郭少偉,朱文君綜述,李慶霞審校

0 引 言

乳腺癌根治術(shù)后行內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)照射（in?ternal mammary node irradiation，IMNI）可提高早期乳腺癌患者的生存目前尚有爭議，2019 年NCCN 指南建議乳腺癌根治術(shù)后輔助放療應(yīng)以化療前腫瘤分期為基礎(chǔ)，對淋巴結(jié)≥4 陽性患者行IMNI（第1 類，強烈建議），對淋巴結(jié)1-3 陽性患者行IMNI（2A 類）［1］。近年來，治療計劃和放療技術(shù)的進(jìn)步使靶區(qū)適形度更佳，劑量分布更均勻［2］，也提高了安全性，降低了心肺毒性，從而增加了IMNI 的應(yīng)用［3］。內(nèi)乳淋巴結(jié)放療的安全性及生存獲益還有待進(jìn)一步研究。

1 內(nèi)乳淋巴結(jié)放療計劃與劑量的選擇

1.1 放療技術(shù)的選擇在與IMNI 不良反應(yīng)相關(guān)的文獻(xiàn)中，存在許多爭議，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，使內(nèi)乳淋巴結(jié)靶區(qū)具有更高的覆蓋率和較少的危及器官損傷［4］。在一些報告中，調(diào)強放射治療作為一種保護(hù)心臟和肺的技術(shù)在乳腺癌患者中也顯示出了良好的效果［5］。Macdonald 等［6］在治療胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)（包括IMN）中顯示質(zhì)子放射治療在降低心臟和肺的劑量方面有巨大潛力。對于解剖不佳的患者，屏氣技術(shù)可能有助于降低心臟或肺的放射劑量［7］。深 呼 吸 屏 氣（deep inspiration breath-hold，DIBH）可增加心臟和胸壁靶區(qū)之間的空間間隔，使放射野內(nèi)的心臟體積、平均心臟劑量和劑量體積顯著減少［8］。但也有研究DIBH 顯示對內(nèi)乳淋巴結(jié)的幾何位移和劑量差異無明顯影響［9-10］。Mohamad等［11］評價了DIBH在行IMNI的左側(cè)乳腺癌患者中可降低心臟劑量的應(yīng)用價值，DIBH 與FB（Free-breath?ing，自由呼吸）相比能有效降低心臟的平均劑量，也可降低肺的劑量，從而簡化心肺劑量的計劃設(shè)計。乳房或胸壁和IMN 的計劃靶區(qū)最常采用野中野結(jié)合束4-6 野場混合能量技術(shù)，以達(dá)到目標(biāo)覆蓋和劑量的規(guī)劃目標(biāo)。同時也可根據(jù)需要加用光子線或電子線方法［12］。

1.2 內(nèi)乳淋巴結(jié)靶區(qū)范圍的選擇放療靶區(qū)的設(shè)計會影響乳腺癌患者的復(fù)發(fā)模式［13］，腫瘤放射治療學(xué)組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）將IMN 臨床靶區(qū)（IMN clinical target volume，IMN-CTV）定義為內(nèi)乳靜脈（internal mammary vein，IMV）的長度，即從第1 肋間隙向第4 肋間隙空間上延伸而不作 徑 向 擴 張。Jethwa 等［14］根 據(jù)RTOG 指 南，勾 畫IMN-CTV，與原發(fā)性診斷IMN 轉(zhuǎn)移灶的位置對比，第1 肋間隙的上緣和IMV 的內(nèi)側(cè)和外側(cè)最易遺漏（約占8%）。大部分IMN 轉(zhuǎn)移位于前三個肋間隙［15］，當(dāng)位于IMV 的內(nèi)側(cè)或外側(cè)幾毫米處時，只有50%會被RTOG 的IMN-CTV 覆蓋，因此建議將IMNCTV 擴展至IMV 內(nèi)外側(cè)4 mm，可覆蓋90%的受累內(nèi)乳淋巴結(jié)（involved internal mammary lymph node，I-IMN）。各指南中IMN-CTV 的范圍也各不相同。歐洲放射腫瘤學(xué)大會（European SocieTy for Radio?therapy&Oncology，ESTRO）指南允許特定情況下下界可至第5 肋上緣，而其他指南為第4 肋上緣。ES?TRO指南建議距內(nèi)乳血管外擴5 mm，包括血管周圍脂肪間隙，RTOG 指南建議為內(nèi)乳血管邊緣［16］。Da?vidson等［17］的研究通過18F-FDG PET-CT對I-IMN 位置的顯示指導(dǎo)內(nèi)乳區(qū)放療臨床靶區(qū)（CTV）的勾畫，建議IMN-CTV 擴展到IMV 在內(nèi)側(cè)和外側(cè)方向0.5 cm，可考慮將IMN-CTV 延伸至第4 肋間隙底部，但應(yīng)權(quán)衡正常組織毒性的可能性，確保心臟和冠狀動脈不在擴展治療體積內(nèi)。

1.3 內(nèi)乳淋巴結(jié)放療劑量的選擇丹麥乳腺癌合作 小 組（Danish Breast Cancer Cooperation Group，DBCG）-IMN 研究納入了3089 例淋巴結(jié)陽性乳腺癌術(shù)后放療的患者，均行乳腺或胸壁、瘢痕、鎖骨上下淋巴結(jié)和腋窩Ⅱ-Ⅲ級的放射治療，劑量為48Gy，共24 次，每周5 次。在右側(cè)乳腺癌患者中，行IMNI，肋間隙1-4 處的內(nèi)乳淋巴結(jié)采用電子線或切向光子線。結(jié)果顯示IMNI提高了總生存，且兩組的心臟疾病發(fā)生率未見差異［18］。英國的一項研究分析了三維適形放療、容積調(diào)強放療及質(zhì)子放療在自由呼吸（freebreathing，F(xiàn)B）和深呼吸屏氣（deep inspiration breathhold，DIBH）中IMNI靶區(qū)的均勻性及對危及器官的毒性，內(nèi)乳CTV為前4個肋間隙，90%劑量為36 Gy/15次時，容積調(diào)強放療結(jié)合DIBH是較優(yōu)的放療技術(shù)［19］。

2 放療的治療效果及生存獲益

與乳腺癌患者總生存相關(guān)的因素有年齡＜40歲、病理分期＞T1 期、激素受體陰性，IMN 照射能否帶來生存獲益仍存在爭議，有研究結(jié)果表明鎖骨上和IMN 放療與無復(fù)發(fā)生存率和總生存無相關(guān)性［20］。國內(nèi)有Meta 分析顯示當(dāng)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)陽性、腫瘤位于內(nèi)側(cè)（或）中央象限時，行內(nèi)乳淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)放射治療可提高lO 年的生存率、無病生存率及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率［21］。DBCG 一項多中心臨床試驗研究了接受IMNI的總生存率，在整個試驗人群中，接受IMNI 的總體生存率提高了4.4%，在原發(fā)腫瘤位于內(nèi)側(cè)和/或淋巴結(jié)陽性≥4 的人群中，總體生存率提高了7.4%［18］。但來自韓國的全國性的調(diào)查顯示，46.9%的被訪放療科醫(yī)師只有在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)涉及IMN 的情況下才治療IMN，只有少數(shù)在應(yīng)用區(qū)域淋巴結(jié)照射（regional nodal irradiation，RNI）時常規(guī)治療IMN［22］。

有研究評價了IMNI 在臨床Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者接受術(shù)前化療、手術(shù)及術(shù)后化療的遠(yuǎn)期療效。入組了497 例患者，均接受了以蒽環(huán)類或紫杉類為基礎(chǔ)的術(shù)前化療、手術(shù)和術(shù)后化療、放療（放療方案由主治醫(yī)師決定），分為IMNI（n=236）和未行IMNI（n=261）兩組，內(nèi)乳淋巴結(jié)放療的中位劑量為50Gy/25f（范圍46-60Gy），主要終點是無病生存期（diseasefree survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS），中位隨訪時間64個月。IMNI組患者較未行IMNI組臨床分期、病理分期較晚，淋巴結(jié)浸潤陽性率較高，且有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。IMNI 組和非IMNI 組的5 年DFS 率分別為76.8%和63.4%（P=0.030），5 年生存率分別為88.9%和84.1%（P=0.083），IMNI 對DFS（P=0.014）和OS（P=0.047）具有獨立的預(yù)后作用。IMNI 能改善已行術(shù)前化療的Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌患者的無病生存期及總生存期［23］。

有前瞻性的隨機數(shù)據(jù)顯示，淋巴結(jié)放射治療可改善區(qū)域控制率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，降低乳腺癌死亡率［3，24］。DBCG 的DBCG82 研究也顯示，無論絕經(jīng)期狀態(tài)和陽性淋巴結(jié)數(shù)目如何，乳腺癌術(shù)后放療可顯著降低局部復(fù)發(fā)和死亡率的風(fēng)險［25-26］。MA-20試驗中發(fā)現(xiàn)在全乳腺照射中加入RNI（包括IMNI 和腋窩淋巴結(jié)照射）可降低淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性乳腺癌的復(fù)發(fā)率。亞組分析發(fā)現(xiàn)ER 陰性患者的RNI 具有更大的生存優(yōu)勢［24］。然而，對于何時選擇放療來治療IMN 一直存在著爭議［27］，爭議既源于對IMN 的放療價值的不確定性，也源于對心臟和肺增加的額外劑量的關(guān)注。近年來，治療計劃和放療技術(shù)的進(jìn)步使靶區(qū)適形度更佳，劑量分布更均勻，也提高了安全性，降低了心肺毒性，從而增加了IMNI的應(yīng)用［3］。

3 乳腺癌放療的心肺毒性

在乳腺癌放射治療中，治療的目標(biāo)之一是最大限度的減少心臟暴露劑量，同時保證靶區(qū)的治療劑量。為減少局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，建議對胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行放射治療，過度的放射治療可能會導(dǎo)致心臟、肺和大血管功能受損，在放射治療后的幾年中，許多患者的心臟死亡率均有升高，特別是在左側(cè)乳腺癌的患者中［28］，近年來放療技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)減少了心臟的暴露劑量，也有長期隨訪的數(shù)據(jù)表明接受保乳術(shù)后放療的女性在20年后的治療中，左側(cè)乳腺癌患者心臟的發(fā)病率和死亡率均有所增加［29］。如果存在內(nèi)乳淋巴結(jié)受累，放射治療的區(qū)域應(yīng)包括內(nèi)乳淋巴結(jié)，如果未發(fā)現(xiàn)臨床受累的內(nèi)乳淋巴結(jié)，則是否將內(nèi)乳淋巴結(jié)放療靶區(qū)由放療醫(yī)師決定［1］。

內(nèi)乳淋巴結(jié)放療可造成肺損傷［30］。美國的一項研究了放射治療（Radiotherapy，RT）對淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者肺功能的影響，患者接受乳腺或胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)（包括IMN）放射治療，劑量約50.0～52.2 Gy（增加了瘤床或瘢痕處補量）。所有患者均于RT 前和RT 后1 年行定量/再灌注掃描?；颊呶闯霈F(xiàn)嚴(yán)重性肺損傷的癥狀，幾乎所有的患者都表現(xiàn)出左肺灌注降低。遠(yuǎn)期的肺功能情況有待進(jìn)一步研究［31］。

一項長達(dá)10 年的前瞻性研究分析了乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性在接受RT 和完全輔助化療治療時不接受RT、左側(cè)乳腺癌患者接受RT與無RT、RT（包括IMN）與無RT 的心臟毒性差異，心臟毒性檢查包括心 肌 梗 死（myocardial infarction，MI）、心 力 衰 竭（heart failure，HF）、室性心律失常、相對和絕對左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）較基線下降＞20%。結(jié)果表明MI在RT 組的發(fā)生率＞無RT 組（0.5% vs 3%，P=0.01），HF、LVEF 較基線下降＞20%在兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.6，P=0.1），室性心律失常在RT 組的發(fā)生率明顯＞無RT 組（3.2%vs 0%，P=0.01）。RT（包括IMN）組較無RT 組未發(fā)現(xiàn)明顯心臟毒性風(fēng)險［32］。最近的一項回顧性研究也表明IMNI 患者較未接受IMNI 的冠狀動脈疾病的發(fā)生率高（18%vs 7%，P=0.01）［29］。心臟劑量參數(shù)是心臟放射性損傷的危險因素；心臟平均照射劑量每增加1 倍，患缺血性心臟病的風(fēng)險增加約7%，左心室V5是急性心臟事件的較好預(yù)測，較平均心臟劑量預(yù)測性更高［33］。

在行乳腺癌放療的HER-2 陽性患者中，若應(yīng)用曲妥珠單抗治療，需更加關(guān)注心臟的安全。曲妥珠單抗可增加心臟的毒性，輔助放療與曲妥珠單抗同時給藥，尤其是對左側(cè)乳腺癌的患者，更應(yīng)注意心臟的安全性。有研究結(jié)果顯示在輔助化療后心臟功能正常患者的早期心臟毒性方面，同時曲妥珠單抗和左側(cè)放療可耐受良好。因此，在左側(cè)患者同時使用曲妥珠單抗進(jìn)行IMNI治療時，應(yīng)仔細(xì)評估放療前的基礎(chǔ)心功能和嚴(yán)格的心臟劑量體積限制，以確保心臟安全［34］。此外，考慮到心臟疾病的危險因素（膽固醇、吸煙、高血壓），通過改變生活方式和應(yīng)用改善新功能藥物治療，可降低放射治療引起的主要冠狀動脈事件的風(fēng)險［35］。

4 結(jié) 語

近年來，盡管治療計劃和放療技術(shù)的進(jìn)步增加了IMNI的應(yīng)用，臨床工作中仍需根據(jù)患者的復(fù)發(fā)危險因素及心肺的基礎(chǔ)選擇合適的放療方案，內(nèi)乳淋巴結(jié)放療能為臨床分期、病理分期較晚，淋巴結(jié)浸潤陽性率較高等復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者帶來生存收益。期待關(guān)于內(nèi)乳淋巴結(jié)放療療的長期隨訪結(jié)果和毒性數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確內(nèi)乳淋巴結(jié)診療的風(fēng)險和益處。