郭琪琪，韓江全，劉婷

(遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 珠海519100)

腦卒中已超過(guò)缺血性心臟病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌躍居我國(guó)疾病年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率首位，且成為2017 年導(dǎo)致過(guò)早死亡的主要原因［1］。其中，急性缺血性腦卒中占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%［2］。缺血性腦卒中發(fā)生后，梗死區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞在幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生壞死，缺血半暗帶或梗死周圍區(qū)域由于血流減少導(dǎo)致神經(jīng)功能沉默，但仍具有代謝活性，因此挽救腦梗死后缺血半暗帶對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后至關(guān)重要［3］。對(duì)于其治療，目前國(guó)內(nèi)外指南均推薦重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓和機(jī)械取栓［2，4］。但由于治療時(shí)間窗的限制和出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，尋找和發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的新靶標(biāo)，以及具有長(zhǎng)效腦保護(hù)作用的新藥物仍是缺血性腦卒中防治領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和目標(biāo)。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要防線［5］。以往小膠質(zhì)細(xì)胞激活被認(rèn)為在缺血性腦卒中起有害作用。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞激活不僅發(fā)揮神經(jīng)損害作用，還在減輕腦缺血后炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)功能恢復(fù)方面起重要作用［6］?，F(xiàn)就小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦卒中的作用及其潛在機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞概述

1.1 起源 德?tīng)枴だ飱W·霍爾特加首次引入現(xiàn)代術(shù)語(yǔ)來(lái)描述神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并區(qū)分了星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞［7］。小膠質(zhì)細(xì)胞是源自卵黃囊原始祖細(xì)胞的腦駐留巨噬細(xì)胞，在小鼠胚胎8.5 d 可被檢測(cè)到。而在人類妊娠的第13 周可以檢測(cè)到小膠質(zhì)細(xì)胞，在第21 周可以檢測(cè)到分支的小膠質(zhì)細(xì)胞。參與小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的重要因素包括集落刺激因子、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-34、集落刺激因子受體的銜接子蛋白和干擾素調(diào)節(jié)因子8。其中，集落刺激因子和IL-34 缺乏均會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞密度降低，在干擾素調(diào)節(jié)因子8 和集落刺激因子受體的銜接子蛋白缺陷小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞密度明顯降低［8-9］。

1.2 生理功能 小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的吞噬細(xì)胞，可吞噬整個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，產(chǎn)生的大約一半的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(如少突膠質(zhì)細(xì)胞)會(huì)被消除。而小膠質(zhì)細(xì)胞可以識(shí)別程序性死亡的細(xì)胞，其常在細(xì)胞程序性死亡之前或之中遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域，發(fā)揮吞噬作用。且小膠質(zhì)細(xì)胞可以消除多余的突觸連接。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)可塑性，在穩(wěn)態(tài)條件下，神經(jīng)元活動(dòng)可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬，主要通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞與軸突末端和樹(shù)突棘相互作用來(lái)完成，從而在神經(jīng)可塑性的范圍內(nèi)清除健康腦組織的突觸［9］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和存活，從而促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。1.3 表型 在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出經(jīng)典的分枝形態(tài)，被稱為“靜息小膠質(zhì)細(xì)胞”。而神經(jīng)退行性疾病、感染、局部缺血和腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)和功能行為的急劇變化。這個(gè)過(guò)程稱為“小膠質(zhì)細(xì)胞激活”。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞不僅能發(fā)揮神經(jīng)損害作用，也能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)的效應(yīng)物。神經(jīng)保護(hù)及神經(jīng)毒性依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞上的特異性激活信號(hào)［10］。極化是指小膠質(zhì)細(xì)胞受到外源性物質(zhì)的干擾達(dá)到特定的表型，并存在一種或多種分子標(biāo)記和分子分布的明顯變化［8］。在外界因素刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞分化為M1 和M2 表型。其中，經(jīng)典激活的M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)脂多糖、γ 干擾素及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)［11-12］，釋放破壞性的促炎介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、γ 干擾素、γ 干擾素誘導(dǎo)單核細(xì)胞因子9 和10等，進(jìn)一步誘發(fā)廣泛的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷［13］;而選擇性激活的M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子［14］，參與組織修復(fù)、清除細(xì)胞碎片、提供營(yíng)養(yǎng)因子及維持感染或損傷后組織動(dòng)力學(xué)［15-16］。根據(jù)特異性激活物的不同，M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞可分為M2a、M2b、M2c。M2a 由IL-4 和IL-13 刺激產(chǎn)生，抑制活化B 細(xì)胞的核因子κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗炎表型;M2b由免疫復(fù)合物和脂多糖刺激產(chǎn)生，分泌抗炎細(xì)胞因子(如IL-10);M2c 由IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 刺激產(chǎn)生，與免疫抑制和組織重構(gòu)有關(guān)［17］。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦卒中的作用

2.1 表型極化 腦缺血后，包括血液巨噬細(xì)胞在內(nèi)的周圍炎癥細(xì)胞被招募到大腦的缺血區(qū)域，小膠質(zhì)細(xì)胞迅速激活并在第1 天迅速遷移到缺血區(qū)域。在腦缺血早期，小膠質(zhì)細(xì)胞首先被極化為“健康”的M2 型，之后再過(guò)渡到“病態(tài)”的M1 型。體外實(shí)驗(yàn)顯示，缺血腦組織內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞主要向M1 型分化［18］。在腦缺血亞急性期，小膠質(zhì)細(xì)胞由M2 型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1 型，不利于腦組織恢復(fù)［16］。因此，在腦缺血后通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1 型極化，促進(jìn)M2 型極化，可能是腦缺血的治療靶點(diǎn)。

2.2 自噬 自噬是先天免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)器。在生理情況下，自噬通過(guò)溶酶體清除有毒物質(zhì)和老化細(xì)胞器，在促進(jìn)神經(jīng)元健康和存活中起主要作用［19］。自噬是一個(gè)多步驟的過(guò)程，其在細(xì)胞或組織損傷后的動(dòng)態(tài)變化具有時(shí)間依賴性。因此在特定的病理環(huán)境中，自噬可能在早期起細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)生存的作用;相反，自噬的長(zhǎng)期誘導(dǎo)可能導(dǎo)致有害的自噬通量(自噬體的產(chǎn)生和降解組成的均衡循環(huán))失調(diào)，最終導(dǎo)致凋亡或壞死性細(xì)胞死亡［20-21］。研究發(fā)現(xiàn)，自噬通量障礙可能會(huì)導(dǎo)致缺血性神經(jīng)元死亡［22］。如果自噬體的產(chǎn)生和降解平衡，則可以維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而使神經(jīng)元存活。但當(dāng)自噬過(guò)程的后期階段(成熟或降解)有缺陷時(shí)，自噬降解會(huì)受到損害，這會(huì)導(dǎo)致自噬體的病理性蓄積和隨后的神經(jīng)變性。間歇性禁食可以預(yù)防局灶性腦缺血中的神經(jīng)元損傷，這種保護(hù)部分是通過(guò)最小化干擾自噬通量和抑制細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)［23］。自噬的上調(diào)在新生大鼠的腦缺氧缺血模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用［24］。小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中先天免疫系統(tǒng)的主要參與者，自噬調(diào)節(jié)可能對(duì)其吞噬和炎癥產(chǎn)生功能性影響。在嚙齒動(dòng)物急性缺氧缺血性腦損傷模型的腦組織中，有學(xué)者持續(xù)觀察到自噬結(jié)構(gòu)和標(biāo)志物［19］。自噬可能調(diào)節(jié)缺血性腦損傷后的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，但尚不清楚自噬是正調(diào)控還是負(fù)調(diào)控［19］。因此，通過(guò)自噬通量調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)可能是腦缺血的有效治療策略。

2.3 凋亡 以往腦缺血后的細(xì)胞死亡在本質(zhì)上被認(rèn)為是完全壞死，但有研究表明，腦卒中后缺血半暗帶的許多神經(jīng)元將發(fā)生凋亡［3］。側(cè)支血管缺血半暗帶中葡萄糖和氧氣的供應(yīng)通常會(huì)導(dǎo)致一種緩慢的能量依賴性細(xì)胞死亡模式，稱為凋亡。腦缺血后誘導(dǎo)的凋亡不僅發(fā)生在神經(jīng)元中，在非神經(jīng)元細(xì)胞中也普遍存在。腦缺血引起細(xì)胞凋亡的一般途徑有兩條:①內(nèi)源性途徑，源于線粒體釋放細(xì)胞色素C 和相關(guān)的胱天蛋白酶(caspase)3 刺激;②外源性途徑，源于激活細(xì)胞表面死亡受體，刺激caspase-8 產(chǎn)生［3］。腦缺血導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞死亡，與促凋亡蛋白(B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 相關(guān)X 蛋白)、死亡蛋白酶(caspase-3)的表達(dá)增加和B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因的表達(dá)減少有關(guān)［25］。視黃酸/干擾素聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因-19 在整個(gè)大腦中廣泛分布，其高表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在小鼠短暫的全腦缺血后，海馬中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)視黃酸/干擾素聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因-19 發(fā)生免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［25］。在長(zhǎng)期缺血暴露后，σ 受體激動(dòng)劑、黃芩素通過(guò)減少B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 相關(guān)X 蛋白和caspase-3 的表達(dá)及增加B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 的表達(dá)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞毒性和減少細(xì)胞死亡［26-27］。雖然缺血半暗帶受到腦梗死的威脅，但通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡來(lái)挽救缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞可能是治療缺血性腦卒中的潛在方法。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦卒中的潛在作用機(jī)制

3.1 激活1-磷酸鞘氨醇受體(sphingosine-1-phosphate receptors，S1PRs) S1PRs 家族是G 蛋白偶聯(lián)的受體，由5 個(gè)亞型(S1PR1 ～S1PR5)組成，與配體1-磷酸鞘氨醇相結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其中，S1PR1、S1PR2、S1PR3 和S1PR5 在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上均有表達(dá)。研究表明，S1PR1、S1PR2、S1PR3 在缺血性腦卒中中參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［28］。S1PR1 激活是短暫性局灶性腦缺血后腦損傷的致病因素，其能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因下調(diào)和血腦屏障功能障礙。選擇性的S1PR1 功能拮抗劑AUY954 通過(guò)抑制S1PR1 激活減輕腦缺血后腦損傷［29］。研究表明，在腦缺血再灌注損傷后，S1PR2 在破壞神經(jīng)血管完整性中起關(guān)鍵作用，但S1PR2 基因缺失或S1PR2 藥理作用的抑制可促進(jìn)腦血管完整性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡減少和神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)分提高。同時(shí)，抑制S1PR2可以有效阻止實(shí)驗(yàn)性腦卒中的腦水腫和自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化，S1PR2 拮抗劑JTE013 在腦卒中發(fā)作4.5 h內(nèi)發(fā)揮腦保護(hù)作用［30］。在缺血性腦卒中中，S1PR3觸發(fā)了M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞極化后的促炎反應(yīng)，從而激活核因子κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及增加促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［31］。芬戈莫德是美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的治療多發(fā)性硬化的一線藥物，作為S1PR1、S1PR3 潛在拮抗劑，其通過(guò)核內(nèi)鞘氨醇激酶2-鞘氨醇-1-磷酸軸，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，從而減輕缺血性腦卒中后的組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)［32］。

3.2 激活Toll 樣受體(Toll-like receptor，TLR)TLR 是調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的一類關(guān)鍵受體。TLR是模式識(shí)別受體，其對(duì)于識(shí)別病原體相關(guān)分子模式和內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)分子模式的免疫系統(tǒng)必不可少。其中，在人腦中表達(dá)的主要為T(mén)LR4 和TLR2。TLR4 和TLR2 定位于細(xì)胞表面并在識(shí)別脂多糖后被激活，其能觸發(fā)兩種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián):髓系分化因子88 依賴性途徑和含Toll/IL-1 受體結(jié)構(gòu)域的銜接子誘導(dǎo)β 干擾素依賴性途徑，兩者均會(huì)激活核因子κB，發(fā)揮促炎作用［33］。在小膠質(zhì)細(xì)胞激活過(guò)程中，miR-203 對(duì)髓系分化因子88 的抑制減輕了氧糖剝奪誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和神經(jīng)元損傷［34］。研究發(fā)現(xiàn)，壞死性神經(jīng)元可能通過(guò)髓系分化因子88 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)缺血皮質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的M1/M2 平衡［35］。氧糖剝奪可降低BV2 細(xì)胞活力，激活TLR2/4-核因子κB 信號(hào)通路，增加促炎因子的釋放［36］。

3.3 激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor protein，NLRP) NLRP 是細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體，包括NLRP1 ～NLRP14，其可檢測(cè)細(xì)胞微環(huán)境中的任何有害物質(zhì)或不規(guī)則物質(zhì)并形成炎癥小體，從而進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)［37］。研究證實(shí)，腦缺血后在神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中可檢測(cè)到NLRP1、NLRP3，且呈高表達(dá)狀態(tài)［38］。NLRP1、NLRP3 炎癥小體通過(guò)激活前caspase-1 裂解為caspase-1 而成為炎癥的關(guān)鍵介體，caspase-1 負(fù)責(zé)引發(fā)和放大促炎細(xì)胞因子(IL-1β 和IL-18)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并最終導(dǎo)致腦缺血后神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡［39］。在體內(nèi)外缺血條件下，靜脈注射caspase-1 抑制劑和免疫球蛋白制劑可減弱原代皮質(zhì)神經(jīng)元中NLRP1 和NLRP3 炎癥小體的表達(dá)和活化，抑制caspase-1 活化及IL-1β 和IL-18 成熟，從而減小腦梗死面積，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。其可能與抑制核因子κB 和促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路的激活、抑制caspase-3 體外激活，上調(diào)B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2 的表達(dá)有關(guān)［38］。有研究證明，在缺氧缺血腦損傷后，NLRP3 炎癥小體參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［40］。小膠質(zhì)細(xì)胞在缺氧缺血腦損傷后24 h極化為主要的促炎表型。脂多糖或缺氧缺血導(dǎo)致的腦損傷依賴于IL-1β 和IL-18 的增多，而NLRP3 活化可以促進(jìn)IL-1β 和IL-18 高表達(dá)，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化并向炎癥表型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮促炎作用［40］。NLRP2主要在人、小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在神經(jīng)元及小膠質(zhì)細(xì)胞中基本沒(méi)有表達(dá)［37，41］。且NLRP2 在體內(nèi)缺血性腦卒中小鼠模型中和氧糖剝奪后星形膠質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)明顯增加，沉默NLRP2 基因可減少氧糖剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［41］。因此，針對(duì)神經(jīng)元中炎癥小體激活的治療性干預(yù)措施可能能為缺血性腦卒中的治療提供新思路。

3.4 激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs) PPARs 是核受體超家族中配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，其在葡萄糖吸收的調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)中起重要作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面尤其是缺血性腦損傷中有重要的保護(hù)作用［42］，同時(shí)還參與了抗炎相關(guān)基因的表達(dá)［43］。PPARs 有三種亞型即PPARα、PPARβ 和PPARγ，研究表明，活化后的PPARs 三種亞型對(duì)缺血性腦卒中均有一定的神經(jīng)保護(hù)作用［42］。PPARα 激動(dòng)劑芳樟醇可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1 型轉(zhuǎn)化為M2 型，保持“抗炎樣表型”，通過(guò)減少促炎標(biāo)志物(IL-1β、環(huán)加氧酶-2 及核因子κB)表達(dá)和調(diào)節(jié)核因子E2 相關(guān)因子2 易位應(yīng)對(duì)興奮毒性事件，發(fā)揮其抗炎作用［19］。雙重PPARα 和PPARγ 激動(dòng)劑阿格列扎顯著減少了與小膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān)基因(IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、核因子κB 和IL-18)的表達(dá)，并抑制一氧化氮的釋放［44］。而激活PPARγ可以減輕炎癥，發(fā)揮保護(hù)作用，XQ-1H(一種新穎的衍生物銀杏內(nèi)酯B)通過(guò)激活缺血性腦卒中后的PPARγ 信號(hào)通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞抗炎表型的極化，從而發(fā)揮抗炎作用，減小腦梗死面積，減輕腦水腫，改善大鼠行為和記憶恢復(fù)［45］。

3.5 激活嘌呤能離子通道型受體7(purinergic ligandgated ion channel 7 receptor，P2X7R) P2X7R 是ATP激活的非選擇性陽(yáng)離子通道型受體，在巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上大量表達(dá)，其活化后釋放促炎介質(zhì)和加速細(xì)胞死亡［46］。在生理狀態(tài)下，P2X7R被認(rèn)為是一種“沉默受體”，其在沒(méi)有ATP 的刺激下將凋亡細(xì)胞和細(xì)菌直接結(jié)合到細(xì)胞外，促進(jìn)吞噬作用。但在病理情況下，P2X7R 過(guò)度表達(dá)，細(xì)胞損傷后大量的ATP 從細(xì)胞中釋放出來(lái)，P2X7R 通道轉(zhuǎn)變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài)，允許小陽(yáng)離子通過(guò)，如Na+、K+和Ca2+。P2X7R 的長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)激活和維持其開(kāi)放狀態(tài)，最終導(dǎo)致膜起泡和細(xì)胞死亡［47-48］。壞死細(xì)胞提供了廣泛的細(xì)胞外ATP 來(lái)源，進(jìn)一步加重P2X7R 通道持續(xù)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。此外，P2X7R 還介導(dǎo)人小膠質(zhì)細(xì)胞的先天免疫。其通過(guò)激活炎癥小體，降低小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力并產(chǎn)生成熟的caspase-1，促進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥［48］。P2X7R 拮抗劑亮藍(lán)G 不僅能減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和分泌，減少局灶性腦缺血后DNA 片段化，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，同時(shí)還增加了缺血后存活神經(jīng)元的數(shù)量［49］。因此，P2X7R 特異性拮抗劑可能是治療缺血性腦卒中的新藥物。

4 小 結(jié)

小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血性腦卒中中起雙相調(diào)節(jié)作用。在腦缺血后，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活、遷移，通過(guò)M1、M2 表型極化分別起促炎、抗炎作用，同時(shí)通過(guò)抑制M1 表型極化或促進(jìn)M2 表型極化發(fā)揮保護(hù)作用，但誘導(dǎo)細(xì)胞極化的研究只局限動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，其潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。腦缺血后細(xì)胞凋亡涉及許多復(fù)雜的信號(hào)通路。通過(guò)調(diào)控缺血半暗帶的神經(jīng)元凋亡，可最大程度挽救瀕死的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。另外，激活S1PRs、TLR、NLRP 炎癥小體、PPARs、P2X7R 可能是缺血性腦卒中后調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的潛在機(jī)制，其更多機(jī)制還需進(jìn)一步研究。