張蕊，劉婷，陳菲，吳粉毅，喬成棟

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病一科，蘭州730000)

糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy，DN)是糖尿病的常見并發(fā)癥，包括多種神經(jīng)綜合征，如糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)、自主神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)根病、單發(fā)性神經(jīng)病變等，DPN 是最常見的類型之一［1］。DN 的臨床表現(xiàn)多樣，DPN 會(huì)引起感覺障礙、疼痛，其他一些類型的神經(jīng)病變還會(huì)引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、尿潴留等，影響患者的生活質(zhì)量、降低工作效率、增加醫(yī)療費(fèi)用［2］。DN 的發(fā)病機(jī)制包括高糖引起多元醇通路激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物損傷外周神經(jīng)、硝化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。此外，血脂紊亂、代謝性炎癥、胰島素抵抗、微血管病變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等也參與其中［3］。通常認(rèn)為引起DN 的主要原因是糖尿病病程和血糖控制欠佳，治療方法主要是控制血糖和對(duì)癥治療［4］。血糖控制對(duì)1 型糖尿病的周圍神經(jīng)病變有效，對(duì)2 型糖尿病的周圍神經(jīng)病變作用有限［1］。在1 型糖尿病中，DPN 與血糖控制不良及神經(jīng)功能下降相關(guān);而在2 型糖尿病中，DPN 與脂質(zhì)代謝變化有關(guān)［5］。載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)與脂質(zhì)代謝相關(guān)，其也參與了DN 的發(fā)?。?-7］。為探究治療DN 的新思路，現(xiàn)對(duì)血脂致DN 的機(jī)制，基于血脂代謝紊亂致DN 的治療和干預(yù)措施進(jìn)行綜述。

1 血脂紊亂導(dǎo)致DN 的機(jī)制

1.1 三酰甘油與DN 三酰甘油與DN 的發(fā)病及進(jìn)展相關(guān)［8-9］，是糖尿病下肢截肢的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。使用非諾貝特不僅能降低三酰甘油的水平，還能降低糖尿病患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)及神經(jīng)病變的發(fā)生率［11］。表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的密度和平均神經(jīng)軸突長(zhǎng)度與三酰甘油水平的增加呈負(fù)相關(guān)［12］，三酰甘油的短期下降可改善感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度［13］;在高三酰甘油血癥并發(fā)神經(jīng)病變的患者中，三酰甘油與小的無髓鞘軸突丟失相關(guān)［14］。在糖尿病患者中，高三酰甘油水平、高血糖毒性及微血管病變引起的低灌注相結(jié)合可形成一種特殊的神經(jīng)毒性三聯(lián)征［15］。高三酰甘油引起DN 的具體機(jī)制尚不明確，可能與感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元脂類代謝紊亂損害神經(jīng)細(xì)胞及影響神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)［8］。另外，高三酰甘油還可通過氧化應(yīng)激和炎癥途徑損害神經(jīng)細(xì)胞［16］。

1.2 非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids，NEFA)與DN NEFA 通過引起脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)線粒體能量失衡及功能障礙、施萬細(xì)胞功能障礙、血管損傷、胰島素抵抗等導(dǎo)致DN。

1.2.1 NEFA 引起DRG 線粒體能量失衡和功能障礙 DN 累及起源于脊髓DRG 的感覺神經(jīng)元，該神經(jīng)元對(duì)周圍神經(jīng)有支配作用。DRG 中線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝改變可能是DN 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。DRG 軸突線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)需要肌動(dòng)蛋白和細(xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白的參與，這些運(yùn)動(dòng)蛋白通過線粒體運(yùn)動(dòng)適配器與線粒體結(jié)合［17］。棕櫚酸酯是NEFA 的一種，是2 型糖尿病的生物學(xué)標(biāo)志物［18］。棕櫚酸酯通過與鈣離子通道相互作用或激活G 蛋白偶聯(lián)受體40，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平，使線粒體適配器的結(jié)構(gòu)改變，影響線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)［19］。棕櫚酸酯還會(huì)使線粒體膜去極化，使線粒體分子馬達(dá)從微管脫離而影響線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)［17］。另外，高水平的棕櫚酸酯會(huì)使DRG 神經(jīng)元在能量需求增加的狀態(tài)下不能產(chǎn)生足夠的ATP 維持線粒體自身轉(zhuǎn)運(yùn)及呼吸鏈功能［17］。棕櫚酸酯通過影響線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致能量失衡和線粒體功能障礙，進(jìn)而影響神經(jīng)元功能。

1.2.2 NEFA 引起施萬細(xì)胞功能障礙 施萬細(xì)胞是人體外周神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，通過形成軸突髓鞘維持周圍神經(jīng)系統(tǒng)的完整性，其功能障礙也會(huì)引起神經(jīng)退行性疾病。研究表明，長(zhǎng)期暴露于大量棕櫚酸酯的施萬細(xì)胞會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣離子釋放以及線粒體功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致施萬細(xì)胞功能障礙，從而影響髓鞘形成［20］。前列腺六次跨膜蛋白2 在脂質(zhì)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其在施萬細(xì)胞中表達(dá)，下調(diào)或缺失可增加棕櫚酸酯對(duì)施萬細(xì)胞的脂毒性［21］。棕櫚酸酯對(duì)高糖條件下培養(yǎng)的施萬細(xì)胞的損傷增強(qiáng);在人體內(nèi)，高血糖與高水平棕櫚酸酯共同引起施萬細(xì)胞功能障礙、局灶性脫髓鞘，最終導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)和突觸傳遞異常［20］。

1.2.3 NEFA 引起血管損傷 NEFA 通過損傷胰島素信號(hào)通路、引起氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使?fàn)I養(yǎng)周圍神經(jīng)的微血管發(fā)生缺血、缺氧，破壞施萬細(xì)胞和軸突功能，促進(jìn)炎癥級(jí)聯(lián)激活及過氧亞硝酸鹽形成，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性變［3，22-23］。高血糖時(shí)神經(jīng)對(duì)缺氧更為敏感，會(huì)引起DN 的發(fā)生及進(jìn)展。神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)，DN 患者的微血管形態(tài)和功能發(fā)生改變，其中神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管的改變尤為明顯;微血管病變可先于DN 發(fā)生，而且微血管病變程度與DN 臨床嚴(yán)重程度相關(guān)［22］。

1.2.4 NEFA 引起胰島素抵抗 NEFA 與胰島素抵抗相互促進(jìn)所引起的氧化應(yīng)激參與了DN 的發(fā)病及進(jìn)展。周圍神經(jīng)中存在胰島素信號(hào)通路，也存在胰島素抵抗［1］。在代謝綜合征患者中，胰島素抵抗與周圍神經(jīng)病變臨床評(píng)分呈獨(dú)立正相關(guān)［24］。NEFA通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)二酰甘油和神經(jīng)酰胺累積、絲氨酸蘇氨酸激酶激活、胰島素受體底物酪氨酸磷酸化減少、損害參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3-激酶通路等導(dǎo)致胰島素抵抗的持續(xù)和惡化［23，25］;NEFA還通過影響細(xì)胞膜的性質(zhì)增加氧化應(yīng)激，并進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島素抵抗。胰島素抵抗還會(huì)使脂肪細(xì)胞激素敏感性脂肪酶的抑制作用減弱，從而引起NEFA 持續(xù)釋放［1］。細(xì)胞內(nèi)高水平的NEFA 還通過激活核因子κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加活性氧類的產(chǎn)生，而氧化應(yīng)激是DN 發(fā)病和進(jìn)展的重要原因［26-27］。

1.3 氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)與DN ox-LDL 在糖尿病并發(fā)癥中發(fā)著揮重要作用［28］。糖尿病患者低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)氧化增加，而凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體(lectin-like ox-LDL receptor，LOX)-1 可結(jié)合、內(nèi)化、降解ox-LDL［29］。DRG 神經(jīng)元可表達(dá)LOX-1，LOX-1 的激活可引起還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，損害DRG 神經(jīng)元［30］。此外，神經(jīng)元表達(dá)的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體也可與ox-LDL 結(jié)合，引起三酰甘油和NEFA 釋放，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，損傷神經(jīng)元。氧化應(yīng)激還可通過促分裂原活化的蛋白激酶p38 信號(hào)途徑，增加ox-LDL 和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的水平，對(duì)損傷產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔茫?］。ox-LDL 還會(huì)引起動(dòng)脈硬化，通過損傷營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管而引起神經(jīng)病變。有研究給予小鼠高脂肪攝入，在高血糖發(fā)生前就會(huì)引起血漿ox-LDL 水平的顯著升高，而神經(jīng)形態(tài)學(xué)及功能學(xué)檢查顯示存在周圍神經(jīng)病變［31］。但還需進(jìn)一步明確人體中ox-LDL 水平與DN 的關(guān)系。

1.4 氧化型膽固醇與DN 氧化型膽固醇可通過酶促反應(yīng)`膽固醇自身氧化形成［32］。氧化型膽固醇與細(xì)胞膜相作用會(huì)改變髓鞘的物理和生物性質(zhì)，還可通過增加活性氧類、損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞等引起神經(jīng)脫髓鞘［33］。7-酮膽固醇是氧化型膽固醇的一種，在周圍神經(jīng)髓鞘化中起重要作用［33-34］。肝X 受體是一種氧化型膽固醇受體，也參與髓鞘的形成［35］。氧化型膽固醇會(huì)影響離子通道，導(dǎo)致活性氧類過量產(chǎn)生、細(xì)胞膜通透性增加、線粒體跨膜電位丟失等細(xì)胞毒性效應(yīng)，并通過影響靜息電位和動(dòng)作電位而影響神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)［33］。7-酮膽固醇等氧化型膽固醇還能激活嘌呤受體P2X7，該受體的表達(dá)水平與神經(jīng)損傷呈正相關(guān)，在神經(jīng)損傷引起的病理性疼痛中起重要作用［33，36］。氧化型膽固醇會(huì)引起大腦退行性改變［33］，但對(duì)DN 的影響及作用尚不明確，上述機(jī)制也可能存在于DN 中。

1.5 非典型鞘脂與DN 鞘脂是脂類的一種，通常由絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶催化絲氨酸和棕櫚酰輔酶A形成，丙氨酸或甘氨酸可代替絲氨酸在絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶作用下與棕櫚酰輔酶A 形成1-脫氧鞘脂，其中棕櫚酰輔酶A 與丙氨酸結(jié)合形成1-脫氧鞘氨酸，與甘氨酸結(jié)合形成1-脫氧甲基鞘氨酸。1-脫氧鞘脂是一種非典型鞘脂，與典型鞘脂的結(jié)構(gòu)相比，其C1 位缺乏羥基，不能代謝成復(fù)雜的鞘磷脂，也不能通過典型途徑降解［37］。1-脫氧鞘脂通過細(xì)胞色素P450 4F 酶代謝，該酶的下調(diào)可能引起DN［38］。1-脫氧鞘脂在2 型糖尿病患者中升高，并參與胰島素抵抗和DN［39-40］。1-脫氧鞘脂在DPN 發(fā)病早期即可被檢測(cè)到，但不能通過1-脫氧鞘脂水平判斷DPN 的嚴(yán)重程度［41］。1-脫氧鞘脂產(chǎn)生神經(jīng)毒性的機(jī)制尚未明確，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)1-脫氧鞘脂會(huì)損傷DRG 軸突，抑制軸突生長(zhǎng)，還會(huì)損害神經(jīng)元細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性;而1-脫氧鞘氨酸可通過激活調(diào)控神經(jīng)元功能的內(nèi)皮細(xì)胞分化基因受體或調(diào)節(jié)蛋白激酶C 的活性參與DN 的發(fā)?。?0］。

1.6 Apo 與血脂代謝及DN 的關(guān)系 Apo 是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與脂質(zhì)代謝。2 型糖尿病患者存在Apo 代謝紊亂，其中血漿ApoB、ApoC-Ⅱ、ApoC-Ⅲ、ApoE 的水平增高，而ApoA-Ⅰ和ApoM 的水平降低，這均與血脂異常相關(guān)［42］。Apo 的基因多態(tài)性也會(huì)引起血脂異常，如ApoM T-778C TT 基因型與2 型糖尿病患者血漿三酰甘油和LDL 水平升高顯著相關(guān)［42-43］。Apo 代謝異常通過影響血脂代謝間接引起DN。ApoE 的基因多態(tài)性還可通過影響下肢血管動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，加速DPN 的發(fā)生［44］。此外，Apo 本身還可以保護(hù)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，其異?？赡軙?huì)引起神經(jīng)病變［6］。

2 針對(duì)血脂代謝紊亂導(dǎo)致DN 的治療措施

2.1 嚴(yán)格控制血糖、減重、適量運(yùn)動(dòng) 高血糖可通過多條通路引起神經(jīng)損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，高糖狀態(tài)下抗氧化分子的減少、糖酵解及呼吸通路代謝活動(dòng)的破壞以及炎癥介質(zhì)的激活等可顯著增加脂肪酸的脂毒性，引起神經(jīng)損害［20］;高血糖還會(huì)增加神經(jīng)對(duì)缺氧的敏感性。此外，肥胖患者較易合并血脂異常，肥胖還會(huì)增加DPN 的患病率，且腰圍與DPN 獨(dú)立相關(guān)［45］;高血糖、肥胖和血脂異常同時(shí)作用可能對(duì)周圍神經(jīng)功能產(chǎn)生疊加影響［14］。另外，在2 型糖尿病患者中，DPN 患者的活動(dòng)量明顯少于非DPN 患者［46］。綜上所述，為防止DN 的發(fā)生、進(jìn)展，應(yīng)嚴(yán)格控制患者的血糖水平、減重，并進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)。

2.2 藥物治療及干預(yù)措施

2.2.1 貝特類藥物 貝特類藥物是苯氧芳酸類調(diào)脂藥，可通過降低血漿三酰甘油和LDL 的水平，一定程度上增加血漿高密度脂蛋白的水平，阻止DN的發(fā)生和進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特能降低DPN 的發(fā)生率［47］。糖尿病患者截肢常與DN、足部力學(xué)異常、外周動(dòng)脈疾病等引起的足部潰瘍控制不良相關(guān)，非諾貝特可通過改善DN 降低糖尿病患者截肢的風(fēng)險(xiǎn)［11，48］。貝特類藥物通過改善血脂水平、提高內(nèi)皮依賴的血管反應(yīng)、減少炎癥介質(zhì)、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低血液黏度、減少組織缺血、降低非典型鞘脂水平、增加胰島素敏感性等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［11，49］。此外，貝特類藥物還通過激活坐骨神經(jīng)中的過氧化物酶體增殖物激活受體α-腺苷酸活化蛋白激酶-過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔助激活因子α 通路，預(yù)防治療DPN［50］。

2.2.2 他汀類藥物 他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶的活性，有效降低血清總膽固醇和LDL 的水平。他汀類藥物也能降低2 型糖尿病患者DPN 的發(fā)生率［47］，通過改善DN 降低糖尿病下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)［51］。他汀類藥物可能是通過減少脂質(zhì)氧化應(yīng)激及異戊二烯前體的生成，改善神經(jīng)纖維功能而改善DN［1，52］。他汀類藥物對(duì)神經(jīng)的作用存在爭(zhēng)議，既往有研究認(rèn)為他汀類藥物會(huì)損傷周圍神經(jīng)［53］，長(zhǎng)期使用會(huì)增加多發(fā)性神經(jīng)病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［54］，但最近的研究表明他汀類藥物不會(huì)增加多發(fā)性神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)［55］。故還需深入研究他汀類藥物對(duì)多發(fā)性神經(jīng)病的作用。

2.2.3 歐米伽-3 歐米伽-3 是一種必需多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。歐米伽-3 的多不飽和性和抗炎性是抗糖尿病引起的神經(jīng)功能障礙的關(guān)鍵［1］。在外周神經(jīng)損傷的動(dòng)物模型中，增加內(nèi)源性歐米伽-3 可改善坐骨神經(jīng)的血供，加速神經(jīng)功能恢復(fù)［56］，推測(cè)歐米伽-3 可通過改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管改善DN。在2 型糖尿病患者中補(bǔ)充歐米伽-3 可通過改善胰島素抵抗改善DN［57］;補(bǔ)充歐米伽-3 還能改善血脂異常，治療嚴(yán)重的高三酰甘油血癥，通過改善血脂代謝紊亂改善DN［58］。另外，歐米伽-3 還可通過改善鞘脂代謝、降低鞘氨醇水平，使神經(jīng)組織免受脂毒性代謝產(chǎn)物的影響，改善2 型糖尿病患者的神經(jīng)疼痛癥狀［59］。

2.2.4 硫辛酸 硫辛酸是一種抗氧化劑，可治療DN 引起的神經(jīng)性疼痛、麻木，還能改善患者的肌肉力量，且耐受性好、起效快，是治療DN 的常用藥物［60］。糖尿病患者血脂代謝異?？梢鹧趸瘧?yīng)激，進(jìn)而引起神經(jīng)病變。硫辛酸通過直接清除氧自由基、抑制氧化反應(yīng)，生成谷胱甘肽、維生素E、維生素C、輔酶Q 等內(nèi)源性抗氧化劑減少膽固醇以及LDL 對(duì)神經(jīng)的損害［1］。硫辛酸治療DN 的機(jī)制還包括螯合過多的鐵和銅等金屬、改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管血流、提高神經(jīng)Na+，K+-ATP 酶活性、增加胰島素敏感性、加速神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)、促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生成等［1，61-62］。DPN 的發(fā)病與肥胖及腰圍相關(guān)，而硫辛酸可減輕體重、減少腰圍，進(jìn)而改善DN，但具體機(jī)制尚不清楚［63］。

2.2.5 其他干預(yù)措施 鈣螯合劑和自由基清除劑可減輕棕櫚酸酯對(duì)神經(jīng)的毒性［20］。苯甲咪唑通過抑制胰島素靶細(xì)胞中脂肪酸介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，從而改善DN［64］。抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶可阻止ox-LDL 誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷［65］。雷帕霉素能降低LOX-1 的表達(dá)，從而減少炎癥反應(yīng)所致的神經(jīng)損傷;神經(jīng)元細(xì)胞還表達(dá)Toll 樣受體4，該受體與LOX-1 之間存在正反饋，敲除Toll 樣受體4 后，LOX-1 的表達(dá)降低［30］。L-絲氨酸補(bǔ)充劑可降低血漿1-脫氧鞘酯的水平［40］，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 4F 酶的產(chǎn)生也會(huì)降低1-脫氧鞘脂水平;1-脫氧鞘脂水平的降低可改善DN 患者的神經(jīng)功能［38］。前列腺六次跨膜蛋白2 的下調(diào)或缺失可增加棕櫚酸酯對(duì)細(xì)胞的脂毒性，故上調(diào)其表達(dá)可改善脂毒性引起的DN［21］。以上干預(yù)措施尚未應(yīng)用于臨床治療，還需要進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié) 語

高血糖不是引起DN 的唯一原因，DN 的防治也應(yīng)考慮多方面因素。不同類型的血脂代謝紊亂通過多條通路引起DN 的發(fā)生、發(fā)展，但部分機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步研究。針對(duì)血脂代謝紊亂導(dǎo)致的DN，主要是通過改善血脂紊亂、阻斷其致病通路、避免神經(jīng)損傷治療。雖然現(xiàn)在已有研究表明一些藥物可通過改善血脂紊亂阻止DN 的發(fā)生及進(jìn)展，也有一些針對(duì)致病通路的干預(yù)措施，但應(yīng)用于臨床還需更多動(dòng)物及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。相信隨著研究的不斷深入及拓展，對(duì)DN 會(huì)有更完善的診療措施。