華禕銘，戚晨冬，陸文杰

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200080；3.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200072)

在日常醫(yī)療中，解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、抗炎等多方面都會(huì)使用非甾體抗炎藥。在慢性疼痛、急性疼痛、嚴(yán)重的癌性疼痛和普通的骨骼肌肉疼痛的治療中，非甾體抗炎藥均有不可替代的作用[1]。但是隨著該類(lèi)藥物在臨床中應(yīng)用的日益廣泛，其引發(fā)的各種藥品不良反應(yīng)(ADRs)也應(yīng)引起關(guān)注和重視[2]。酮咯酸氨丁三醇是鎮(zhèn)痛、抗炎作用較強(qiáng)的非甾體抗炎藥，現(xiàn)常被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[3]。本文報(bào)道1例使用酮咯酸氨丁三醇導(dǎo)致嚴(yán)重ADRs的病例。

1 病例資料

患者，男，50歲，因被他人打傷致左側(cè)胸痛，于2019-04-26在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院急診就診。查胸部CT示左側(cè)第4～9肋肋骨骨折，左側(cè)包囊性積液。查白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.99×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.849，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.9×1012/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)35.9 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)25.5 U/L，D-二聚體0.63 mg/L。為進(jìn)一步治療，以“多發(fā)肋骨骨折”收入胸外科，并于2019-04-28行胸廓成形術(shù)，當(dāng)天給予莫西沙星注射液(商品名 佰美諾，規(guī)格20 ml∶0.4 g，南京優(yōu)科制藥有限公司)0.4 g，qd,ivgtt進(jìn)行術(shù)后抗感染治療，酮咯酸氨丁三醇注射液(商品名 尚瑞欣，規(guī)格1 ml∶30 mg，四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司)30 mg,bid,ivgtt術(shù)后鎮(zhèn)痛。2019-04-29(術(shù)后第1天)，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.09×109/L,中性粒細(xì)胞占比0.843，D-二聚體15.7 mg/L，ALT 15.9 U/L，AST 24.3 U/L。2019-05-05復(fù)查ALT 378.5 U/L，AST 128.5 U/L，停用酮咯酸氨丁三醇注射液，繼續(xù)給予莫西沙星注射液0.4 g，qd,ivgtt，洛芬待因緩釋片(商品名 思為普，每片含0.2 g布洛芬和13 mg磷酸可待因，西南藥業(yè)股份有限公司)0.4 g，bid,po。2019-05-07至2019-05-12給予多烯磷脂酰膽堿注射液(商品名 天興，規(guī)格5 ml∶232.5 mg，成都天臺(tái)山制藥有限公司)930 mg，qd,ivgtt進(jìn)行保肝治療。2019-05-07查D-二聚體2.57 mg/L。2019-05-09查ALT 142.3 U/L,AST 37.4 U/L,D-二聚體2.22 mg/L，患者情況好轉(zhuǎn)。2019-05-13患者病情穩(wěn)定，準(zhǔn)予出院，囑于胸外科定期復(fù)診。

2 討 論

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和文獻(xiàn)報(bào)道，所有非甾體抗炎藥均可能引起不同程度的肝損傷，其中水楊酸鹽類(lèi)藥物引起的肝損傷，是由于乙酰氨基酚中氧化酶的代謝作用產(chǎn)生了活性代謝物質(zhì)乙酰對(duì)苯醌亞胺，而非水楊酸鹽類(lèi)藥物引發(fā)的特異體質(zhì)反應(yīng)也會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生損害[4]。如果發(fā)生藥物性肝損傷，比較輕的結(jié)果是造成肝臟的轉(zhuǎn)氨酶升高，比較嚴(yán)重的情況則會(huì)引發(fā)體內(nèi)肝細(xì)胞死亡[4-5]，長(zhǎng)時(shí)間服藥還可能引發(fā)肝壞死。

在術(shù)后鎮(zhèn)痛治療時(shí)，酮咯酸氨丁三醇的用藥時(shí)間一般不超過(guò)5 d[5]，增加用藥時(shí)間可能會(huì)增加ADRs的發(fā)生率。該患者于2019-04-28開(kāi)始使用酮咯酸氨丁三醇注射液，使用7 d后，ALT比用藥前升高近24倍,AST升高近5倍?？剖視?huì)診討論后,懷疑可能是酮咯酸氨丁三醇引起的嚴(yán)重肝功能損傷。遂停用酮咯酸氨丁三醇，使用洛芬待因緩釋片鎮(zhèn)痛。洛芬待因緩釋片是由0.2 g布洛芬和13 mg磷酸可待因組成的復(fù)方制劑。雖然布洛芬與酮咯酸均為非甾體抗炎藥，但是該緩釋片用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可以較長(zhǎng)時(shí)間使用，ADRs較少且輕微[6]?；颊?019-04-29的檢查報(bào)告中出現(xiàn)了D-二聚體數(shù)值異常升高的現(xiàn)象，而嚴(yán)重的肝臟疾病也可引起D-二聚體質(zhì)量濃度的升高[7]?；颊呤褂猛┧岚倍∪记癉-二聚體為0.63 mg/L，在用藥第2天數(shù)值高達(dá)15.7 mg/L。雖然外科手術(shù)也可能引起D-二聚體升高，但文獻(xiàn)報(bào)道外科患者手術(shù)后D-二聚體平均值為(2.13±0.81) mg/L[8]。該患者的D-二聚體遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)值。D-二聚體是反映體內(nèi)血液高凝和纖溶亢進(jìn)的理想分子標(biāo)志物之一，它的存在表明體內(nèi)有纖維蛋白形成和溶解，可能還有纖溶亢進(jìn)的發(fā)生[9]。D-二聚體水平的異常升高，可能伴隨的是肝損傷程度的加重[10]。因此，作者認(rèn)為該患者在使用酮咯酸氨丁三醇注射液的第2天就可能已經(jīng)出現(xiàn)了肝損傷。

患者同時(shí)使用的莫西沙星注射液雖然也有導(dǎo)致肝損傷ADRs的報(bào)道，但是文獻(xiàn)資料顯示，喹諾酮類(lèi)藥物導(dǎo)致肝損害的幾率相對(duì)較低[11]。而且該患者在出現(xiàn)肝損傷ADRs后停用了酮咯酸氨丁三醇，并沒(méi)有停用莫西沙星，之后患者肝功能好轉(zhuǎn)，所以基本可以排除莫西沙星與此ADRs發(fā)生的相關(guān)性。按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中對(duì)于ADRs相關(guān)性的定義，本例ADRs與酮咯酸氨丁三醇注射液的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。

醫(yī)務(wù)人員在使用酮咯酸氨丁三醇時(shí)要關(guān)注ADRs的發(fā)生。手術(shù)后選擇恰當(dāng)時(shí)機(jī)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體的變化，不僅可以預(yù)防深靜脈栓塞和肺栓塞等外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，同時(shí)可以從側(cè)面反映患者的肝功能情況。