羅以楠綜述，邱俏檬，盧中秋，姚詠明審校

0 引 言

現(xiàn)已明確，線粒體在細(xì)胞中執(zhí)行與疾患病理生理相關(guān)的重要功能：①產(chǎn)生三磷酸腺苷為細(xì)胞提供能量；②緩沖鈣離子，維持鈣穩(wěn)態(tài)；③產(chǎn)生并調(diào)節(jié)活性氧(reactive oxygen species，ROS)；④通過(guò)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔調(diào)控細(xì)胞凋亡[1-2]。

線粒體自噬是通過(guò)自噬機(jī)制選擇性清除功能障礙線粒體或非必需線粒體的過(guò)程，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)過(guò)程中具有重要意義[3-4]。當(dāng)線粒體受損時(shí)，線粒體及自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，ATG)上游蛋白在自噬小體形成位點(diǎn)處聚集。Parkin泛素化受損的線粒體。泛素化的線粒體及ATG上游蛋白與自噬小體形成位點(diǎn)發(fā)生聯(lián)系，通過(guò)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)與自噬小體結(jié)合并被降解[5]。研究證實(shí)線粒體自噬通過(guò)兩條途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括Pink1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬和受體介導(dǎo)的線粒體自噬[6]。其中PTEN誘導(dǎo)激酶蛋白1(PTEN-induced putative kinase protein 1，Pink1)和Parkin介導(dǎo)線粒體膜電位下降誘導(dǎo)線粒體自噬[7]；目前發(fā)現(xiàn)的線粒體自噬相關(guān)受體包括NIX、BNIP3和含F(xiàn)UN14域蛋白1(FUN14 domain containing 1，F(xiàn)UNDC1)，其單獨(dú)或相互作用在線粒體自噬激活過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8-9]。FUNDC1作為哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)新型線粒體受體蛋白，已被證實(shí)在低氧條件下能夠介導(dǎo)線粒體自噬[10]。本文主要就FUNDC1介導(dǎo)線粒體自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在相關(guān)疾病中的作用作一綜述。

1 FUNDC1與線粒體自噬

1.1 FUNDC1的結(jié)構(gòu)與功能 FUNDC1是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中介導(dǎo)線粒體自噬的新型線粒體膜蛋白[11]，由155個(gè)氨基酸構(gòu)成[10]。FUNDC1位于線粒體上，包含3個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，以及暴露于細(xì)胞質(zhì)的N端結(jié)構(gòu)域與插入線粒體外膜的C端結(jié)構(gòu)域[12]。其中暴露于細(xì)胞質(zhì)的N端含有一段典型的LC3相互作用區(qū)(LC3-interacting region，LIR)：Y(18)xxL(21)序列[10]。通過(guò)改變或敲除LIR結(jié)構(gòu)域使其失活，可抑制自噬體膜的形成，F(xiàn)UNDC1與LC3相互作用減少，線粒體自噬減弱。敲除內(nèi)源性FUNDC1可顯著抑制低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬，此現(xiàn)象可通過(guò)在野生型FUNDC1的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)，但在LIR缺陷的FUNDC1突變體中不可逆轉(zhuǎn)。這表明FUNDC1通過(guò)LIR與LC3相互作用以選擇性介導(dǎo)線粒體自噬。研究提示，肉瘤基因(Sarcoma gene，Src)激酶失活與FUNDC1去磷酸化及低氧條件下線粒體自噬的發(fā)生密切相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)質(zhì)譜分析顯示，LIR序列中Tyr18為一個(gè)潛在的磷酸化位點(diǎn)，且在低氧狀況下其磷酸化水平降低。在正常生理?xiàng)l件下，活化的Src激酶磷酸化Tyr18抑制FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬；而在低氧條件下，Src失活引起FUNDC1去磷酸化，導(dǎo)致FUNDC1與LC3-Ⅱ相互作用增強(qiáng)而激活線粒體自噬。Lv等[13]提出，F(xiàn)UNDC1上磷酸化Tyr18和Ser13分別阻礙FUNDC1與LC3-Ⅱ的疏水端和Arg10的相互作用，而LC3-Ⅱ的側(cè)鏈Lys49轉(zhuǎn)移并與FUNDC1磷酸化Ser17形成氫鍵和靜電作用，進(jìn)而介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。

1.2 FUNDC1介導(dǎo)線粒體自噬 在生理?xiàng)l件下，F(xiàn)UNDC1以磷酸化形式穩(wěn)定存在于線粒體膜而不誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。但在低氧或線粒體解偶聯(lián)時(shí)，unc-51樣激酶1(unc-51 like kinase 1，ULK1)磷酸化FUNDC1上Ser17，磷酸甘油變位酶家族蛋白5(phosphoglycerate mutase family member 5，PGAM5)使Ser13去磷酸化，促進(jìn)FUNDC1與LC3相互作用及線粒體自噬的發(fā)生[14]。Wu等[15]通過(guò)FUNDC1的ULK1結(jié)合缺陷型突變體及FUNDC1敲除實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其失活破壞ULK1向受損線粒體移位并抑制線粒體自噬，提出FUNDC1是ULK1的線粒體定位底物，可能具有ULK1適配器效應(yīng)。Ser17和Tyr18為兩個(gè)相鄰的位點(diǎn)，ULK1磷酸化FUNDC1上Ser17促進(jìn)線粒體自噬，而Src激酶磷酸化LIR基序中Tyr18抑制FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Src激酶抑制ULK1與線粒體結(jié)合進(jìn)而下調(diào)ULK1在Ser17上FUNDC1磷酸化。由此可見(jiàn)，ULK1和FUNDC1是線粒體自噬所必需的，且通過(guò)協(xié)同效應(yīng)共同調(diào)節(jié)線粒體自噬。

此外，PGAM5使Ser13去磷酸化，從而促進(jìn)FUNDC1與LC3相互作用及線粒體自噬[16]。由于FUNDC1的Ser13去磷酸化是可逆的，肌酸激酶2(creatine kinase 2，CK2)能通過(guò)磷酸化Ser13抑制PGAM5-FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬。在低氧或者線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)劑FCCP處理時(shí)，采用敲除或抑制劑分別使CK2或Src激酶失活并不足以激活線粒體自噬，而同時(shí)抑制兩者則顯著激活線粒體自噬。表明CK2與Src激酶具有豐富的成組活性，以確保在非應(yīng)激條件下抑制線粒體自噬[14]，且Ser13與Tyr18的磷酸化在功能上協(xié)同調(diào)節(jié)FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬[16]。早先的研究已經(jīng)表明，線粒體膜電位下降引起Pink1積累，使Parkin募集到受損線粒體上以激活線粒體自噬[7]。有學(xué)者提出受體途徑亦參與線粒體膜電位下降誘導(dǎo)的線粒體自噬[16]。在線粒體自噬中，PGAM5-FUNDC1可能與Pink1-Parkin途徑間有協(xié)同作用。有資料觀察到PINK1與PGAM5相互作用，且PGAM5缺失抑制由Pink1介導(dǎo)的線粒體自噬[17]。而敲除FUNDC1可減少Parkin移位至線粒體[16]。Wu等[18]發(fā)現(xiàn)BCL2L1/Bcl-xl通過(guò)其BH3結(jié)構(gòu)域抑制FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬。在含氧量正常條件下，BCL2L1與PGAM5相互作用，抑制其磷酸酶活性，阻礙FUNDC1去磷酸化，進(jìn)而抑制線粒體自噬的發(fā)生；而在低氧或FCCP處理時(shí)，BCL2L1降解導(dǎo)致PGAM5激活，催化FUNDC1在Ser13上去磷酸化，去磷酸化的FUNDC1與LC3相互作用以激活線粒體自噬。通過(guò)誘導(dǎo)表達(dá)和敲除實(shí)驗(yàn)處理BCL2L1，發(fā)現(xiàn)BCL2L1表達(dá)水平?jīng)Q定了PGAM5介導(dǎo)FUNDC1去磷酸化和線粒體自噬水平。而無(wú)論BCL2L1水平如何，敲除PGAM5均可抑制線粒體自噬。因此，BCL2L1-PGAM5-FUNDC1軸對(duì)在低氧條件下由受體介導(dǎo)的線粒體自噬十分重要。

另?yè)?jù)報(bào)道，微小核糖核酸-137通過(guò)線粒體自噬受體FUNDC1和NIX，破壞其與LC3結(jié)合，進(jìn)而抑制線粒體自噬[19]。深入探究微小核糖核酸的作用機(jī)制和線粒體自噬的調(diào)控，可為相關(guān)疾病的防治提供新思路。

1.3 FUNDC1與線粒體動(dòng)力學(xué) 線粒體動(dòng)力學(xué)即線粒體通過(guò)融合和裂變保持其動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，而線粒體融合與裂變失衡是線粒體自噬的先決條件[20]。生理?xiàng)l件下，線粒體通過(guò)細(xì)胞器內(nèi)相關(guān)蛋白酶的融合和裂變來(lái)抑制及延緩異常改變的累積，以維持線粒體各項(xiàng)生理功能的正常運(yùn)行，這一過(guò)程稱之為線粒體的質(zhì)量控制[2]。線粒體融合主要由線粒體外膜上的線粒體融合蛋白1(mitofusin1，Mfn1)、線粒體融合蛋白2(mitofusin2，Mfn2)和線粒體內(nèi)膜上的視神經(jīng)萎縮1(optic atrophy 1，OPA1)介導(dǎo)，而線粒體裂變則主要由動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamic-related protein 1，DRP1)介導(dǎo)[21]。

Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)FUNDC1與OPA1或DRP1相互作用，以調(diào)節(jié)線粒體裂變、融合和自噬。其中，OPA1通過(guò)其Lys70殘基與FUNDC1相互作用。當(dāng)Lys70發(fā)生變異時(shí)，OPA1與FUNDC1的相互作用被抑制而促進(jìn)線粒體分裂和自噬。在線粒體應(yīng)激情況下，去磷酸化FUNDC1可促進(jìn)FUNDC1-OPA1復(fù)合物解離，與DRP1結(jié)合并促進(jìn)DRP1募集到線粒體。提示FUNDC1參與調(diào)節(jié)線粒體裂變、融合及線粒體自噬，且介導(dǎo)線粒體雙層膜結(jié)構(gòu)的耦合以調(diào)控動(dòng)力和質(zhì)量。另外，Wu等[11]研究發(fā)現(xiàn)線粒體在被自噬小體前體吞噬前需先分裂。在低氧條件下，F(xiàn)UNDC1聚集于線粒體膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)鈣結(jié)合蛋白(calnexin，CANX)相互作用。CANX的N端與FUNDC1親水區(qū)結(jié)合，由于CANX的N端位于ER內(nèi)腔，所以這種結(jié)合是間接的。因此，推測(cè)FUNDC1和CANX間可能存在中間蛋白。隨著線粒體自噬進(jìn)行，F(xiàn)UNDC1從CANX解離并募集DRP1以驅(qū)動(dòng)響應(yīng)缺氧應(yīng)激的線粒體裂變。與CANX相同，DNM1L也與FUNDC1親水區(qū)結(jié)合。此外，在低氧細(xì)胞中敲除FUNDC1、DRP1或CANX會(huì)引起線粒體伸長(zhǎng)，細(xì)長(zhǎng)線粒體數(shù)量增加，自噬小體和線粒體的共定位減少，進(jìn)而阻止線粒體自噬。證明FUNDC1是DRP1的一種新型受體，并可能是低氧條件下調(diào)控線粒體裂變與線粒體自噬的關(guān)鍵分子。新近研究發(fā)現(xiàn)，線粒體的E3連接酶MARCH5通過(guò)泛素化降解裂變受體，如MIEF2/MiD49和FIS1，以泛素化DRP1或減少DRP1募集，進(jìn)而抑制線粒體裂變[22]。之后有學(xué)者提出MARCH5而不是Parkin可通過(guò)泛素化Lys119位點(diǎn)降解FUNDC1以調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的線粒體自噬[23]。與Parkin泛素化大量線粒體外膜蛋白介導(dǎo)的線粒體自噬不同，MARCH5通過(guò)特異性泛素化和降解FUNDC1而微調(diào)線粒體自噬。MARCH5-FUNDC1軸的調(diào)節(jié)可使線粒體降解脫敏從而避免未受損線粒體的錯(cuò)誤清除。因此，該軸可能起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用以保護(hù)線粒體免受自噬。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在低氧早期，MARCH5寡聚體分解并增強(qiáng)其與FUNDC1相互作用以泛素化降解FUNDC1，減少線粒體自噬過(guò)度啟動(dòng)，從而避免不必要的線粒體清除。而隨著低氧刺激持續(xù)，F(xiàn)UNDC1去磷酸化隨之增加，線粒體自噬大量激活[24]。

2 FUNDC1與疾病的關(guān)系及其意義

線粒體自噬具有兩面性，一方面正常范圍內(nèi)的線粒體自噬有助于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，另一方面過(guò)高或過(guò)低的線粒體自噬都會(huì)引發(fā)疾病。近年來(lái)研究顯示，線粒體自噬與人類多種疾病密切相關(guān)，包括心血管疾病、腫瘤、炎癥及神經(jīng)退行性疾病等。而FUNDC1作為介導(dǎo)線粒體自噬的新型受體蛋白，深入認(rèn)識(shí)其在相關(guān)疾病中潛在作用，可為疾病防治開(kāi)辟新途徑。

2.1 FUNDC1與心血管疾病 心臟是全身血液循環(huán)動(dòng)力來(lái)源，心肌作為高能量需求的組織，線粒體在維持心臟功能中發(fā)揮重要作用[25-26]。大量證據(jù)表明，線粒體動(dòng)力學(xué)失調(diào)是心血管疾病致病因素之一[27-30]。Zhang等[31]采用小鼠心臟缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷模型，觀察到FUNDC1通過(guò)調(diào)控線粒體質(zhì)量和血小板活性發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。長(zhǎng)時(shí)間缺血造成心臟缺氧，進(jìn)而引發(fā)FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬激活，降解受損線粒體并降低血小板活性。其中血小板活性降低對(duì)I/R損傷有很強(qiáng)的心臟保護(hù)作用。而在血小板Fundc1基因敲除的I/R模型中，血小板對(duì)低氧敏感性降低，線粒體活性持續(xù)降低引起更為廣泛的心臟I/R損傷[32]。由此可見(jiàn)，缺氧時(shí)血小板中FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬可保護(hù)心臟免于I/R損傷的惡化，提示通過(guò)低氧或藥理學(xué)方法促進(jìn)線粒體自噬可能是防治I/R的新策略。

新近資料證實(shí)，F(xiàn)UNDC1可通過(guò)與肌醇1,4,5三磷酸2型受體(inositol 1,4,5-trisphosphate type 2 receptor，IP3R2)相互作用促進(jìn)線粒體相關(guān)ER膜(mitochondria-associated ER membranes，MAMs)穩(wěn)定，并調(diào)節(jié)ER釋放鈣離子進(jìn)入線粒體和細(xì)胞質(zhì)[33]。其中，MAMs是線粒體與ER連接的接觸點(diǎn)[34]，且在維持鈣平衡中發(fā)揮重要作用[35]。FUNDC1可調(diào)控MAMs的形成和維持，而MAMs上FUNDC1-IP3R2軸的破壞會(huì)促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展[33]。敲除小鼠心肌細(xì)胞Fundc1基因引起細(xì)長(zhǎng)線粒體數(shù)量增加，功能失調(diào)線粒體累積進(jìn)而抑制心臟功能。超聲心動(dòng)圖下表現(xiàn)為心臟收縮及舒張功能障礙，病理學(xué)顯示心肌間質(zhì)纖維化改變，心臟應(yīng)激基因表達(dá)譜增高，包括心鈉肽、腦鈉肽等。當(dāng)給予急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)處理，F(xiàn)undc1敲除小鼠較Fundc1野生型小鼠的心力衰竭表現(xiàn)進(jìn)一步惡化，且存活時(shí)間更短，死亡率更高。進(jìn)一步研究表明，AMI很可能通過(guò)抑制MAMs形成而加劇Fundc1敲除小鼠心力衰竭進(jìn)程。在對(duì)人類心力衰竭患者的觀察中發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)FUNDC1信號(hào)降低，其介導(dǎo)的MAMs形成被顯著抑制。這支持FUNDC1和MAMs參與心力衰竭發(fā)展的觀點(diǎn)。因此，重建MAMs特有功能可能是治療心力衰竭的一個(gè)新靶向。

2.2 FUNDC1與腫瘤 腫瘤是由惡性細(xì)胞無(wú)限制增生所致，由于惡性細(xì)胞迅速分裂生長(zhǎng)需要大量能量，線粒體作為提供能量的細(xì)胞器參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程。有報(bào)道指出，宮頸癌細(xì)胞中FUNDC1表達(dá)相較宮頸癌中癌旁組織明顯增強(qiáng)，且FUNDC1高表達(dá)與宮頸癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為總生存及無(wú)病生存的獨(dú)立預(yù)后因子[36]。進(jìn)一步通過(guò)短發(fā)夾核糖核酸沉默F(xiàn)UNDC1表達(dá)，能明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)順鉑和電離輻射敏感性。提示FUNDC1可作為宮頸癌患者預(yù)后的生物標(biāo)記物，并可能成為改善放化療抗腫瘤效果的新治療靶向。

此外，Wu等[37]采用免疫組織化學(xué)觀察到，乳腺癌上皮組織胞漿與核膜FUNDC1表達(dá)較正常乳腺上皮更強(qiáng)。Kaplan-Meier生存分析顯示，F(xiàn)UNDC1高表達(dá)患者預(yù)后更差。FUNDC1功能獲取與缺失的體外實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)UNDC1明顯刺激乳腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲。進(jìn)一步上調(diào)FUNDC1水平可促進(jìn)活化T細(xì)胞核因子1(nuclear factor of activated T cells 1，NFATc1)的核轉(zhuǎn)位與活性。核NFATc1與BMI1癌基因啟動(dòng)子結(jié)合并轉(zhuǎn)錄上調(diào)其表達(dá)，其中BMI1過(guò)表達(dá)可挽救FUNDC1功能的缺失。體內(nèi)FUNDC1與BMI1共表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后較無(wú)一表達(dá)患者更差。說(shuō)明FUNDC1可能通過(guò)激活Ca2+-NFAT-BMI1軸以促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展，而該途徑有望成為乳腺癌治療的新靶標(biāo)。

2.3 FUNDC1與炎癥性疾病 有報(bào)道稱各種內(nèi)外因素可通過(guò)改變線粒體自噬水平來(lái)調(diào)控多種炎癥性疾病(如膿毒癥、慢性阻塞性肺疾病、急性肺損傷、神經(jīng)退行性疾病等)的發(fā)生與發(fā)展[38]。這種調(diào)控作用依賴于通過(guò)線粒體自噬消除過(guò)量的線粒體ROS及損傷相關(guān)分子模式，從而減輕減輕炎癥反應(yīng)。FUNDC1作為線粒體自噬的重要受體，目前關(guān)于其與炎癥性疾病的研究尚少。有新近研究指出，在FUNDC1敲除的肝細(xì)胞中，功能失調(diào)的線粒體大量聚積，線粒體DNA釋放增加，半胱天冬酶1活化增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子(如白介素1β)的釋放增加，肝細(xì)胞出現(xiàn)過(guò)度增殖[39]，表明FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬通過(guò)抑制炎性小體活化的方式參與調(diào)節(jié)與肝細(xì)胞癌相關(guān)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制肝癌發(fā)生。

膿毒癥作為典型的炎癥性疾病，是由感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[40]。前期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥晚期炎癥因子——高遷移率族蛋白B1能夠誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞功能異常、線粒體膜電位改變和細(xì)胞凋亡的發(fā)生，這種改變與Parkin線粒體受體蛋白Mfn2的表達(dá)改變密切相關(guān)[41-42]。另在小鼠盲腸結(jié)扎穿孔模型中，Pink1和Parkin敲除小鼠的器官損傷程度及死亡率較野生型小鼠更為嚴(yán)重[43]。提示線粒體自噬可能參與了膿毒癥的致病過(guò)程。而在膿毒癥狀態(tài)下經(jīng)常誘發(fā)心肌受損，心肌收縮力下降、心搏量降低、心肌酶水平升高，最后導(dǎo)致心力衰竭[2]。前文已述，F(xiàn)UNDC1調(diào)控MAMs與鈣平衡及心力衰竭進(jìn)展密切相關(guān)[34]。故FUNDC1及其介導(dǎo)的線粒體自噬可能參與了膿毒癥心功能障礙乃至膿毒癥免疫麻痹的病理生理過(guò)程。Yan等[44]給予膿毒癥小鼠吸入2% 氫氣(hydrogen，H2)后發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥組比較，2% H2處理組小鼠7d生存率、呼吸控制率與LC3-Ⅱ的表達(dá)水平升高，肝組織學(xué)評(píng)分與谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平降低；而采用FUNDC1抑制劑細(xì)胞穿透肽P處理膿毒癥小鼠能明顯逆轉(zhuǎn)2% H2的治療效果效應(yīng)，表明2% H2可通過(guò)調(diào)節(jié)FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬有效改善膿毒癥所致的肝功能損傷。然而，目前關(guān)于膿毒癥狀態(tài)下FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬的研究尚少，其確切機(jī)制仍需深入探討。

3 結(jié) 語(yǔ)

總而言之，線粒體自噬與人體健康及疾病密切相關(guān)，盡管目前已對(duì)不同的自噬信號(hào)分子做了大量研究，但其關(guān)鍵調(diào)控途徑尚有待澄清。而FUNDC1作為一種新型線粒體自噬受體蛋白，其確切調(diào)節(jié)機(jī)制仍需更加深入探討，尤其是相關(guān)激酶、磷酸化機(jī)制，及其在各類疾病致病過(guò)程中的作用及意義等。深入了解線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制與關(guān)鍵環(huán)節(jié)，掌握其在相關(guān)疾病中的作用，將為疾病的防治提供新策略。