姜倩 蔣文君 徐福如 畢宏生

澳大利亞Holden研究團(tuán)隊(duì)對(duì)1995年以來(lái)發(fā)表的近視數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析后顯示，目前全球近視患病率約為28.3%，且逐年上升，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)49.8%[1]。中國(guó)青少年近視患病率居世界首位，2018年南京大學(xué)生和青島學(xué)齡兒童(10～15歲)近視患病率分別為86.8%和52.0%[2-3]。近視進(jìn)行性眼軸增長(zhǎng)常伴發(fā)近視性黃斑病變、青光眼和視網(wǎng)膜脫離等眼科并發(fā)癥，具有致盲風(fēng)險(xiǎn)，危害巨大。目前，近視發(fā)病機(jī)制尚不明確，亦無(wú)有效治療方法。研究表明，視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞可分泌多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)和多種生長(zhǎng)因子，并通過(guò)視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜-鞏膜信號(hào)級(jí)聯(lián)及調(diào)控離子及代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)在近視的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就參與近視發(fā)展進(jìn)程的RPE組織形態(tài)學(xué)和離子穩(wěn)態(tài)變化及其分泌的相關(guān)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)在近視發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述，為闡明近視發(fā)病機(jī)制，尋找近視防控的有效方法提供新思路。

1 RPE組織形態(tài)學(xué)變化與近視的關(guān)系

RPE細(xì)胞位于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層與脈絡(luò)膜之間，為單層排列整齊的六角形細(xì)胞。臨床和動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，近視發(fā)生過(guò)程中RPE細(xì)胞總面積增大、視網(wǎng)膜赤道至后極部的中點(diǎn)處密度降低。使用光學(xué)顯微鏡對(duì)65個(gè)白種人眼球組織切片的RPE細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜赤道向赤道后區(qū)域、赤道前RPE細(xì)胞密度隨眼軸增長(zhǎng)而降低，而鋸齒緣、視網(wǎng)膜后極部和黃斑區(qū)RPE細(xì)胞密度與眼軸長(zhǎng)度無(wú)相關(guān)性[4-5]。橫斷面研究顯示，約有50.8%的高度近視患者RPE細(xì)胞發(fā)生駝峰樣改變，這是由于RPE下的大脈絡(luò)膜血管抬高所致，駝峰樣改變多出現(xiàn)在晚期并發(fā)脈絡(luò)膜萎縮的高度近視眼[6]。1997年，F(xiàn)leming等[7]在短尾矮袋鼠形覺(jué)剝奪性近視(form deprivation myopia，F(xiàn)DM)動(dòng)物模型中通過(guò)視網(wǎng)膜分區(qū)域觀測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜赤道部和顳側(cè)中央RPE細(xì)胞隨著近視發(fā)生發(fā)展密度降低，且視網(wǎng)膜周邊區(qū)域RPE細(xì)胞面積輕微增大。Dong等[8]發(fā)現(xiàn)，透鏡誘導(dǎo)性近視(lens induced myopia，LIM)豚鼠后極部RPE細(xì)胞密度隨眼軸增長(zhǎng)而下降，赤道部和鋸齒緣RPE細(xì)胞密度與眼軸長(zhǎng)度相關(guān)性不大。同時(shí)，動(dòng)物研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，近視過(guò)程中RPE細(xì)胞總數(shù)量保持不變。2005年鐘興武等[9]在猴FDM和LIM模型中發(fā)現(xiàn)，近視過(guò)程中RPE細(xì)胞排列趨于紊亂，RPE細(xì)胞向光感受器層伸出的毛刷狀突起變短，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)吞噬體減少，對(duì)光感受器外節(jié)膜盤的吞噬作用下降。此外，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，由RPE細(xì)胞分泌的Bruch膜在視網(wǎng)膜赤道向赤道后區(qū)域隨眼軸伸長(zhǎng)而擴(kuò)大[3]，而Bruch膜厚度和黃斑區(qū)Bruch膜長(zhǎng)度與眼軸無(wú)相關(guān)性[10]。

2 跨RPE的離子和液體運(yùn)輸與近視的關(guān)系

研究表明，RPE細(xì)胞通過(guò)緊密連接組成視網(wǎng)膜選擇性通透屏障，調(diào)節(jié)離子及代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，在眼球發(fā)育和視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)中起重要作用。RPE細(xì)胞存在的相關(guān)通道包括鉀離子(K+)和氯離子(Cl-)通道可調(diào)節(jié)跨膜液體運(yùn)動(dòng)。其中，Cl-通道和囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR)在 RPE細(xì)胞的基底外側(cè)，而跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來(lái)源Na+-K+-ATP酶位于RPE細(xì)胞膜上，可以看出離子通道分布是不對(duì)稱的，與其功能相一致。此外，RPE可通過(guò)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間的液體交換誘導(dǎo)脈絡(luò)膜厚度變化，Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)，RPE中編碼Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和通道的基因NKCC(Na+-K+-2Cl-cotransporter)和CFTR在LIM雞中相對(duì)減少，導(dǎo)致RPE上離子和液體轉(zhuǎn)運(yùn)減少，這可能是造成近視脈絡(luò)膜變薄的原因。近視恢復(fù)早期在凍干法制備的RPE光感受器的外段區(qū)域中，K+、Na+和Cl-離子的濃度升高，說(shuō)明近視RPE水腫可能是由于RPE的高滲透壓所致，進(jìn)一步證明了離子轉(zhuǎn)運(yùn)在近視過(guò)程中起重要作用[12]。此外，玻璃體內(nèi)注射非特異K+通道抑制劑氯化鋇和選擇性NKCC抑制劑布美他尼均對(duì)雞LIM發(fā)展起抑制作用，表明K+通道和NKCC轉(zhuǎn)運(yùn)體參與了眼球屈光控制機(jī)制[13]。以上結(jié)果均表明，跨RPE的離子和液體運(yùn)輸與近視發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 RPE的神經(jīng)遞質(zhì)及受體與近視的關(guān)系

3.1 多巴胺多巴胺(dopamine，DA)是光適應(yīng)的化學(xué)信使，通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，包括視網(wǎng)膜發(fā)育、視覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和屈光發(fā)育。DA受體有5種亞型(D1～D5)，根據(jù)其生物化學(xué)和藥理學(xué)特性，進(jìn)一步分為D1類(D1、D5)和D2類(D2～D4)。實(shí)驗(yàn)性近視研究表明，F(xiàn)DM和LIM雞、樹(shù)鼩、豚鼠和恒河猴等的視網(wǎng)膜DA水平及主要代謝產(chǎn)物3，4-二羥基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid ，DOPAC)均降低[14]。另外，DA釋放還與光照強(qiáng)度線性相關(guān)，高照明度可部分延緩FDM雞視網(wǎng)膜DA水平的下降，從而抑制近視發(fā)生發(fā)展進(jìn)程[15]，流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究也證實(shí)，增加戶外運(yùn)動(dòng)時(shí)間可能通過(guò)增加DA釋放降低近視發(fā)生率[16]，以上結(jié)果均表明，DA系統(tǒng)與近視發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)閃爍光誘導(dǎo)性近視(flickering light -induced myopia，F(xiàn)LM)豚鼠視網(wǎng)膜、玻璃體和RPE中DA、DOPAC和高香草酸(homovanillic acid ，HVA)水平顯著增加[18]，由此得出動(dòng)物近視模型DA水平變化可能與近視造模方式有關(guān)。

DA在不同的動(dòng)物模型中和不同的DA受體相結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用，其中人RPE中表達(dá)D1和D2受體[17]，小雞RPE基底部表達(dá)D2和D3受體[18]。Luo等[14]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DM和FLM豚鼠視網(wǎng)膜D1受體、D2受體表達(dá)均上調(diào)，F(xiàn)LM組中多巴胺能神經(jīng)元活性和DA釋放顯著升高，進(jìn)一步證明DA系統(tǒng)與近視發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)，D1受體激動(dòng)劑SKF38393可抑制豚鼠FDM發(fā)展，D2受體選擇性激動(dòng)劑quinpirole促進(jìn)豚鼠FDM發(fā)展，D2受體選擇性拮抗劑sulpiride可延緩豚鼠FDM發(fā)展，而D1受體拮抗劑SCH23390不影響豚鼠FDM發(fā)展，D4受體激動(dòng)劑PD168077可抑制樹(shù)鼩FDM發(fā)展，表明DA及其同源受體可影響豚鼠的屈光不正[20]。FDM小鼠腹腔注射多巴胺受體非選擇性激動(dòng)劑阿撲嗎啡可抑制近視發(fā)展，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)敲除D1受體，阿撲嗎啡不能抑制FDM發(fā)展，表明阿撲嗎啡對(duì)小鼠FDM發(fā)展的抑制作用是通過(guò)D1受體發(fā)揮作用的[21]。此外，在正常視覺(jué)和光照條件下，白化豚鼠出生2周發(fā)生近視性屈光改變，而有色豚鼠仍然保持遠(yuǎn)視。Jiang等[22]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白化豚鼠RPE脈絡(luò)膜復(fù)合體多巴胺酪氨酸酶依賴性DOPA氧化酶活性低表達(dá)，但DA代謝物DOPAC和HVA水平顯著高于有色豚鼠，表明白化豚鼠RPE脈絡(luò)膜復(fù)合體DA轉(zhuǎn)換率更高；有色豚鼠球周注射酪氨酸酶抑制劑曲酸后，眼軸延長(zhǎng)形成近視，表明RPE酪氨酸酶依賴性多巴胺能系統(tǒng)參與了豚鼠屈光發(fā)育，增強(qiáng)酪氨酸酶活性可能會(huì)減緩近視的發(fā)展。體外培養(yǎng)人RPE細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19發(fā)現(xiàn)，DA上調(diào)RPE細(xì)胞中BMP-2的表達(dá)，可能與DA抑制近視發(fā)展有關(guān)[23]。以上結(jié)果均表明DA系統(tǒng)是控制近視發(fā)生發(fā)展的潛在靶點(diǎn)。

3.2 乙酰膽堿乙酰膽堿(acetylcholine ，ACh)受體為膜受體，可分為兩大類：代謝型毒蕈堿乙酰膽堿受體(M受體)和離子型煙堿乙酰膽堿受體(N受體)。毒蕈堿受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族，在哺乳動(dòng)物中包括M1～M5受體亞型。大量證據(jù)表明ACh通過(guò)與M受體和N受體結(jié)合發(fā)揮作用，與近視的形成發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，人RPE細(xì)胞表達(dá)M1受體，豚鼠RPE細(xì)胞表達(dá)M4受體，樹(shù)鼩RPE細(xì)胞表達(dá)M1～M5受體，在雞的RPE細(xì)胞中M2、M3和M4受體亞型均有表達(dá)，表明M受體的表達(dá)具有種屬特異性[24]。

臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)毒蕈堿受體拮抗劑能控制近視性眼軸延長(zhǎng)。臨床使用體積分?jǐn)?shù)0.1 g·L-1M受體非選擇性拮抗劑阿托品可降低兒童和青少年近視的進(jìn)展[25]。在小雞中，玻璃體內(nèi)和結(jié)膜下注射阿托品均可抑制FDM和LIM的發(fā)生發(fā)展[26]。此外，M1受體選擇性拮抗劑哌侖西平和M2、M4受體選擇性拮抗劑Himbacine均能抑制小雞FDM的發(fā)展[27]。臨床研究也證實(shí)哌侖西平能用有效抑制屈光度數(shù)增加和眼軸延長(zhǎng)[28]。另有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射NO抑制劑能夠阻止阿托品對(duì)小雞FDM的抑制作用，表明眼內(nèi)的NO參與阿托品控制近視的發(fā)展進(jìn)程[29]。Tan等[30]發(fā)現(xiàn)擬膽堿藥卡巴膽堿呈時(shí)間依賴性增加人RPE細(xì)胞TGF-β2的表達(dá)和分泌，加入阿托品后能抑制近視細(xì)胞因子TGF-β2的上調(diào)，表明在RPE細(xì)胞中，阿托品通過(guò)阻斷M受體抑制TGF-β2的表達(dá)和分泌，控制近視，影響鞏膜重塑和眼軸延長(zhǎng)。以上結(jié)果均表明M受體在近視過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

4 RPE分泌的生長(zhǎng)因子與近視的關(guān)系

4.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族由TGF-β家族、激活素、抑制素、繆勒抑制物質(zhì)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等組成。研究表明，RPE細(xì)胞具有表達(dá)和分泌TGF-β的能力。FDM小鼠RPE中TGF-β 3種亞型高表達(dá)[31]，而FDM樹(shù)鼩視網(wǎng)膜TGF-β 3種亞型水平無(wú)明顯改變，F(xiàn)DM誘導(dǎo) 5 d 后觀察到視網(wǎng)膜TGF-β2活化減少40%，視網(wǎng)膜ERG沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TGF-β2活性相關(guān)功能改變[32]。以上結(jié)果提示TGF-β在近視過(guò)程中發(fā)揮作用具有種屬特異性。

研究表明， RPE細(xì)胞TGF-β2 、TGF-β3的表達(dá)與HOXA9有關(guān)。HOXA9基因編碼DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，其可調(diào)節(jié)基因表達(dá)、形態(tài)發(fā)生和分化，臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明近視HOXA9基因高表達(dá)；在過(guò)表達(dá)HOXA9 cDNA的小鼠RPE細(xì)胞中，RPE增殖能力增加，呈劑量依賴性增加RPE細(xì)胞TGF-β2、TGF-β3、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、FGF2和IGF1R表達(dá)水平，提示轉(zhuǎn)錄因子HOXA9可能通過(guò)增加TGF-β2、TGF-β3等近視相關(guān)因子的表達(dá)促進(jìn)近視的發(fā)展[33]。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的鞏膜干/祖細(xì)胞(sclera stem progenitor cells,SSPCs)具有軟骨形成分化潛能，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DM小鼠 RPE-脈絡(luò)膜復(fù)合物TGF-β3種亞型和鞏膜軟骨形成相關(guān)蛋白Ⅱ型膠原蛋白(collagen 2,Col2)、α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)水平顯著增加，體外研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用TGF-β2處理SSPCs導(dǎo)致α-SMA和Col2表達(dá)水平增加，表明SSPCs誘導(dǎo)的鞏膜軟骨形成可能在近視發(fā)展中起重要作用，RPE-脈絡(luò)膜復(fù)合體中TGF-β水平的增加可能在近視發(fā)展過(guò)程中誘導(dǎo)鞏膜中的軟骨形成改變[31]。

BMP是TGF-β最大亞家族，參與細(xì)胞發(fā)育，細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，在視網(wǎng)膜、結(jié)膜、角膜、小梁網(wǎng)和視乳頭均有表達(dá)。遺傳研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2,4基因與近視密切相關(guān)[34]。Li等[35]發(fā)現(xiàn)BMP-2在LIM豚鼠的視網(wǎng)膜表達(dá)下調(diào)，在近視恢復(fù)后上調(diào)，表明BMP-2參與哺乳動(dòng)物近視的發(fā)展。LIM和FDM雞RPE中BMP-2，4，7基因表達(dá)下調(diào)[36]，提示BMP參與眼球?qū)﹄x焦信號(hào)的生長(zhǎng)調(diào)控過(guò)程，影響近視發(fā)展進(jìn)程。

4.2 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)是具有各種生物活性的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)細(xì)胞的分裂、運(yùn)動(dòng)和分化，還與眼組織的生理平衡、損傷修復(fù)及相關(guān)疾病有著至關(guān)重要的關(guān)系。HGF及其受體(c-Met)在視網(wǎng)膜、RPE和脈絡(luò)膜中廣泛表達(dá)，HGF與c-Met受體結(jié)合，導(dǎo)致MMP的活化，消化膠原和間質(zhì)的其他細(xì)胞外成分，促進(jìn)細(xì)胞向器官的遷移，在鞏膜重塑、眼軸增長(zhǎng)及近視發(fā)展中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)中國(guó)漢族人群高度近視基因的研究發(fā)現(xiàn)，MET中2個(gè)單核苷酸多態(tài)性(rs38857 和rs10215153)與高度近視有關(guān)。仝春梅[37]發(fā)現(xiàn)LIM豚鼠RPE細(xì)胞HGF mRNA和蛋白表達(dá)均上調(diào)。體外研究發(fā)現(xiàn)ATRA可抑制兔RPE細(xì)胞的增殖，RPE細(xì)胞面積增大、突起減少、色素分散、局部分裂和活動(dòng)減弱，與近視時(shí)RPE細(xì)胞的變化相似。此外，RPE細(xì)胞中HGF和MMP-2的表達(dá)隨著ATRA水平的增加而增強(qiáng)，HGF的增加程度更大，推測(cè)HGF的增加可能促進(jìn)MMP-2的增加，促進(jìn)近視發(fā)展[38]。

4.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，主要促進(jìn)細(xì)胞的分化、增殖和個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育。田軍等[39]發(fā)現(xiàn)FDM豚鼠后極部RPE脈絡(luò)膜IGF-1、視網(wǎng)膜IGF-2高表達(dá)，表明IGF-1參與了FDM的形成。Penha等[40]發(fā)現(xiàn)雞近視離焦4 h后，RPE細(xì)胞IGF-1R表達(dá)顯著下調(diào)，約為對(duì)照眼的1/4，24 h后差異消失，而IGF-1水平并未受到顯著影響。小雞玻璃體腔7 d連續(xù)注射IGF-1和FGF-2，玻璃體長(zhǎng)度持續(xù)增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生損傷，導(dǎo)致近視發(fā)生[41]。研究表明，IGF-1基因和高度近視顯著相關(guān)[42]，與實(shí)驗(yàn)性近視模型中的結(jié)果一致，表明IGF-1能促進(jìn)眼部生長(zhǎng)和軸性近視[43]。

此外，F(xiàn)DM豚鼠玻璃體內(nèi)注射IGF-2 ASON(反義寡核苷酸)呈劑量依賴性降低近視屈光度、眼軸長(zhǎng)度和視網(wǎng)膜IGF-2水平[44]，而玻璃體內(nèi)注射RhIGF-2，F(xiàn)DM眼近視加深，眼軸長(zhǎng)度明顯延長(zhǎng)，而正常眼的屈光度數(shù)和眼軸長(zhǎng)度沒(méi)有影響，表明RhIGF-2促進(jìn)FDM的發(fā)展[45]。

5 視黃酸

視黃酸又稱全反式維甲酸(retinoic acid，RA)，是一種生物活性介導(dǎo)物，具有增殖、細(xì)胞分化和凋亡等功能。動(dòng)物研究表明，視網(wǎng)膜RA水平與近視發(fā)展呈正相關(guān)[46]。王沙[47]發(fā)現(xiàn)LIM豚鼠視網(wǎng)膜色素上皮-脈絡(luò)膜復(fù)合體中RA及緊密連接蛋白Zonula occludens-1(ZO-1)、Occludin均隨離焦時(shí)間延長(zhǎng)而上調(diào)，玻璃體內(nèi)注射RA受體拮抗劑LE540，RA的水平、緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)均降低，近視眼軸增長(zhǎng)受到抑制，提示RA通過(guò)調(diào)節(jié)緊密連接蛋白ZO-1、Occludin變化參與近視的調(diào)控。體外培養(yǎng)LIM豚鼠原代RPE細(xì)胞，加入ATRA使RPE細(xì)胞跨上皮電阻和細(xì)胞通透性增加，E-鈣黏蛋白、Occludin和 Claudin-1也升高，細(xì)胞屏障功能增強(qiáng)，提示在近視早期，RPE細(xì)胞可能存在一種負(fù)反饋機(jī)制，通過(guò)增強(qiáng)上皮屏障功能補(bǔ)償玻璃體延長(zhǎng)造成的RPE細(xì)胞牽拉，隨著近視的進(jìn)一步發(fā)展，眼軸進(jìn)一步延長(zhǎng)、上皮完整性喪失，視網(wǎng)膜發(fā)生變性。

體外研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，ATRA呈時(shí)間依賴性增加人RPE細(xì)胞TGF-β2的分泌，加入磷脂酶C抑制劑U73122可抑制ATRA刺激誘導(dǎo)的TGF-β2分泌，而腺苷酸環(huán)化酶抑制劑SQ22536對(duì)其沒(méi)有影響，提示ATRA上調(diào)RPE細(xì)胞TGF-β2的表達(dá)是通過(guò)磷脂酶C途徑發(fā)揮作用的，視網(wǎng)膜RA可能與RPE的RA受體結(jié)合并激活PKC信號(hào)通路，刺激RPE中TGF-β2的分泌并誘導(dǎo)近視性鞏膜重塑[48]。

6 展望

RPE細(xì)胞相關(guān)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路對(duì)近視眼的形成發(fā)揮了重要的作用，但其具體機(jī)制仍不明確，今后需深入研究RPE細(xì)胞的相關(guān)生長(zhǎng)因子及神經(jīng)遞質(zhì)，識(shí)別近視眼發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白和通路，為深入理解近視發(fā)病機(jī)制、篩選出安全有效的靶點(diǎn)藥物提供新思路。