張娜，楊一龍，王丹

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院寧養(yǎng)科，沈陽(yáng)110022;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院社會(huì)醫(yī)學(xué)教研室，沈陽(yáng)110122)

口腔黏膜炎(oral mucositis，OM)是癌癥患者在接受化療和(或)放療過(guò)程中常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一［1］。OM 可引起一系列臨床癥狀，包括口腔疼痛、吞咽困難、味覺(jué)改變、經(jīng)口攝入減少以及繼發(fā)感染，這些癥狀使癌癥患者原發(fā)疾病的治療變得棘手，延長(zhǎng)了住院時(shí)間且降低了患者生存質(zhì)量［2］。OM 主要表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑和(或)潰瘍性損傷，臨床中OM 的嚴(yán)重程度往往取決于患者原發(fā)腫瘤采用的治療方式。進(jìn)行常規(guī)化療最初2 周，由于化療藥物劑量以及口腔毒性不同，患者OM 的發(fā)生率為20%～40%，高劑量化療的造血干細(xì)胞移植患者OM 的發(fā)生率約為80%，OM 的發(fā)生過(guò)程與常規(guī)化療相似，但病情更嚴(yán)重、進(jìn)展更快［3-4］。大部分接受頭頸部放療患者亦可并發(fā)OM，常出現(xiàn)在放療最初2 周，并隨放療的進(jìn)行逐漸加重。在放療第5 周，放射劑量50 ～60 Gy 時(shí)，患者常因OM 引起的口腔疼痛服用阿片肽類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，增加了放療過(guò)程中副作用的發(fā)生率［5］。而且，接受放療頭頸部腫瘤患者一旦并發(fā)OM 往往持續(xù)多年，遷延不愈［6］。

臨床上除其他可引起侵蝕性口腔損傷的疾病外(念珠菌感染、單純皰疹病毒感染和急性移植物抗宿主病等)，可依據(jù)世界衛(wèi)生組織分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將OM 分為5 個(gè)等級(jí)，0 級(jí):黏膜無(wú)變化;Ⅰ級(jí):黏膜紅斑和疼痛;Ⅱ級(jí):紅斑、潰瘍、疼痛;患者可以吃固體食物;Ⅲ級(jí):大面積紅斑及潰瘍、疼痛，只能進(jìn)流質(zhì)飲食;Ⅳ級(jí):多發(fā)潰瘍，劇烈疼痛，患者不能通過(guò)口腔進(jìn)食任何東西［7］?，F(xiàn)對(duì)OM 的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施予以綜述，以提高癌癥患者對(duì)化療、放療的依從性和生存質(zhì)量。

1 OM 發(fā)病機(jī)制

依據(jù)化療和(或)放療對(duì)上皮細(xì)胞分裂、成熟的干擾情況，OM 的發(fā)病機(jī)制可分為直接機(jī)制和間接機(jī)制。直接機(jī)制為口腔黏膜對(duì)細(xì)胞毒性藥物治療引起細(xì)胞凋亡的直接敏感性以及在化療開(kāi)始2 周左右OM 的出現(xiàn)［8-9］。一些對(duì)口腔黏膜有間接毒性的促炎因子可間接促進(jìn)OM 的發(fā)生，在間接機(jī)制中，腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β 以及來(lái)自活化的M1 型巨噬細(xì)胞和N1 型中性粒細(xì)胞的IL-6 促炎因子釋放增加的同時(shí)，抑制炎癥反應(yīng)、繼發(fā)感染以及革蘭陰性菌與真菌定植的抗炎因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)釋放減少［10］。Sonis［11］提出了描述OM 發(fā)生發(fā)展的5 階段模型，①初始階段:化療或放療介導(dǎo)的氧簇活化和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)導(dǎo)致的DNA 損傷，引發(fā)病原相關(guān)分子模式、損傷相關(guān)的分子模式的釋放和細(xì)胞凋亡;②信號(hào)傳遞:活性氧類(lèi)活化核因子κB 通路，促使TNF-α、IL-1β、IL-6 促炎因子生成;③擴(kuò)增階段:促炎因子激活至組織損傷、細(xì)胞凋亡、血管通透性增加及環(huán)加氧酶-2 激活;④潰瘍形成:黏膜潰瘍?yōu)槲⑸锾峁┤肭执箝T(mén)，細(xì)菌使巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞活化進(jìn)一步增加促炎因子的產(chǎn)生;⑤愈合階段:黏膜下層信號(hào)促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移、增殖及分化，最終黏膜愈合。

2 OM 干預(yù)措施

多國(guó)家腫瘤支持治療協(xié)會(huì)的黏膜炎研究組/國(guó)際社會(huì)口腔腫瘤學(xué)會(huì)于2004 年發(fā)布了第一版OM管理的臨床實(shí)踐指南［12］。自臨床實(shí)踐指南發(fā)布以來(lái)，僅有少數(shù)干預(yù)措施被證實(shí)可以用于預(yù)防或治療OM［13］。

2.1 基礎(chǔ)口腔護(hù)理 將基礎(chǔ)口腔護(hù)理聯(lián)合牙齒護(hù)理(如牙線清潔與洗牙)作為規(guī)范口腔護(hù)理可以在一定程度上預(yù)防OM，但其治療OM 的效果尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于所有接受化療和(或)放療患者仍建議行規(guī)范口腔護(hù)理預(yù)防OM［13］。由于研究結(jié)果之間的沖突，常規(guī)漱口水(如0.9%氯化鈉注射液、碳酸氫鈉漱口水、混合藥物漱口水、磷酸鈣漱口水及復(fù)方氯己定漱口水等)在OM 治療中的療效尚無(wú)明確結(jié)論［13］。

2.2 生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子 美國(guó)食品藥品管理局和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)將帕利夫明用于血液惡性腫瘤患者OM 的治療。帕利夫明是一種重組人角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可與角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體特異性結(jié)合，靶向作用于口腔和胃腸道的上皮細(xì)胞，刺激上皮細(xì)胞增殖、分化，增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)機(jī)制［14］。在自體干細(xì)胞移植后接受高劑量化療與放療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，帕利夫明可以縮短O(píng)M 的持續(xù)時(shí)間，降低嚴(yán)重程度［15］。在接受放療的頭頸部腫瘤患者中，帕利夫明可以延長(zhǎng)OM 的出現(xiàn)時(shí)間、縮短O(píng)M 的持續(xù)時(shí)間并降低嚴(yán)重程度，但是患者的主觀口腔疼痛及放化療的依從性并沒(méi)有得到改善［16-17］。有研究報(bào)道，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)漱口水可有效預(yù)防接受放療的頭頸部腫瘤患者OM 的發(fā)生［18］。但一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，GM-CSF 對(duì)頭頸部腫瘤放療患者的OM 沒(méi)有預(yù)防作用［19］。另外，對(duì)自體或異體造血干細(xì)胞移植后接受高劑量化療的血液系統(tǒng)腫瘤的患者，GM-CSF 漱口水也沒(méi)有預(yù)防OM 的作用［20］。同時(shí)，常規(guī)臨床應(yīng)用其他生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子預(yù)防或治療OM 尚需更多證據(jù)支持，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-20、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、粒細(xì)胞集落刺激因子、TGF-β、表皮生長(zhǎng)因子、乳源性生長(zhǎng)因子提取物、IL-11 以及重組人小腸三葉因子［21］。

2.3 抗炎劑 鹽酸芐達(dá)明是一種非甾體抗炎藥，可以抑制促炎因子(如TNF-α、IL-1β)產(chǎn)生。目前芐達(dá)明漱口水可用于預(yù)防低劑量(＜50 Gy)放療且未同時(shí)化療的頭頸部腫瘤患者的OM［3］。在Kazemian等［22］與Rastogi 等［23］分別進(jìn)行的兩項(xiàng)研究中，中等劑量(50 ～72 Gy)放療的頭頸部腫瘤患者中預(yù)防性應(yīng)用芐達(dá)明及安慰劑進(jìn)行口腔沖洗可以降低Ⅲ期OM 發(fā)生率。米索前列醇是一種人工合成的前列腺素E1類(lèi)似物，具有抗炎及保護(hù)黏膜的作用，但隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，米索前列腺素對(duì)造血干細(xì)胞移植后接受高劑量化療的惡性血液腫瘤患者以及接受放療的頭頸部腫瘤患者的OM 沒(méi)有預(yù)防作用［24-25］。對(duì)于其他類(lèi)型抗炎制劑，如氨磷汀、前列腺素E2、免疫球蛋白類(lèi)、類(lèi)固醇皮質(zhì)激素、吲哚美辛、氮卓斯汀、美沙拉秦、阿司匹林、氟比洛芬、組胺以及秋水仙堿，對(duì)預(yù)防、治療化療和(或)放療相關(guān)OM 的療效亦需進(jìn)一步驗(yàn)證［26］。

2.4 抗微生物制劑、黏膜涂層劑、麻醉劑和止痛藥OM 造成的黏膜破損可增加細(xì)菌定植和繼發(fā)二重真菌感染的概率，進(jìn)而加重口腔疼痛癥狀，但目前尚無(wú)含片類(lèi)或軟膏類(lèi)的抗微生物制劑(如多黏菌素、妥布霉素、兩性霉素)可以預(yù)防或治療頭頸部腫瘤放療患者的OM［27］?？谇煌縿┛赏ㄟ^(guò)覆蓋潰瘍面和暴露的神經(jīng)末梢促進(jìn)傷口愈合及減輕口腔疼痛，雖然對(duì)頭頸部腫瘤放療患者的以往研究并未發(fā)現(xiàn)硫糖鋁涂劑可以有效緩解OM 的嚴(yán)重程度或口腔疼痛［28］，但研究表明，硫酸鋁可以降低胃腸道惡性腫瘤化療患者OM 的發(fā)病率和嚴(yán)重程度［29］。利多卡因漱口水可以緩解輕中度的口腔疼痛，但作用時(shí)間短、副作用大等缺點(diǎn)限制了其在臨床上的應(yīng)用，丁呱長(zhǎng)因布比卡因含片可以有效緩解頭頸部腫瘤放療患者口腔疼痛，且沒(méi)有嚴(yán)重副作用［30-31］。阿米替林與多塞平是三環(huán)抗抑郁藥，在治療抗抑郁的同時(shí)兩種藥物還可能產(chǎn)生類(lèi)似鈉通道阻斷劑的作用或者調(diào)節(jié)脊髓痛覺(jué)感受器上N-甲基-D-天冬氨酸受體，產(chǎn)生止痛效果［32］。研究顯示，多塞平漱口水與阿米替林漱口水可以有效緩解化療或放療患者口腔疼痛［33］。雖然對(duì)伴有OM 重度疼痛的化療或放療的患者皮下注射芬太尼、嗎啡漱口水可明顯緩解口腔疼痛，但由于阿片肽類(lèi)藥物副作用較強(qiáng)以及藥物有效性受個(gè)體用量、劑型、給藥途徑限制，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況對(duì)該類(lèi)藥物進(jìn)行選擇［28］。其他如阿昔洛韋、克拉霉素、制霉菌素、氟康唑、丁卡因、可卡因、達(dá)克羅寧、辣椒素、美沙酮、氯胺酮和加巴噴丁等制劑，對(duì)OM 的口腔疼痛沒(méi)有明顯的預(yù)防或治療作用［28］。

2.5 天然物 天然物的副作用低于人工合成制劑，某些天然物也可以預(yù)防或治療化療和(或)放療相關(guān)OM。蜂蜜是蜜蜂從花中提取的天然產(chǎn)物，含有糖、水、有機(jī)酸和礦物質(zhì)等200 多種成分，具有價(jià)格低廉、容易獲得且?guī)缀鯚o(wú)毒副作用的特點(diǎn)［34］。研究表明，蜂蜜可有效預(yù)防、治療放化療患者的OM 并促進(jìn)傷口快速愈合［35-36］。金屬鋅是人體維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定所必需的一種微量元素，同時(shí)還是細(xì)胞器、DNA、RNA 與核糖體的穩(wěn)定劑，有利于修復(fù)損傷。硫酸鋅可以降低白血病化療患者并發(fā)OM 的概率以及嚴(yán)重程度［37］。谷氨酰胺是人體必需氨基酸，是合成核苷酸的重要前體物質(zhì)，但是有關(guān)口服谷氨酰胺能否緩解頭頸部腫瘤放療患者OM 嚴(yán)重程度的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果并不一致，Huang 等［38］研究認(rèn)為，與安慰劑相比谷氨酰胺并沒(méi)有減輕OM 嚴(yán)重程度的作用，而Tsujimoto 等［39］研究結(jié)果顯示谷氨酰胺可明顯降低OM 的嚴(yán)重程度。維生素E 可清除炎癥過(guò)程中釋放的氧自由基，具有抗氧化作用，外用維生素E 可以輔助減輕放化療患者的OM，但結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證［40］。其他一些天然物包括維生素A、蘆薈、中草藥和板藍(lán)根對(duì)癌癥患者OM 也沒(méi)有明確的預(yù)防或治療作用［3］。

2.6 冷凍療法 口腔冷凍療法是指化療期間于患者口腔內(nèi)放置冰屑，冰屑可以收縮口腔內(nèi)血管，降低抗腫瘤藥物對(duì)口腔黏膜的細(xì)胞毒性，起到預(yù)防及緩解OM 相關(guān)疼痛作用。對(duì)于接受半衰期較短的氟尿嘧啶類(lèi)藥物化療的實(shí)體腫瘤患者，冷凍療法可以明顯降低OM 的發(fā)病率并緩解患者口腔疼痛［41］。研究顯示，對(duì)于預(yù)先接受高劑量美法侖治療并且擬行自體干細(xì)胞移植的骨髓瘤患者，口腔冷凍療法可有效預(yù)防OM 且更易被患者接受［42］。值得一提的是，口腔冷凍療法具有實(shí)施簡(jiǎn)單、操作安全、副作用小、費(fèi)用低廉的優(yōu)點(diǎn)。

2.7 激光療法(光生物調(diào)節(jié)作用) 激光具有生物調(diào)節(jié)作用，兩項(xiàng)有關(guān)頭頸部放療聯(lián)合化療患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，低水平激光療法可以降低OM 的發(fā)病率及嚴(yán)重程度，還能緩解口腔疼痛、減少阿片肽類(lèi)藥物的使用并改善患者生活質(zhì)量［43-44］。Bezinelli 等［45］研究表明相比單純口腔護(hù)理，激光療法聯(lián)合口腔護(hù)理可以有效降低造血干細(xì)胞移植患者OM 的發(fā)生率，并且可以縮短住院時(shí)間及住院費(fèi)用。薈萃分析表明，低水平激光療法有利于OM 的消退，并可將OM 消退時(shí)間縮短4.21 d［46］。但是對(duì)于激光促進(jìn)傷口愈合和減輕疼痛的生物學(xué)機(jī)制需進(jìn)一步的研究。

3 小 結(jié)

Sio 等［47］對(duì)275 例頭頸部腫瘤行放療患者進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，用以評(píng)價(jià)多塞平漱口水、苯海拉明-利多卡因-抗酸中和劑(氫氧化鋁、氫氧化鎂與二甲硅油混合物)漱口水與安慰劑對(duì)OM 相關(guān)口腔疼痛的療效，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，多塞平漱口水與苯海拉明-利多卡因-抗酸中和劑漱口水可明顯緩解患者口腔疼痛癥狀，但仍需進(jìn)一步對(duì)兩種漱口水的長(zhǎng)期療效以及安全性開(kāi)展深入研究。

化療與放療是癌癥患者除手術(shù)之外的主要治療手段。由于化療藥物及放射線的毒副作用，患者常需降低治療劑量、推遲治療時(shí)間甚至終止治療，所以O(shè)M 的合理治療對(duì)改善癌癥患者治療體驗(yàn)、提供給治療個(gè)體最優(yōu)的治療方法并保證治療的順利進(jìn)行至關(guān)重要。臨床上需要更多高質(zhì)量、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探索可有效預(yù)防、治療OM 的干預(yù)措施并評(píng)價(jià)相關(guān)不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著癌癥治療方式的不斷進(jìn)步，可能會(huì)出現(xiàn)某些使得OM 的發(fā)生率下降的治療手段，如頭頸部腫瘤的質(zhì)子束放療方法［48］。但在這些治療手段常規(guī)應(yīng)用之前，仍需探尋對(duì)OM和相關(guān)疼痛有效、安全的干預(yù)措施，以提高癌癥患者的生活質(zhì)量及對(duì)化療與放療的治療體驗(yàn)和依從性。