王程燕，陶雨晨，董若曦

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

自身免疫性溶血性貧血(Autoimmune hemolytic anemia，AIHA)，又稱為獲得性免疫性溶血性貧血，是一種因免疫識別功能紊亂導(dǎo)致自身抗體吸附于紅細(xì)胞表面而引起的溶血性貧血。這是一種罕見但可能致命的疾病，是溶血性貧血的主要類型[1]，一般認(rèn)為是由于多種因素使B淋巴細(xì)胞分泌大量抗自身紅細(xì)胞特異性抗體，進而導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增快而引起的[2]，在兒童及成人中均可發(fā)病，發(fā)病率約為1～3/100 000[3]，中國尚無確切數(shù)據(jù)。根據(jù)是否存在基礎(chǔ)病，可將AIHA分為原發(fā)性AIHA和繼發(fā)性AIHA。繼發(fā)性AIHA，顧名思義，多繼發(fā)于各種微生物感染、惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病、器官移植術(shù)后等[4]。依據(jù)自身抗體作用于紅細(xì)胞膜上的靶向抗原時所需的最佳溫度，又可將AIHA分為4種，即溫抗體型、冷抗體型、混合型及藥物因素型等，本文僅討論AIHA中的溫抗體型和冷抗體型。

溫抗體型AIHA(warm-type AIHA，wAIHA)在AIHA中發(fā)生率較高，約占75%～90%，抗體類型以IgG和補體C3為主[5]，在37 ℃時活性最高。冷抗體型AIHA(Cold-type AIHA，cAIHA)發(fā)生率較低，僅為7%～25%，其活性于4 ℃時最強，此時其對紅細(xì)胞的凝集性也最強，在37 ℃環(huán)境下凝集消失或部分消失[6]。cAIHA又可分為冷凝集素綜合征(Cold agglutinin syndrome，CAS)和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿(Paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)，其中CAS相對較常見，多由冷凝集素所致，抗體類型主要為IgM型；PCH多由冷溶血素，即Donath-Landsteiner抗體(DL-Ab)所致，其抗體類型多為IgG型，這一類型的溶血反應(yīng)可以是特發(fā)性的，也可以與某些病毒感染有關(guān)[7]。

1 AIHA的診斷

AIHA通常以溶血性貧血和血清直接抗人球蛋白試驗(direct antiglobulin test，DAT)是否存在抗紅細(xì)胞自身抗體[8]為診斷依據(jù)。抗人球蛋白試驗又稱Coomb’s實驗(Coomb’s antiglobulin test)，是目前診斷AIHA最普遍的方法，也是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。AIHA的實驗室檢查多表現(xiàn)為：①Commb’s試驗陽性；②血常規(guī)檢查示：多見網(wǎng)織紅細(xì)胞大量增生的單純性貧血，同時可見白細(xì)胞、血小板計數(shù)減少；③肝功能檢查見乳酸脫氫酶和膽紅素升高(多為直接膽紅素升高)；④游離血紅蛋白多呈陽性；⑤骨髓象及血片形態(tài)學(xué)：多為增生性貧血的骨髓象，其中幼紅細(xì)胞多呈桑葚樣變；涂片中可見幼紅細(xì)胞及破碎紅細(xì)胞數(shù)量增多等。值得注意的是，對于診斷為AIHA的患者，還有存在同時罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能，部分患者可逐漸出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的典型表現(xiàn)[10]，臨床上應(yīng)密切隨診。

2 AIHA的西醫(yī)治療

2.1 AIHA的治療原則

AIHA的治療方法根據(jù)病因及臨床分型的不同而存在差異。新確診的AIHA應(yīng)先明確病因，排查有無合并感染情況后再選取合適的治療方案。對于存在合并感染的患者，需防治感染以防引起溶血危象；維持水電解質(zhì)平衡，保護心、腎功能對于危重癥患者至關(guān)重要；出現(xiàn)溶血危象者，則應(yīng)盡快控制病程，以防發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。若為繼發(fā)性AIHA的患者，控制原發(fā)疾病后，溶血過程多可隨之緩解。但無論是哪一種臨床分型，AIHA的治療仍應(yīng)遵循糾正貧血及消除抗體這一總體原則。

2.2 溫抗體型AIHA的一線治療

一線治療藥物為腎上腺皮質(zhì)激素(糖皮質(zhì)激素)。雖然糖皮質(zhì)激素治療的副作用多且復(fù)發(fā)率高，但仍然是目前治療AIHA的首選藥物，尤其是對IgG型患者療效更佳。其作用機制可能為：①干擾巨噬細(xì)胞膜上Fc受體的表達(dá)和功能，從而抑制巨噬細(xì)胞對包被有自身抗體的紅細(xì)胞的吞噬作用；②減少紅細(xì)胞膜與抗體結(jié)合；③減少自身抗體的生成(可能需在治療數(shù)周后方可顯效)[11]。臨床多選用潑尼松治療，起始劑量通常為1～2 mg/kg/d，晨起單次口服。起效快者1周內(nèi)溶血即可停止，肌酶下降，紅細(xì)胞計數(shù)也逐步改善。值得注意的是，在服用過程中需密切觀察機體感染情況，必要時需加用抗感染藥物。不可隨意縮減激素用量，需待患者肌力明顯恢復(fù)，肌酶檢測趨于正常，膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比、LDH等指標(biāo)均恢復(fù)正常值時方可減量，初始每周減10～15 mg/d；待用藥量減至30 mg/d后，每周遞減5 mg，直至減至15 mg/d后，再每兩周減2.5 mg，以最小維持量(可維持血紅蛋白>90 g/L的劑量)堅持用藥3～6個月后方可停用，以減少復(fù)發(fā)的可能[12]。此外，也可選用甲潑尼龍和地塞米松等行替代治療，但需保證同樣給藥劑量。長期使用激素可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如血糖升高、生長抑制、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖和損害肝功能等[13]，在治療中應(yīng)注意預(yù)防。部分患者在治療中可能出現(xiàn)病情反復(fù)或激素依賴，此時需加用二線藥物聯(lián)合治療[14]。

2.3 溫抗體型AIHA的二線治療

2.3.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗的主要作用表位是B淋巴細(xì)胞表面的抗CD20抗原。其通過介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用，清除循環(huán)中的B細(xì)胞，消除針對紅細(xì)胞的自身抗體的產(chǎn)生，從而停止紅細(xì)胞的破壞[15]。研究表明，利妥昔單抗合并輸血可有效提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率[16]，且患者的不良反應(yīng)較輕，易于耐受[17]。因此，利妥昔單抗逐漸被部分研究者認(rèn)為是二線治療的首選藥物[18]。

2.3.2 靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG) 研究表明，采用大劑量靜脈注射IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素時具有顯著的協(xié)同作用，且在控制溶血進程及中和感染毒素方面也有一定效果，其療效與劑量呈正相關(guān)[19]。具體作用機制可能是通過與單核/巨噬細(xì)胞的免疫球蛋白Fc受體的競爭性結(jié)合，阻斷單核/巨噬細(xì)胞與紅細(xì)胞膜自身抗體的結(jié)合，從而使致敏紅細(xì)胞被吞噬的數(shù)量降低；控制T、B淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，抑制抗體的產(chǎn)生，進而加快免疫復(fù)合物在血液循環(huán)中的滅活速度。

2.3.3 達(dá)那唑(Danazol，DNZ) DNZ較少單獨用于治療AIHA，多與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，可適當(dāng)減少激素用量，減輕激素副作用。DNZ的作用機制是通過增加CD8+T細(xì)胞數(shù)量使CD3+和CD4+T細(xì)胞的數(shù)量恢復(fù)正常，減少循環(huán)單核細(xì)胞的Fc受體，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜的狀態(tài)，進而調(diào)節(jié)免疫[20]。相比其他有創(chuàng)方式(脾切除、造血干細(xì)胞移植等)，DNZ的不良反應(yīng)較少，但長期使用可導(dǎo)致肝功能損傷，主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高。此外，DNZ可能還有輕度雄性化作用，在治療過程中(尤其是女性患者)應(yīng)予以警惕。

2.3.4 免疫抑制劑 適用于激素治療不敏感或劑量過高者，以及脾切除無效或脾切除后復(fù)發(fā)者。免疫抑制劑的副反應(yīng)較多，二線治療中一般也不作為首選藥物使用，常用的有硫唑嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、環(huán)磷酰胺(CTX)和環(huán)孢素[21]等。

2.3.5 脾切除 AIHA脾切除適應(yīng)證包括：①對激素治療有禁忌證者；②大劑量激素治療無效者；③長期服用較大劑量激素以維持血紅蛋白處于正常水平的患者；④激素與免疫抑制劑聯(lián)合使用仍無法有效控制溶血者；⑤經(jīng)常反復(fù)發(fā)作者。行脾臟切除后，雖然能緩解AIHA癥狀并降低患者使用糖皮質(zhì)激素的維持劑量，但需注意：6歲以下患者不適用；對于接受一線治療失敗后的6歲以上兒童及成年患者，脾切除術(shù)可替代免疫抑制劑的長期使用。最新研究表明，AIHA成人患者行脾切除術(shù)后，其癥狀持續(xù)緩解率達(dá)70%[22]。

2.3.6 輸血 AIHA患者因血清中存在自身抗體，導(dǎo)致自體及他人的紅細(xì)胞在血液中凝集，使得ABO血型，尤其是Rh血型鑒定困難[23]，部分患者血清中還可同時存在同種抗體，導(dǎo)致對同種抗體的檢測也出現(xiàn)困難。因此在采用輸血治療時，極易造成誤輸異型血而發(fā)生溶血性輸血反應(yīng)。因此，AIHA患者應(yīng)當(dāng)盡量避免輸血，改用激素與免疫抑制劑治療[24]。針對重度AIHA出現(xiàn)溶血危象而必須輸血的患者，應(yīng)強調(diào)在輸血前檢測同種抗體并鑒定其特異性，一旦發(fā)現(xiàn)存在臨床意義的同種抗體，則必須輸注與其相容的洗滌紅細(xì)胞懸液[26]，方可確保輸血治療的安全。

2.4 冷抗體型AIHA的治療

cAIHA患者在臨床上較少出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血，多為潛伏性，故血紅蛋白大于100 g/L者常無需特殊治療，密切觀察隨訪即可。對于cAIHA患者，建議應(yīng)盡可能去除病因，并注意保暖，如需輸注紅細(xì)胞亦需進行加熱復(fù)溫并保持無菌[27]，加熱時的溫度以32 ℃為宜，溫度需保持在38 ℃以下，以免溫度過高出現(xiàn)急性溶血反應(yīng)。多數(shù)患者經(jīng)過控制原發(fā)病及對癥支持治療后好轉(zhuǎn)。

3 AIHA的中醫(yī)治療

中醫(yī)典籍中并無與AIHA相對應(yīng)的疾病名稱，但可根據(jù)其疾病演變的不同階段的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“黃疸”“虛勞”“積聚”“癥積”等范疇[28]。中醫(yī)學(xué)采用辨證論治觀念，在調(diào)節(jié)機體免疫、控制體內(nèi)溶血、促進血液再生等方面有獨到的優(yōu)勢。采用中醫(yī)治療，可彌補西醫(yī)治療中副作用較大的缺點，《血液病學(xué)》[29]也推薦采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療AIHA。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病多因先天不足，后天失養(yǎng)，導(dǎo)致氣血生化不足，與肝、脾、腎三臟關(guān)系密切。歷代醫(yī)家認(rèn)為，本病以脾腎虧虛兼血瘀為本，氣血虧虛兼濕熱內(nèi)蘊濕為標(biāo)。在AIHA的病程中，虛、濕、熱貫穿于整個病程，故臨床既可見乏力、氣短、腰膝酸軟、納差等虛證表現(xiàn)，又可見尿色發(fā)黃，目黃身黃，腹有癥積，推之不移，舌質(zhì)暗或有瘀斑等濕熱、血瘀等實證之表現(xiàn)[30]。鑒于其氣血虧虛、血瘀濕熱的病機，需選用補氣健脾、補血養(yǎng)血、清熱利濕之法。

根據(jù)中醫(yī)辨證論治思想，可將本病的治療分為三個階段，急則治其標(biāo)，緩則治其本，分階段治療、分證治療[31]是本病的治療要點。

3.1 急性溶血發(fā)作期

此階段體內(nèi)網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量顯著增多，骨髓處于高增殖代償狀態(tài)，臨床多表現(xiàn)為尿色發(fā)黃，目黃身黃，口渴不欲飲，腰背酸痛，大便干燥，舌紅、苔黃等以黃疸為主的本虛標(biāo)實證。此時可根據(jù)其濕熱偏重程度，采取清熱除濕等治療。見熱重于濕者，推薦使用茵陳蒿湯加減；見濕重于熱者，則宜用茵陳五苓散加減。待病情穩(wěn)定后再扶助正氣、補養(yǎng)氣血[32]，常用藥為茵陳、蒲公英、梔子、大黃、夏枯草、板藍(lán)根、連翹、紫花地丁等清熱解毒類藥物。藥理學(xué)研究證實，清熱解毒類的中藥大多有抗炎、抑菌及不同程度的免疫調(diào)節(jié)作用[33]。

3.2 溶血非發(fā)作期

此階段網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量降至正常，臨床多以氣血兩虛、脾腎虧虛表現(xiàn)為主，患者面色多呈白或萎黃，伴氣短乏力，心悸頭暈，自汗，神疲懶言，尿色多清，舌體胖大，舌質(zhì)淡、舌苔薄白或微膩，脈象多呈細(xì)脈。此時應(yīng)遵循補腎健脾兼活血養(yǎng)血的治則，選用當(dāng)歸補血湯補氣養(yǎng)血，四君子湯健運脾胃，脾胃健運則氣血生化有源[34]，常用藥為黃芪、當(dāng)歸、生地、熟地、補骨脂、菟絲子、炒白術(shù)、益母草、川芎、赤芍、生姜、大棗等。

3.3 免疫過度抑制合并免疫性血小板減少階段

進入此階段時，因長期大量使用激素或免疫抑制劑等使得患者的機體免疫處于過度抑制狀態(tài)，多出現(xiàn)怯寒肢涼、腰酸乏力或腹有癥積，脅肋作脹，舌質(zhì)暗，或有瘀斑等陽虛合并血瘀的癥狀。此時應(yīng)以扶正溫陽、活血化瘀等為主，予以右歸丸、二仙湯等，常用藥為附子、肉桂、仙茅、仙靈脾等溫陽補腎，同時將活血作用強的川芎、赤芍改為活血養(yǎng)血之雞血藤、丹參[35]等，以免加重出血。

4 結(jié)語

AIHA的西醫(yī)治療中存在三個問題：一是慢性溶血對激素及其他藥物敏感度不夠；二是大劑量激素沖擊治療用藥時間長，易產(chǎn)生副作用，易復(fù)發(fā)；三是由于長期使用激素，導(dǎo)致AIHA患者在后期多處于免疫活躍與免疫抑制并存的狀態(tài)。面對這種狀態(tài)，既不能貿(mào)然停用激素，又不能不顧免疫力的下降。此時，如何選用中醫(yī)藥配伍治療發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)免疫的[37]作用便顯得格外重要。針對機體的免疫狀態(tài)，選用相應(yīng)的中藥方劑發(fā)揮促進或抑制免疫功能的作用，正體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的精髓。針對AIHA氣血虧虛兼濕熱內(nèi)蘊的病機，中醫(yī)藥治療以扶正、固本為主，所謂扶正才可祛邪，固本方可培元。因此，在AIHA的治療中多選用清熱解毒同補脾溫腎的兩類中藥合用，取其補瀉兼施之功，寒溫并用，共同發(fā)揮調(diào)控機體免疫狀態(tài)的作用。在AIHA的中醫(yī)治療中所體現(xiàn)出的分期、分證論治的思路，明確體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療的獨特優(yōu)勢，中西合參，取長補短，相輔相成，為AIHA的治療開辟了新的思路。