周雨婷，蔡小霞，林亞妹，王娜

(1.海南醫(yī)學(xué)院，?？?71199;2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液凈化科，海口571101)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是2 型糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，具有發(fā)病隱匿、病程進(jìn)行性加重的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)50%以上DN 患者發(fā)展為腎衰竭而進(jìn)行血液透析治療［1-2］。我國(guó)DN 患者發(fā)病率居慢性腎小球腎炎和高血壓腎病之后，呈逐年增高趨勢(shì)，其中需要透析的DN 患者占34.39%［3-4］。血液透析是終末期DN 患者重要的腎臟替代療法之一，有研究發(fā)現(xiàn)，在多種因素共同作用下，如尿毒癥毒素造成DN 患者糖異生功能受損、糖代謝紊亂、腎臟代謝和清除胰島素和降糖藥物的時(shí)間延遲以及胃腸功能減退致食欲下降等，均可導(dǎo)致DN 患者血糖控制欠佳，DN 患者病死率是非DN 患者的2 倍以上;DN 血液透析患者3 年生存率和5 年生存率在所有慢性腎臟病原發(fā)病種中最低，主要原因?yàn)殡y以控制的血糖波動(dòng)，特別是透析中頻繁出現(xiàn)的低血糖直接影響DN 血液透析患者的生存率和生活質(zhì)量［3，5］。

國(guó)外相關(guān)研究顯示，DN 患者血液透析過(guò)程中低血糖的發(fā)生率為23.8%～47.6%［5-6］。我國(guó)調(diào)查顯示，34.4%～57.0%的DN 透析患者曾出現(xiàn)透析低血糖，其中74. 4% ～88. 9% 發(fā)生于透析2 ～4 h時(shí)，仍有14%～17.8%為無(wú)癥狀低血糖［7-8］。由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外DN 透析患者透析低血糖的發(fā)生率較高，且發(fā)生率基本一致。一項(xiàng)大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)40%的DN 患者發(fā)生過(guò)低血糖，其中19.8%發(fā)生在透析第1 年，與未出現(xiàn)過(guò)低血糖癥狀DN 患者相比，低血糖DN 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高15%，且再次發(fā)生嚴(yán)重低血糖癥狀的風(fēng)險(xiǎn)提高2.3 倍［6］。DN 患者血液透析過(guò)程中易發(fā)生低血糖，主要發(fā)生在透析中后期，且部分患者為無(wú)癥狀低血糖，頻繁的低血糖將影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率。因此，應(yīng)注意加強(qiáng)DN 患者的血糖監(jiān)控，警惕無(wú)癥狀低血糖的發(fā)生?，F(xiàn)對(duì)DN 患者血液透析過(guò)程中發(fā)生低血糖的現(xiàn)狀、原因、危險(xiǎn)因素和預(yù)防措施等方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血液透析過(guò)程中低血糖的危害

血液透析過(guò)程中的低血糖將導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，DN 患者病死率是非DN 患者的2 倍以上，血液透析中反復(fù)出現(xiàn)的低血糖是其主要危險(xiǎn)因素之一［5］。DN 患者低血糖可誘發(fā)低血壓的出現(xiàn)，并可降低心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)反射，低血壓癥狀加重，患者病死率也隨之升高［3］。此外，低血糖還可加重DN 患者貧血，與低血糖導(dǎo)致紅細(xì)胞脆性增加有關(guān);反復(fù)低血糖可能使DN 患者腦細(xì)胞發(fā)生不可逆的改變，尤其是老年患者可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙［9］。隨著血糖和血漿膠體滲透壓的降低，還可誘發(fā)心絞痛、眼底出血等［6］。由此可見(jiàn)，低血糖所致各種并發(fā)癥不僅導(dǎo)致病死率升高，還可降低DN 血液透析患者的生活自理能力，并加重患者生活和家庭負(fù)擔(dān)。

2 血液透析過(guò)程中低血糖的發(fā)生機(jī)制

2.1 無(wú)糖透析液的使用 多項(xiàng)研究證明，無(wú)糖透析液是導(dǎo)致血液透析低血糖發(fā)生的主要原因［5-10］。使用無(wú)糖透析液時(shí)，丟失葡萄糖約5.5 g/h［9］。我國(guó)有研究發(fā)現(xiàn)，使用無(wú)糖透析液進(jìn)行血液透析4 h，透析期間丟失葡萄糖20 ～30 g［10］。葡萄糖是一種小分子物質(zhì)，受分子梯度影響，使用無(wú)糖透析液進(jìn)行血液透析時(shí)，由于血漿與透析液葡萄糖的濃度差，血漿葡萄糖自由擴(kuò)散至透析液，導(dǎo)致患者血糖水平下降，發(fā)生低血糖。目前，我國(guó)臨床上廣泛使用無(wú)糖透析液，早期研究認(rèn)為，含糖透析液存在容易滋生細(xì)菌、加重脂代謝紊亂、不利于儲(chǔ)存等缺點(diǎn)，故使用無(wú)糖碳酸鹽透析液進(jìn)行血液透析。然而，國(guó)外研究認(rèn)為，目前尚無(wú)相關(guān)證據(jù)證實(shí)透析液的含糖量與慢性炎癥存在因果關(guān)系，相反，透析液中葡萄糖可以保護(hù)紅細(xì)胞，減少透析患者溶血現(xiàn)象的發(fā)生［11-12］。另有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)糖尿病病史患者使用含糖透析液(5.55 mmol/L)時(shí)，血糖水平可由透析前的6.57 mmol/L 降至透析后的5. 47 mmol/L［13］。Takahashi 等［13］研究認(rèn)為，透析時(shí)細(xì)胞質(zhì)pH 值的變化會(huì)加速無(wú)氧代謝，導(dǎo)致葡萄糖消耗，而葡萄糖從血漿擴(kuò)散至紅細(xì)胞，使血糖下降?？梢?jiàn)，無(wú)糖透析液會(huì)增加DN 患者透析時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 藥物影響 由于DN 患者腎功能下降，導(dǎo)致口服降糖藥代謝和排出延遲，易出現(xiàn)因降糖藥物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留而發(fā)生的低血糖［14］?；请孱惤堤撬?如格列齊特)的代謝產(chǎn)物主要通過(guò)腎臟排泄，易導(dǎo)致透析時(shí)DN 患者低血糖，故不推薦使用［15］。由于缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)，國(guó)際腎臟病指南建議，DN 透析患者禁用磺脲類降糖藥物［15］。α 糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)的代謝產(chǎn)物不經(jīng)過(guò)腎臟排泄，故幾乎不引起透析時(shí)DN 患者低血糖［14］。而β 受體阻滯劑、水楊酸類藥物在降低肝糖原生成的同時(shí)，可增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16］。因此，DN 透析患者使用上述藥物時(shí)要十分慎重，應(yīng)由血透室醫(yī)師和內(nèi)分泌醫(yī)師共同決定，并注意個(gè)體化使用、定期檢測(cè)血糖、積極預(yù)防低血糖發(fā)生。

2.3 胰島素使用 DN 透析患者腎功能下降，腎臟對(duì)胰島素的清除、排泄和滅活能力進(jìn)行性下降，血液透析治療可改善患者的胰島素抵抗。胰島素屬于大分子物質(zhì)，不易通過(guò)透析膜，血液透析時(shí)若不改變?cè)械囊葝u素用量將增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。劉翠蘭等［18］研究發(fā)現(xiàn)，DN 透析患者的胰島素用量應(yīng)相應(yīng)減少，以防止低血糖的發(fā)生。梁理玄等［19］也證實(shí)，進(jìn)入慢性腎臟病Ⅲ期DN 患者的胰島素用量顯著增加，當(dāng)患者進(jìn)入慢性腎臟?、跗诓⑿醒和肝鰰r(shí)，胰島素用量減少。美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)建議，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率降至10 ～50 mL/min 時(shí)，胰島素劑量減少25%，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率降至10 mL/min 時(shí)，胰島素劑量進(jìn)一步降至50%［20］。因此，DN 透析患者的胰島素治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，從小劑量開(kāi)始，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。

2.4 年齡 高齡是低血糖發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且易導(dǎo)致心血管事件而危及生命。高齡DN 患者對(duì)低血糖的反射調(diào)節(jié)能力下降，往往不會(huì)觸發(fā)交感神經(jīng)興奮而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，易發(fā)生無(wú)癥狀低血糖，后果較嚴(yán)重。此外，高齡DN 患者常并發(fā)周圍神經(jīng)病變，自主神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)降低，發(fā)生無(wú)癥狀低血糖，當(dāng)嚴(yán)重低血糖出現(xiàn)時(shí)，常表現(xiàn)為意識(shí)障礙，易誤診為腦血管疾病而耽誤救治［21］。因此，對(duì)于DN 老年透析患者，需加強(qiáng)血液透析過(guò)程中的血糖監(jiān)測(cè)，充分告知患者低血糖的癥狀，并指導(dǎo)患者及家屬掌握自我血糖監(jiān)測(cè)、正確識(shí)別和處理低血糖癥狀的方法。

2.5 其他因素 除上述因素外，還有一些因素可影響DN 患者血液透析過(guò)程中低血糖的發(fā)生。①營(yíng)養(yǎng)不良。透析不充分和體內(nèi)毒素積累可導(dǎo)致血液透析患者出現(xiàn)食欲減退，而食欲減退是發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)指數(shù)過(guò)低是DN 透析患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素之一，與DN 患者的病死率有關(guān)，可能與糖原儲(chǔ)備不足，蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良造成的低蛋白血癥有關(guān);同時(shí)食欲減退、頻繁惡心嘔吐、進(jìn)食不規(guī)律均可增加蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率，導(dǎo)致DN 患者更易發(fā)生低血糖;此外，DN 透析患者合并代謝性酸中毒、感染和各種微炎癥時(shí)，脂肪和蛋白質(zhì)的分解加快亦可導(dǎo)致低血糖的發(fā)生［22］。②透析間進(jìn)食。透析間進(jìn)食促使機(jī)體分泌胰島素，進(jìn)而導(dǎo)致血糖降低;此外，透析間進(jìn)食還可引起迷走神經(jīng)興奮、胃腸血管擴(kuò)張、有效循環(huán)血量減少，進(jìn)而引起低血壓。一項(xiàng)對(duì)美國(guó)1 442 所透析中心的調(diào)查研究顯示，22.6%的透析中心禁止血液透析患者在透析過(guò)程中進(jìn)食，以此降低患者透析過(guò)程中低血壓和誤吸的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［23］。但德國(guó)、日本等國(guó)家的研究認(rèn)為，在嚴(yán)格飲食管理下，透析間進(jìn)食對(duì)患者的益處更大，可提高患者長(zhǎng)期存活率和生活質(zhì)量［24-25］。我國(guó)現(xiàn)有研究?jī)H為進(jìn)食對(duì)血壓或血糖單一影響，并未綜合研究它們之間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究。③透析前血糖水平。對(duì)透析中血糖波動(dòng)的研究有助于相關(guān)臨床干預(yù)措施的實(shí)施。我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血液透析患者透析過(guò)程中血糖波動(dòng)趨勢(shì)呈U 型，透析開(kāi)始后逐漸下降，2 h 時(shí)下降最明顯，透析結(jié)束1 h 內(nèi)明顯回升，并逐漸恢復(fù)至透析前水平［26］。Burmeister 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，透析前血糖水平與低血糖的發(fā)生密切相關(guān)，透析前血糖水平(7.8±2.8)mmol/L 的患者易發(fā)生低血糖，尤其是血糖≤7.8 mmol/L 并使用無(wú)糖透析液的患者，透析時(shí)發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前，DN患者血糖控制的目標(biāo)尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道，DN 透析治療患者空腹血糖應(yīng)維持在8.25 ～11.0 mmol/L，餐后2 h 血糖應(yīng)控制在11.1 ～16.5 mmol/L［26］。國(guó)外血糖控制目標(biāo)以糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)為準(zhǔn)，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2017 版指南建議，DN透析患者血糖控制目標(biāo)為HbA1c＜8.5%［27］。

3 預(yù)防措施

3.1 透析液濃度的選擇 使用含糖透析液能降低透析過(guò)程中低血糖的發(fā)生率，尤其是DN 患者，DN 患者透析期間使用無(wú)糖透析液更易發(fā)生無(wú)癥狀低血糖［9，11］。Burmeister 等［9］對(duì)20 例分別使用無(wú)糖透析液、含葡萄糖3.5 mmol/L 透析液、含葡萄糖5.5 mmol/L透析液進(jìn)行血液透析DN 患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用無(wú)糖透析液和低糖透析液DN 透析患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)更高，且含葡萄糖5.5 mmol/L 透析液不會(huì)引起患者血糖的異常升高，可能與含葡萄糖5.5 mmol/L 透析液與生理血糖水平(5.5 mmol/L)接近有關(guān)。

頻繁無(wú)癥狀低血糖可能與大腦對(duì)低血糖的適應(yīng)有關(guān)，因此頻繁無(wú)癥狀低血糖患者可能逐漸面臨認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，故在使用無(wú)糖透析液時(shí)應(yīng)注意患者腦電圖的異常變化［28］。Derosa 等［29］發(fā)現(xiàn)，無(wú)糖碳酸氫鹽透析液更易造成低血糖。我國(guó)有研究證實(shí)，含糖透析液可降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且并不影響患者的HbA1c和血脂，反而可減少因腎衰竭可能出現(xiàn)的溶血現(xiàn)象;此外，使用含糖透析液患者的血流動(dòng)力學(xué)更加平穩(wěn)，同時(shí)可降低患者交感神經(jīng)活性，改善透析過(guò)程中的高血壓［30-31］。目前尚未有統(tǒng)一確定的透析液葡萄糖濃度，臨床使用仍需謹(jǐn)慎，對(duì)反復(fù)出現(xiàn)低血糖DN 患者可考慮使用含糖透析液，使用過(guò)程中應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)和血糖波動(dòng)。

3.2 透析過(guò)程中的血糖監(jiān)測(cè) 無(wú)癥狀低血糖的發(fā)生率較高，且低血糖常發(fā)生在透析中后期，尤其是透析開(kāi)始2 h 及透析結(jié)束時(shí)，因此在整個(gè)透析過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血糖情況。在臨床上，由于患者對(duì)多次指尖血糖檢測(cè)產(chǎn)生的疼痛有抵觸心理，導(dǎo)致透析期間的血糖檢測(cè)率較低。有條件的醫(yī)院可使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，能夠準(zhǔn)確地反映低血糖和血糖波動(dòng)情況，為胰島素的用量提供參考，并可減輕患者痛苦，提高血糖監(jiān)測(cè)率，為制訂DN 患者的降糖方案提供依據(jù)［32］。此外，DN 患者還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)HbA1c，美國(guó)腎臟病基金協(xié)會(huì)建議，對(duì)于糖尿病伴有合并癥、預(yù)期生存期短、且易發(fā)生低血糖的患者應(yīng)控制HbA1c＞7%［33］。但對(duì)于DN 血液透析患者，血尿素氮升高、代謝性酸中毒、促紅細(xì)胞生成素的使用以及長(zhǎng)期腎性貧血都可使HbA1c假性升高，影響血糖評(píng)估的準(zhǔn)確性。因此，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)提出，糖化白蛋白受以上混雜因素的影響較小，對(duì)于DN 血液透析患者的血糖監(jiān)控優(yōu)于HbA1c［34］。但目前對(duì)上述兩種指標(biāo)在DN 血液透析患者準(zhǔn)確性的比較尚缺乏大樣本臨床試驗(yàn)的研究。

3.3 飲食指導(dǎo) 營(yíng)養(yǎng)不良(體質(zhì)指數(shù)過(guò)低)可引起機(jī)體對(duì)胰島素的調(diào)節(jié)能力下降，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)血糖波動(dòng)不敏感，出現(xiàn)無(wú)癥狀低血糖。有研究稱，超過(guò)一半透析患者患有營(yíng)養(yǎng)不良［35］。由于DN 透析患者的病情復(fù)雜、并發(fā)癥多，透析飲食方案較嚴(yán)格。Kalantar-Zadeh 等［25］認(rèn)為，不應(yīng)嚴(yán)格限制DN 透析患者蛋白質(zhì)的攝入，建議每周3 次透析的DN 患者攝入更多的蛋白質(zhì)［1.2 ～1.5 g/(kg·d)］，高蛋白飲食對(duì)透析患者利大于弊，患者存活率更高。醫(yī)護(hù)人員與營(yíng)養(yǎng)師合作對(duì)DN 透析患者進(jìn)行個(gè)體化飲食設(shè)計(jì)和飲食指導(dǎo)，設(shè)定每餐進(jìn)食和進(jìn)水量，可保證營(yíng)養(yǎng)攝入和日常飲食的依從性，防止低蛋白血癥的發(fā)生。在補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，控制血糖水平，降低患者透析并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

3.4 透析時(shí)輸注葡萄糖 目前，我國(guó)各透析中心大部分仍使用無(wú)糖透析液，對(duì)于頻繁發(fā)生低血糖的DN 患者，有些透析中心采用靜脈注射50%葡萄糖的方法緩解患者癥狀。柴劍麗等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，DN 患者血液透析過(guò)程中持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖變化，當(dāng)血糖≤6 mmol/L 時(shí)，給予靜脈注射50%葡萄糖注射液40 ～60 mL 可有效防止透析后期低血糖現(xiàn)象的發(fā)生，并可將透析后血糖控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。陳洪滔等［36］對(duì)血液透析過(guò)程中反復(fù)發(fā)生低血糖DN 患者的研究發(fā)現(xiàn)，給予持續(xù)輸注50%葡萄糖注射液可有效預(yù)防低血糖的發(fā)生，且透析過(guò)程中低血壓的發(fā)生率下降了28.8%。因此，對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)低血糖的高危DN 患者，應(yīng)加強(qiáng)透析過(guò)程中的血糖監(jiān)測(cè)，并及時(shí)給予葡萄糖注射液。此外，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)DN 患者發(fā)生低血糖的評(píng)估，透析開(kāi)始時(shí)輸注葡萄糖注射液可有效預(yù)防低血糖發(fā)生，并預(yù)防低血糖導(dǎo)致的不良后果。

4 小 結(jié)

DN 患者在血液透析過(guò)程中易發(fā)生低血糖，該癥狀是多種因素共同作用的結(jié)果，頻繁低血糖的出現(xiàn)可降低患者生活質(zhì)量及長(zhǎng)期生存率。目前，嚴(yán)密血糖監(jiān)測(cè)、合理使用胰島素和降糖藥物、糾正低蛋白血癥以防止?fàn)I養(yǎng)不良的發(fā)生是DN 患者血液透析過(guò)程中低血糖的主要防治措施。此外，透析間進(jìn)食對(duì)患者血糖和血壓的共同影響仍需進(jìn)一步的臨床研究，包括進(jìn)食的種類、時(shí)間等需更多的臨床驗(yàn)證。對(duì)于DN 患者個(gè)體化透析液濃度的制訂需要深入研究，制訂標(biāo)準(zhǔn)化透析液的使用，推進(jìn)臨床工作的有效開(kāi)展。