗宿主病。妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)Dubois或Mosteller方法計(jì)算的基線體表面積<1.4 m2。預(yù)期壽命< 4個月。在臨床C1D1前4周內(nèi)做過大手術(shù)。有活動性、不穩(wěn)定的心血管功能障礙：a.癥狀性缺血；b.不受控制的臨床顯著傳導(dǎo)異常(抗心律失常的室性心動過速患者除外)，但不能排除一級房室傳導(dǎo)阻滯或無癥狀的左前束/右束分支傳導(dǎo)阻滯患者；c.紐約心臟協(xié)會級充血性心力衰竭≥3或已知左室射血分?jǐn)?shù)<40%；d.臨床C1D1前3個月內(nèi)，發(fā)生心肌梗死。已知有活動性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或HIV血清陽性。已知有活動性甲型、乙型或丙型肝炎病毒感染或丙肝病毒核糖核酸(HCV RNA)或乙肝病毒表面抗原(HBAsg )呈陽性。任何干擾患者吞咽藥片能力的活動性胃腸道功能障礙或任何可能干擾研究治療吸收的活動性胃腸道功能障礙。研究人員認(rèn)為，任何可能干擾治療、依從性或知情同意能力的活動性及嚴(yán)重的精神疾病、醫(yī)學(xué)或其他條件/情況。任何需要聯(lián)用的藥物或支持治療的藥物均為禁忌證?；颊卟辉敢饣虿荒茏袷刂委煼桨福ㄔ谥付〞r間點(diǎn)提供24 h 尿樣進(jìn)行尿蛋白電泳分析[3-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①總體應(yīng)答率(overall response rate，ORR)，時限為5～7個月。ORR的定義為通過應(yīng)答的持續(xù)時間(duration of response，DOR)提供的數(shù)據(jù)，為總體可評估人群完成嚴(yán)格意義的完全緩解(complete relief in the strict sense，sCR)、完全緩解(complete relief，CR)、非常好的部分緩解(very good partial relief，VGPR)或部分緩解(partial relief，PR)?？傮w應(yīng)答率的定義為ORR=(PR+VGPR+CR+sCR)/總例數(shù)[3-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①生存率 (survival rate ，SR)，時限為6， 9和12個月。②疾病進(jìn)展時間(time to progress，TTP)，時限為12個月，從開始治療研究至疾病進(jìn)展的持續(xù)時間。③無疾病進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)，時限為12個月，從開始治療研究至疾病進(jìn)展或任何原因造成的死亡的時間。④緩解持續(xù)時間(duration of response，DOR)，時限為12個月，從首次觀察到至少實(shí)現(xiàn)PR至發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因所致死亡(以先發(fā)生者為準(zhǔn))的持續(xù)時間。⑤疾病緩解率(disease remission rate，DRR)，時限為12個月。DRR的定義為ORR+ 微小緩解率(minimal remission，MR)。⑥臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)，時限為12個月。CBR的定義為ORR+ 疾病穩(wěn)定(disease stability，SD)。⑦總生存期(overall survival，OS)按Kaplan-Meier法的估計(jì)值，時限為12個月。⑧CR及sCR的患者中有微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)，時限為12個月。⑨基于熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)的危險(xiǎn)因素分層對臨床療效的影響，包括del 13、del 17p13、t(4；14)、t(14；16)、1q21擴(kuò)增檢測，時限為12個月。⑩塞利尼索片的藥動學(xué)參數(shù)，Cmax和tmax[3-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號為STORM，KCP-330-012，臨床試驗(yàn)編號為NCT02336815，是一項(xiàng)多中心、單組無對照，開標(biāo)的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，評價(jià)塞利尼索片與低劑量地塞米松聯(lián)用，治療經(jīng)三大類藥物治療后，出現(xiàn)多重耐藥的rrMM患者。招募123例受試者，經(jīng)篩查后，122例符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。所有受試者每周第1天及第3天口服塞利尼索片80 mg，聯(lián)用地塞米松20 mg，4周為一個療程，持續(xù)服藥，直至疾病進(jìn)展，死亡或不能耐受不良事件而停止服藥[6]。

3.2.1修正后意向治療人群的臨床基線特征 可評價(jià)的病例數(shù)(n=122)， ① 年齡，中位數(shù)及范圍65.2 (40～86)歲，分布范圍：18～50歲8例(6.6%)； 51～64歲52例(42.6%)； 65～75歲44例(36.1%)；>75歲18例(14.8%)。②性別，男71例(58.2%)。③美國ECOG體能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)： 0分36例(29.5%)；1分71例(58.2%)；2分11例(9.0%)；數(shù)據(jù)丟失4例(3.3%)。④染色體異常：整體高風(fēng)險(xiǎn)為65例(53.3%)；del(17p)/p53為32例(26.2%)；t(4;14)為17例(13.9%)；t(14;16)為5例(4.1%)；獲得1染色體長臂(1q)為40例(32.8%)。⑤初始診斷為MM的中位時間及范圍：6.6 (1.1～23.4)年。⑥既往治療方案數(shù)目及范圍為7 (3～18)種。⑦既往的療法對MM是難以治愈的：≥1種免疫調(diào)節(jié)藥， ≥1種蛋白酶體抑制藥和達(dá)雷妥尤單抗為122例(100%)；注射卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為117例(95.9%)；注射用卡非佐米， 口服來那度胺膠囊， 泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為101例(82.8%)；注射硼替佐米， 注射卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為 94例(77.0%)；注射硼替佐米和卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗為83例(68.0%)[6]。

3.2.2臨床ORR和CBR ①既往的療法屬難治性疾病，可評價(jià)的總病例數(shù)(n=122)：獲得PR或更佳(≥PR)和MR或更佳(≥MR)分別為32例(26.2%)和48例(39.3%)；既往曾注射硼替佐米和卡非佐米及口服來那度胺膠囊和泊馬度胺膠囊治療的病例數(shù)(n=83)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為21例(25.3%)和31例(37.3%)；既往曾注射卡非佐米，口服來那度胺膠囊， 泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗治療的病例數(shù)(n=101)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為26例(25.7%)和37例(36.6%)；既往曾注射硼替佐米和卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗治療的病例數(shù)(n=94)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為25例(26.6%)和36例(38，3%)；既往曾用注射卡非佐米，口服泊馬度胺膠囊和注射達(dá)雷木單抗治療的病例數(shù)(n=117)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR為31例(26.5%)和45例(38.5%)。②按修訂的國際分期系統(tǒng)(revised international staging system，R-ISS)診斷MM患者疾病階段：Ⅰ期(n=20)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR分別為7例和10例；Ⅱ期(n=78)，為21例(26.9%)和32例(41.0%)；Ⅲ期(n=23)，為4例和6例。③可測量的游離輕鏈：有(n=35)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR分別為15例(42.9%)和19例(54.3%)；無(n=87)，分別為17例(19.5%)和29例(33.3%)。④高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常(n=65)，臨床試驗(yàn)達(dá)到≥PR和≥MR分別為12例(18.5%)和24例(36.9%)[6]。

3.2.3臨床療效評價(jià)的結(jié)論 可評價(jià)的總病例數(shù)(n=122)：獲得PR或≥PR為32例(26.2%)，95%CI=(19， 35)%，包括sCR2例(1.6%)，VGPR 6例(4.9%)和PR24例(19.7%)。因?yàn)橹眯畔孪揲g隔時間超過10%，試驗(yàn)符合主要終點(diǎn)。2例患者(1.6%)曾接受嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cel，CAR-T)治療。根據(jù)IMWG制定的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，有MD16例(13.1%)，病情穩(wěn)定48例(39.3%)， 疾病進(jìn)展或疾病無法評估26例(21%)。達(dá)到≥PR的中位時間為4.1周，范圍1～14周。≥MR為37例(36.6%)， 95%CI= (31，49)%[6]。

4 不良反應(yīng)概況

臨床試驗(yàn)可評價(jià)的不良事件僅一項(xiàng)代號為STORM，KCP-330-012，臨床試驗(yàn)編號為NCT02336815是一項(xiàng)跨國、多中心、單組無對照，開放的Ⅱb期臨床試驗(yàn)[3-6]。

4.1臨床試驗(yàn)一 可評價(jià)的病例數(shù)(n=123)， ≥1項(xiàng)不良事件為123例 (100%)。以下不良事件按1級、2級、3級、4級和總數(shù)依次順序列舉。血液學(xué)不良事件：血小板減少分別為12例(9.8%)、6例(4.9%)、3例(2.4%)、41例(33.3%)和90例(73.2%)；貧血為7例(5.6%)、22例(17.9%)、53例(43.1%)、1例(0.8%)和83例(67.5%)；中性粒細(xì)胞減少為7例(5.6%)、16例(13.0%)、22例(17.9%)、4例(3.3%)和49例(39.8%)；白細(xì)胞減少為8例(6.5%)、16例(13.0%)、17例(13.8%)、0%和41例(33.3%)；淋巴細(xì)胞減少為2例(1.6%)、4例(3.3%)、10例(8.1%)、4例(3.3%)和20例(16.3%)；非血液學(xué)不良事件：疲乏為16例(13.0%)、43例(35.0%)、31例(25.2%)、0%和90例(73.2%)；惡心為34例(27.6%)、42例(34.1%)、12例(9.6%)、 0%和88例(71.5%)；食欲下降為22例(17.9%)、41例(33.3%)、6例(4.9%)、0%和69例(56.1%)；體質(zhì)量減輕為34例(27.6%)、27例(22.0%)、1例(0.8%)、0%和62例(50.4%)；腹瀉為32例(26.0%)、15例(12.2%)、9例(7.3%)、0%和56例(45.5%)；嘔吐為22例(17.9%)、21例(17.1%)、4例(3.3%)、0%和47例(38.2%)；低鈉血癥為18例(14.6%)、0%、26例(21.1%)、1例 (0.8%)和45 (36.6%)；上呼吸道感染為3例(2.4%)、23例(18.7%)、2例(1.6%)、0%和28例(22.8%)；便秘為16例(13.0%)、9例(7.3%)、2例(1.6%)、0%和27例(22.0%)；呼吸困難為11例(8.9%)、11例(8.9%)、5例(4.1%)、0%和27例(22.0%)；咳嗽為14例(11.4%)、7例(5.7%)、0%、0%和21例(17.1%)；低鉀血癥為10例(8.1%)、3例(2.4%)、8例(6.5%)、0%和21例(17.1%)；失眠為13例(10.6%)、6例(4.8%)、2例(1.6%)、0%和21例(17.1%)；精神狀態(tài)變化為7例(5.7%)、7例(5.7%)、7例(5.7%)、0%和21例(17.1%)；肺炎0%、8例(6.5%)、10例(8.1%)、1例(0.8%)和21例(17.1%)；眩暈為14例(11.4%)、5例(4.1%)、0%、0%和19例(15.4%)；發(fā)熱11例(8.9%)、8例(6.5%)、0%、0% 和19例(15.4%)；鼻出血為11例(8.9%)、3例(2.4%)、1例(0.8%)、0%和15例(12.2%)；跌倒為9例(7.3%)、4例(3.3%)、2例(1.6%)、0%和15例(12.2%)；高血糖為2例(1.6%)、3例(2.4%)、8例(6.5%)、0%和13例(10.6%)；外周水腫為8例(6.5%)、3例(2.4%)、2例(1.6%)、0%和13例(10.6%)；視力模糊為8例(6.5%)、3例(2.4%)、2例(1.6%)、0%和13例(10.6%)[6]。

5 適應(yīng)證

塞利尼索薄膜包衣片適用于與地塞米松聯(lián)用治療成人rrMM，這些患者既往曾接受4種治療，并對至少2種蛋白酶體抑制藥，至少2種免疫調(diào)節(jié)藥和抗anti-CD38單克隆抗體難以治愈。此適應(yīng)證是FDA根據(jù)應(yīng)答率加速批準(zhǔn)的，該適應(yīng)證能否獲得持續(xù)批準(zhǔn)，可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)對臨床獲益的驗(yàn)證和闡述[3-5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 塞利尼索的劑型是速釋薄膜包衣片，只有一種規(guī)格，每片含有效成分塞利尼索20 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 起始劑量，于每周第1天及第3天，口服塞利尼索薄膜包衣片80 mg(4片)，直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物的毒性反應(yīng)。在每次服塞利尼索薄膜包衣片的同時，口服地塞米松片20 mg?？诜崴靼缕偷厝姿善瑧?yīng)在服藥當(dāng)天接近同一時間服用。藥片應(yīng)與水一起整片吞服。不可將藥片破碎、咀嚼、壓碎或劈開服用。若錯過或延遲服用一劑塞利尼索片的劑量，應(yīng)指導(dǎo)患者在下一個常規(guī)的服藥時間服用下一次劑量。如果患者服塞利尼索片發(fā)生嘔吐，不應(yīng)重復(fù)服藥，應(yīng)在下一個定期安排的服藥時間服用下一劑[3-5]。

6.2.2建議安全性監(jiān)控 根據(jù)臨床試驗(yàn)所示，應(yīng)在基線和治療期間監(jiān)測全血計(jì)數(shù)(CBC)、標(biāo)準(zhǔn)血液化學(xué)和體質(zhì)量。治療前兩個月內(nèi)需要更頻繁地監(jiān)測[3-5]。

6.2.3推薦聯(lián)用治療 建議患者在整個治療過程中保持?jǐn)z入足夠的液體和熱量?？紤]對有脫水風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。在接受塞利尼索片聯(lián)用治療前后，預(yù)防性服用5-HT3拮抗藥和(或)其他抗惡心藥物[3-5]。

6.2.4因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①塞利尼索片起始推薦劑為每周2次。每次口服80 mg，一周總劑量160 mg；②因不良反應(yīng)首次減少劑量為每周1次，口服塞利尼索片100 mg；③第2次減少劑量為每周1次，口服塞利尼索片80 mg；④第3次減少劑量為每周1次，口服塞利尼索片60 mg；⑤若不能耐受每周1次，口服塞利尼索片60 mg的劑量，應(yīng)終止服藥[3-5]。

6.2.5因血液學(xué)不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)為(25～<75)×109·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級劑量；血小板計(jì)數(shù)為(25～<75)×109·L-1，并伴隨有出血癥狀，暫停服塞利尼索片，在出血緩解后，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療；血小板計(jì)數(shù)<25×109·L-1，暫停服塞利尼索片，監(jiān)控血小板計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)為>50×109·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。②中性粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)為(0.5～1.0)×109·L-1，無發(fā)熱癥狀，下調(diào)塞利尼索片一級劑量；中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<0.5×109·L-1，或?yàn)榘l(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，暫停服塞利尼索片，監(jiān)控中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)≥1.0×109·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。③貧血：血紅蛋白<80 g·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級劑量，根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行輸血和(或)其他治療；有威脅生命的后果，提示應(yīng)緊急干預(yù)，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控血紅蛋白，直至血紅蛋白恢復(fù)至≥80 g·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級劑量開始治療，根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行輸血和(或)其他治療[3-5]。

6.2.6因非血液學(xué)不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①低鈉血癥：鈉離子濃度≤130 mmol·L-1，暫停服用塞利尼索片，提供適當(dāng)?shù)闹С中宰o(hù)理措施，監(jiān)控鈉離子濃度，直至鈉離子濃度恢復(fù)≥130 mmol·L-1，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。② 疲乏：2級不良反應(yīng)持續(xù)>7 d或3級不良反應(yīng)，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控臨床癥狀，直至疲乏緩解至1級或基線，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。③惡心和嘔吐：1級或2級惡心，經(jīng)口攝取量減少，體質(zhì)量無明顯減輕，脫水或營養(yǎng)不良及1級或2級嘔吐，每天發(fā)作≤5次，維持塞利尼索片服藥劑量，開始加服抗惡心治療藥物；惡心3級，經(jīng)口攝入熱量或液體不足或嘔吐≥3級，每天發(fā)作≥6次，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控惡心和嘔吐癥狀，直至緩解至≥2級或基線，加服抗惡心治療藥物，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。④腹瀉：2級，首次出現(xiàn)，每天大便比基線增加4～6次，維持塞利尼索片服藥劑量，提供支持性護(hù)理措施。第2次及此后繼續(xù)發(fā)作，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療并提供支持性護(hù)理措施?！?級腹瀉，每天大便比基線增加≥7次，適合住院治療，暫停服塞利尼索片，提供支持性護(hù)理措施，監(jiān)控腹瀉癥狀，直至恢復(fù)至≤2級，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。⑤體質(zhì)量減輕與厭食癥：體質(zhì)量減輕10%～20%，或出現(xiàn)明顯體質(zhì)量減輕和營養(yǎng)不良相關(guān)的厭食癥，暫停服用塞利尼索片，提供支持性護(hù)理措施。監(jiān)控體質(zhì)量，直至恢復(fù)至≥90%的基線，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療。⑥其他非血液學(xué)不良反應(yīng)：3級或危及生命的4級，暫停服用塞利尼索片，監(jiān)控不良反應(yīng)，直至恢復(fù)≥2級，下調(diào)塞利尼索片一級劑量恢復(fù)治療[3-5]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1血小板減少癥 塞利尼索片會引起血小板減少癥，導(dǎo)致潛在的致命性出血。經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道74%患者出現(xiàn)血小板減少的不良反應(yīng)，其中，61%患者為嚴(yán)重3～4級血小板減少。首次發(fā)作的中位時間為22 d，23%血小板減少癥患者出現(xiàn)出血，其中5%患者出血有臨床意義，<1%患者為致命性的出血。作為臨床適應(yīng)證，應(yīng)監(jiān)控基線的血小板計(jì)數(shù)，在治療的前2個月，應(yīng)制定輸注血小板計(jì)劃和(或)其他治療。監(jiān)控患者出血的癥狀和體征，及時進(jìn)行評估。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，采取暫停服藥和(或)減少劑量及永久終止服藥[3-5]。

7.2嗜中性白細(xì)胞減少癥 塞利尼索片會引起嗜中性白細(xì)胞減少癥，增加感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有34%患者發(fā)生嗜中性白細(xì)胞減少癥不良反應(yīng)，其中，21%患者為嚴(yán)重的3～4級嗜中性白細(xì)胞減少癥。首次發(fā)作的中位時間為25 d，3%為發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥。作為臨床適應(yīng)證，應(yīng)監(jiān)控基線及治療期間的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在治療的前2個月，應(yīng)更頻繁監(jiān)控伴有感染體征和癥狀的患者，及時進(jìn)行評估?？煽紤]支持性治療措施，包括對有感染跡象的患者使用抗微生物藥和生長因子生物制品，如粒細(xì)胞集落刺激因子。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重性，采取暫停服藥和(或)減少劑量及永久終止服藥[3-5]。

7.3胃腸道毒性 ①惡心與嘔吐：經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有72%患者出現(xiàn)惡心不良反應(yīng)，其中，9%患者為惡心3級，首次發(fā)作的中位時間為3 d。41%患者出現(xiàn)嘔吐不良反應(yīng)，其中，4%患者為嘔吐3級，首次發(fā)作的中位時間為5 d。在塞利尼索片治療前和治療期間，可預(yù)防性服5-HT3拮抗藥和(或)其他抗惡心藥。處置惡心與嘔吐不良反應(yīng)可暫停服藥、減少劑量或終止服藥。作為臨床適應(yīng)證，處置方法可采取靜脈輸液或補(bǔ)充電解質(zhì)以預(yù)防高?；颊呙撍胺梅缾盒乃幬?。②腹瀉：經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)告有44%腹瀉不良反應(yīng)，其中，6%患者為腹瀉3級，首次發(fā)作的中位時間為15 d。處置腹瀉的措施可調(diào)整服藥劑量和(或)加服抗腹瀉藥及靜脈輸液預(yù)防高?；颊呙撍?。③厭食癥與體質(zhì)量減輕：經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)告有53%出現(xiàn)厭食癥不良反應(yīng)，其中，5%患者為厭食癥3級，首次發(fā)作的中位時間為8 d；47%患者報(bào)告體質(zhì)量減輕的不良反應(yīng)，其中1%患者為體質(zhì)量減輕3級，首次發(fā)作的中位時間為15 d。作為臨床指征，在治療期間，應(yīng)監(jiān)控基線的體質(zhì)量，治療的前2個月，應(yīng)更頻繁監(jiān)控。處置厭食癥與體質(zhì)量減輕可采取調(diào)整服藥劑量，刺激食欲和補(bǔ)充營養(yǎng)[3-5]。

7.4低鈉血癥 經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有39%患者出現(xiàn)低鈉血癥，其中，22%患者為低鈉血癥3級或4級，首次發(fā)作中位時間為8 d。作為臨床適應(yīng)證，在治療期間，應(yīng)監(jiān)控基線的鈉離子濃度，治療的頭2個月，應(yīng)更頻繁監(jiān)控。校正鈉離子濃度可能并發(fā)高血糖(血糖>1500 mg·L-1)及高血清副蛋白水平。根據(jù)MM臨床指導(dǎo)原則，治療低鈉血癥可靜脈輸注生理鹽水和(或)口服鹽片，包括審核飲食。根據(jù)低鈉血癥不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，可暫停服藥和(或)減少劑量或永久終止治療[3-5]。

7.5感染 經(jīng)塞利尼索片治療的患者，曾報(bào)道有52%患者發(fā)生任何級別的感染。任何級別的上呼吸道感染發(fā)生率為21%，肺炎為13%，膿毒癥為6%。25%患者感染≥3級，4%患者死于感染。最常見的≥3級感染是肺炎，占9%，其次是敗血癥為6%。首次發(fā)病的中位時間，肺炎為54 d，膿毒癥為42 d。大多數(shù)感染與中性粒細(xì)胞減少癥無關(guān)，由非機(jī)會性微生物引起[3-5]。

7.6神經(jīng)系統(tǒng)毒性 經(jīng)塞利尼索片治療的患者，30%曾出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括眩暈、暈厥、意識低落、精神狀態(tài)改變(包括譫妄和混亂狀態(tài))，神經(jīng)毒性3～4級嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為9%。首次發(fā)病的中位時間為15 d。應(yīng)優(yōu)化水化狀態(tài)，監(jiān)控血紅蛋白水平，配合服藥，避免加劇眩暈或精神狀態(tài)的變化[3-5]。

7.7妊娠婦女用藥與胚胎-胎兒毒性 目前尚無妊娠婦女服用塞利尼索片的數(shù)據(jù)來說明藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)動物研究的數(shù)據(jù)及塞利尼索的作用機(jī)制，給妊娠婦女服塞利尼索片會對胎兒造成傷害。在器官形成期，給妊娠動物喂飼低于臨床推薦劑量的塞利尼索，將導(dǎo)致胎仔的結(jié)構(gòu)異常和生長變化。應(yīng)忠告妊娠婦女，塞利尼索對胎兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)；有生育潛能的婦女及其男性伴侶，在服用塞利尼索片治療期間，及服用末次劑量后至少1周，必須采取有效的避孕措施[3-5]。

7.8哺乳期婦女用藥 目前尚無有關(guān)于塞利尼索及其代謝物存在人乳汁中的數(shù)據(jù)，或其對母乳喂養(yǎng)兒童以及對母乳產(chǎn)生影響的信息。因母乳喂養(yǎng)嬰兒存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在治療期間及服末次劑量后1周，不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)嬰兒[3-5]。

7.9兒科用藥 尚未在兒科患者中證實(shí)塞利尼索片的安全性和有效性。兒科患者不是塞利尼索片的適用人群[3-5]。

7.10老年患者用藥 在202例接受塞利尼索片治療的rrMM患者中，≥65歲98例(48.5%)，≥75歲22例(10.9%)，≥65歲的老年患者與較年輕患者比較，總體有效性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！?5歲老年患者與較年輕患者比較，因不良反應(yīng)停藥的比例較高，為44%比27%；嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高，為70%比58%；致命性不良反應(yīng)也高于較年輕的患者，17%比9%[3-5]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予美國Karyopharm therapeutics 公司塞利尼索片排他性保護(hù)期至2024年7月3日期滿。研發(fā)公司申請3份塞利尼索品種與適應(yīng)證美國專利：US8999996、US9079865和US9714226均已授權(quán)，專利期將于2032年7月26日至2032年9月15日期滿，相應(yīng)的中國專利CN103874690也已授權(quán)，專利期至2032年7月26日期滿；分案申請的專利CN106083827尚在實(shí)審中。美國Karyopharm therapeutics 公司將塞利尼索片在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)占權(quán)授權(quán)給德琪(浙江)醫(yī)藥科技有限公司(Antengene Corporation Ltd)，該公司已向國家藥品監(jiān)督管理局提出進(jìn)口注冊證申請，并被受理，已在“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺”公示，登記號為CTR20190858，擬招募國內(nèi)rrMM患者82例，開展單組無對照、非隨機(jī)化、開放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)，驗(yàn)證塞利尼索片(代號ATG-010)的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2020年6月以后完成。