不同屈光狀態(tài)兒童應(yīng)用鹽酸環(huán)噴托酯滴眼后1 h內(nèi)等效球鏡度與瞳孔直徑達(dá)到穩(wěn)定所需時(shí)間及變化幅度的相關(guān)影響因素△

金成成 裴茹霞 杜蓓 王希蓮 劉桂華 金楠 韓丁 劉琳 魏瑞華

睫狀肌麻痹驗(yàn)光是臨床上診斷屈光不正的金標(biāo)準(zhǔn)[1-4]。目前國內(nèi)臨床常用的兒童睫狀肌麻痹劑包括阿托品、托品酰胺和鹽酸環(huán)噴托酯(cyclopentolate hydrochloride，CH)等。CH的睫狀肌麻痹作用強(qiáng)度介于阿托品和托品酰胺之間[5-7]，藥物副作用發(fā)生率僅為阿托品的1/7[8]，為國內(nèi)外臨床上用于兒童睫狀肌麻痹的首選藥物[3-4,9]。2019年國內(nèi)兒童睫狀肌麻痹安全用藥專家共識[9]建議6歲以上無內(nèi)斜視兒童初次驗(yàn)光時(shí)使用10 g·L-1CH滴眼液，在表面麻醉后連續(xù)滴眼3次，每次間隔5 min，并在最后1次滴眼至少30 min(即第1次滴眼40 min)后驗(yàn)光。然而，在臨床中或臨床研究中，很多醫(yī)師在應(yīng)用CH時(shí)因無法直接判斷睫狀肌麻痹藥效，而選擇等到瞳孔充分散大時(shí)再進(jìn)行睫狀肌麻痹驗(yàn)光，這有可能會增加患者不必要的等待時(shí)間進(jìn)而降低診療效率。國外研究報(bào)道[10-11]，CH的睫狀肌麻痹作用和瞳孔散大作用受虹膜色素和種族因素影響。然而，國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道指出，中國深色素虹膜兒童在CH滴眼后最大睫狀肌麻痹時(shí)間為45～60 min不等[12-14]，不同研究可能由于屈光狀態(tài)分布或滴藥方法差異導(dǎo)致結(jié)果不盡相同。在應(yīng)用最新專家共識給出的滴藥方案時(shí)，CH對不同屈光狀態(tài)下中國棕色虹膜兒童等效球鏡度(spherical equivalent，SE)和瞳孔直徑(pupil diameter，PD)的影響尚缺乏細(xì)致的研究報(bào)道。本研究探討不同屈光狀態(tài)兒童應(yīng)用CH滴眼后1 h內(nèi)SE與PD達(dá)到穩(wěn)定所需時(shí)間及變化幅度的相關(guān)影響因素，從而指導(dǎo)臨床合理選擇CH的適用人群與睫狀肌麻痹驗(yàn)光時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2019年9月首次于天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院視光門診就診，年齡在6～15歲，擬診斷為屈光不正，需要進(jìn)行睫狀肌麻痹驗(yàn)光的患兒56例100眼，其中男32例，女24例，眼壓10.00～21.00 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，眼軸長度21.22～26.40 mm，初始SE范圍為 +1.13～-6.25 D，末次SE范圍為+2.25～-6.00 D，初始PD 范圍為4.35～8.46 mm，末次PD范圍為5.95～8.69 mm。根據(jù)末次測量的SE將患兒分為3組：(1)近視組(40眼)：SE<-0.50 D；(2)正視組(29眼)：-0.50 D ≤ SE ≤ +0.50 D；(3)遠(yuǎn)視組(31眼)：SE > +0.50 D。各組間除了眼軸長度、初始SE、末次SE差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)外，年齡、性別構(gòu)成、眼壓、初始PD，差異均無統(tǒng)計(jì)意義(均為P>0.05)。本研究遵從《赫爾辛基宣言》，并得到天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，全部受試者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)存在影響檢查或不宜應(yīng)用CH的眼部疾病，如顯斜視、弱視、眼球震顫、重度上瞼下垂、角膜瘢痕、白內(nèi)障、青光眼、眼底病變等[9]；(2)眼壓高于21 mmHg和(或)伴有淺前房；(3)高度近視(睫狀肌麻痹后SE<-6.00 D)和中高度遠(yuǎn)視(睫狀肌麻痹后SE > +3.00 D)，單眼散光超過1.50 D，雙眼屈光參差超過2.00 D；(4)任何影響瞳孔和眼調(diào)節(jié)功能的用藥史，如使用低濃度阿托品等；(5)角膜接觸鏡配戴史，如角膜塑形鏡等；(6)眼部手術(shù)史和外傷史；(7)其他原因無法完成全部檢查者。

1.3 檢測試劑與儀器10 g·L-1CH滴眼液(比利時(shí)s.a.ALCON-COUVREUR n.v.公司)，4 g·L-1鹽酸奧布卡因滴眼液(日本參天制藥株式會社)，標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)遠(yuǎn)視力表XK100-01(5 M)(溫州星康醫(yī)學(xué)科技有限公司)，裂隙燈顯微鏡YZ5F1(威海鼎新光學(xué)有限公司)，帶狀光檢影鏡YZ24、直接眼底鏡YZ6E(蘇州六六視覺科技有限公司)，醫(yī)用筆燈KZ0003(瑞安康正醫(yī)療器械有限公司)，自動電腦驗(yàn)光儀KR-800、非接觸式電腦眼壓計(jì)CT-1(日本Topcon公司)，光學(xué)生物測量儀LS-900(瑞士Haag-Streit AG公司)，紅外瞳孔計(jì)VIP-300(美國NeurOptics公司)，驗(yàn)光鏡片箱JP-266(丹陽華輝光學(xué)儀器有限公司)，照度計(jì)TASI-600(蘇州特安斯電子科技有限公司)。

1.4 臨床處理方法對納入研究的患兒雙眼結(jié)膜囊內(nèi)先滴1滴表面麻醉劑(4 g·L-1鹽酸奧布卡因滴眼液)，2 min后再應(yīng)用10 g·L-1CH滴眼液進(jìn)行睫狀肌麻痹，每5 min滴眼1次，每次1滴，共計(jì)3次。每次滴眼后要求患兒仰頭、閉眼，并用醫(yī)用消毒棉簽按壓內(nèi)眥部減少藥物全身吸收。在第一滴CH滴眼前和滴眼后1 h內(nèi)，由同一名研究人員分別應(yīng)用自動電腦驗(yàn)光儀(精度0.13 D)和紅外瞳孔計(jì)(精度0.01 mm)監(jiān)測SE和PD的動態(tài)變化，每5 min監(jiān)測1次，共計(jì)13次。每次至少測量3組數(shù)據(jù)并記錄SE和PD的平均值，確保任意兩組SE偏差不超過0.25 D，PD偏差不超過0.10 mm，否則重復(fù)測量3組數(shù)據(jù)直至滿足要求。末次SE由另一名經(jīng)驗(yàn)豐富的驗(yàn)光師檢影復(fù)核。在滴藥前，每例患兒均接受常規(guī)眼科檢查以排除相關(guān)眼部疾病并獲取眼部屈光發(fā)育基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，包括視力、裂隙燈及眼底鏡檢查、角膜映光點(diǎn)檢查及遮蓋試驗(yàn)、非接觸式眼壓測量、眼軸長度檢測等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，全部計(jì)量資料使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。比較分類資料時(shí)，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。比較多組計(jì)量資料時(shí)，若不滿足正態(tài)分布，應(yīng)用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；若滿足正態(tài)分布且方差齊性，應(yīng)用單因素方差分析，組間兩兩比較應(yīng)用LSD事后檢驗(yàn)；若滿足正態(tài)分布但不滿足方差齊性，應(yīng)用Welch方差分析，組間兩兩比較應(yīng)用Games-Howell事后檢驗(yàn)。應(yīng)用重復(fù)測量方差分析比較CH滴眼后1 h內(nèi)SE和PD在各觀察時(shí)間點(diǎn)測量值之間的差異，組間兩兩比較應(yīng)用Bonferroni事后檢驗(yàn)。應(yīng)用Pearson雙變量線性相關(guān)分析SE和PD變化幅度的相關(guān)影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組患者SE穩(wěn)定時(shí)間各組患者SE在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)各個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)測量值見表1。在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)，重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，近視組SE隨時(shí)間顯著增大(F=12.232，P<0.001)，SE峰值為(-2.29±1.74)D，出現(xiàn)在1 h；正視組SE隨時(shí)間也顯著增大(F=16.692，P<0.001)，SE峰值為(-0.09±0.28)D，也出現(xiàn)在1 h；遠(yuǎn)視組SE隨時(shí)間也顯著增大(F= 57.570，P<0.001)，SE峰值為(+1.14±0.48)D，出現(xiàn)在55 min。通過Bonferroni檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示，近視組在第一滴CH滴眼30 min之后(包括30 min)，SE峰值與各觀察時(shí)間點(diǎn)SE測量值之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，差值均不超過0.04 D；正視組在第一滴CH滴眼30 min之后(包括30 min)，SE峰值與各觀察時(shí)間點(diǎn)SE測量值之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，差值均不超過0.13 D；遠(yuǎn)視組在第一滴CH滴眼35 min之后(包括35 min)，SE峰值與各觀察時(shí)間點(diǎn)SE測量值之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，差值均不超過0.07 D?？傮w上，95眼(95%)在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)SE峰值與SE在第一滴CH滴眼后35 min時(shí)的測量值之間差異不超過0.25 D。

表1 各組患者SE在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)變化情況

2.2 各組患者PD穩(wěn)定時(shí)間各組患者PD在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)各個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)測量值見表2。在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)，重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，近視組PD隨時(shí)間顯著增大(F=124.392，P<0.001)，PD峰值為(7.52±0.69) mm，出現(xiàn)在滴眼后1 h；正視組PD隨時(shí)間也顯著增大(F=68.530，P<0.001)，PD峰值為(7.24±0.58) mm，出現(xiàn)在滴眼后1 h；遠(yuǎn)視組PD隨時(shí)間也顯著增大(F=49.902，P<0.001)，PD峰值為(7.33±0.47) mm，出現(xiàn)在滴眼后1 h。通過Bonferroni檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較，結(jié)果顯示，近視組在第一滴CH滴眼后55 min內(nèi)(包括55 min)，PD峰值與各觀察時(shí)間點(diǎn)PD測量值之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，但在55 min時(shí)差異(0.07 mm)無臨床意義；正視組在第一滴CH滴眼后55 min內(nèi)(包括55 min)，PD峰值與各觀察時(shí)間點(diǎn)PD測量值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，但在55 min時(shí)差異(0.05 mm)無臨床意義；遠(yuǎn)視組在第一滴CH滴眼后55 min內(nèi)(包括55 min)，PD峰值與各觀察時(shí)間點(diǎn)PD測量值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，但在55 min時(shí)差異(0.06 mm)無臨床意義?？傮w上，86眼(86%)在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)PD峰值與PD在第一滴CH滴眼后55 min時(shí)的測量值之間差異不超過0.10 mm。

表2 各組患者PD在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)變化情況

2.3 各組患者SE變化幅度及相關(guān)影響因素不同屈光狀態(tài)組SE在第一滴CH滴眼1 h前后變化幅度見表3。在第一滴CH滴眼后1 h，近視組、正視組和遠(yuǎn)視組的SE與各組滴藥前初始SE相比均增加，增加幅度組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=29.603，P<0.001)。其中，遠(yuǎn)視組SE變化幅度顯著高于正視組和近視組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.001)；正視組SE變化幅度略高于近視組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson雙變量線性相關(guān)分析顯示，SE變化幅度與眼軸長度(r=-0.445，P<0.001)、年齡(r=-0.225，P=0.024)均呈顯著負(fù)相關(guān)，與末次SE(r=0.543，P<0.001)、初始SE(r=0.297,P=0.003)均呈顯著正相關(guān)，與性別(r=0.113，P=0.262)、眼壓(r=-0.142，P=0.158)均無相關(guān)性。

表3 各組患者SE和PD在第一滴CH滴眼1 h前后變化幅度

2.4 各組患者PD變化幅度及相關(guān)影響因素不同屈光狀態(tài)組PD在第一滴CH滴眼1 h前后變化幅度見表3。在第一滴CH滴眼1 h后，近視組、正視組和遠(yuǎn)視組的PD與各組滴藥前初始PD相比均增加，增加幅度組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.756，P=0.182)。Pearson雙變量線性相關(guān)分析顯示，PD變化幅度與初始PD(r=-0.583，P<0.001)呈顯著負(fù)相關(guān)，與年齡(r=-0.008，P=0.933)、性別(r=0.005，P=0.957)、眼壓(r=-0.139，P=0.167)、眼軸長度(r=-0.020，P=0.843)、末次PD(r=-0.003，P=0.979)均無相關(guān)性。

2.5 不良反應(yīng)本研究全程未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

CH是人工合成的M型膽堿能受體阻滯劑，是目前國內(nèi)外臨床上兒童睫狀肌麻痹的常規(guī)用藥。本研究依據(jù)國內(nèi)專家共識建議的滴藥方案應(yīng)用CH進(jìn)行兒童睫狀肌麻痹驗(yàn)光[9]，結(jié)果顯示在第一滴CH滴眼后1 h內(nèi)，SE均先于PD達(dá)到穩(wěn)定，絕大多數(shù)受試者SE在第一滴CH滴眼后35 min時(shí)已達(dá)到臨床穩(wěn)定(與峰值之間差值小于0.25 D)，但PD至少在第一滴CH滴眼后55 min達(dá)到臨床穩(wěn)定(與峰值之間差值小于0.10 mm)。CH滴眼后1 h內(nèi)SE的變化幅度在不同屈光狀態(tài)組之間存在顯著差異，其中遠(yuǎn)視組SE變化幅度顯著高于正視組和近視組，CH滴眼后1 h內(nèi)PD的變化幅度在不同屈光狀態(tài)組之間無顯著差異。

在SE穩(wěn)定時(shí)間方面，遠(yuǎn)視組達(dá)到屈光穩(wěn)定時(shí)間為第一滴CH滴眼后35 min，略遲于正視組(30 min)和近視組(30 min)，這和遠(yuǎn)視眼在睫狀肌麻痹前后晶狀體調(diào)節(jié)狀態(tài)變化較大有關(guān)。Laojaroenwanit等[15]對60例5～14歲泰國兒童應(yīng)用CH后發(fā)現(xiàn)，近視組(50 min)需要比正視組(30 min)和遠(yuǎn)視組(30 min)達(dá)到屈光穩(wěn)定的時(shí)間更久，且近視組SE數(shù)據(jù)在30 min和40 min出現(xiàn)不確定的“波動”，這可能和研究者將部分高度近視眼甚至超高度近視眼(高達(dá)-15.00 D)和中低度近視眼一并納入研究有關(guān)。高度近視眼或超高度近視眼可伴有后鞏膜葡萄腫，這將增加電腦驗(yàn)光結(jié)果的不確定性，本研究出于這一考慮未納入高度近視眼。國內(nèi)其他研究結(jié)果顯示，CH滴眼后SE峰值出現(xiàn)在45～60 min不等[12-14]，和本研究SE峰值出現(xiàn)時(shí)間(55～60 min)接近。然而，臨床上僅僅依據(jù)SE峰值確定睫狀肌麻痹驗(yàn)光時(shí)機(jī)而不考慮峰值與其相鄰時(shí)間點(diǎn)測量值之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異容易得到過于保守的結(jié)論，故本研究采取5 min的時(shí)間梯度對峰值SE與不同時(shí)間點(diǎn)SE進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，近視組、正視組和遠(yuǎn)視組SE峰值與剛好達(dá)到屈光穩(wěn)定時(shí)SE測量值差值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義，此時(shí)即可進(jìn)行睫狀肌麻痹驗(yàn)光而無需等到SE達(dá)到峰值，在保證驗(yàn)光結(jié)果準(zhǔn)確性的同時(shí)縮短患者等待時(shí)間、提高臨床診療效率。

在PD穩(wěn)定時(shí)間方面，不同屈光狀態(tài)組PD達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間一致，且均明顯晚于SE達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)，在第一滴CH滴眼后35 min時(shí)，95眼(95%)SE達(dá)到臨床穩(wěn)定，此時(shí)近視組、正視組和遠(yuǎn)視組的PD分別為(7.11±0.74)mm、(6.78±0.64)mm、(6.98±0.54)mm。若按照Manny等[10]提出的PD ≥ 7 mm作為屈光穩(wěn)定的指征，則在第一滴CH滴眼后35 min時(shí)達(dá)到屈光穩(wěn)定的95眼中僅有50眼(53%)符合條件，靈敏度不高，原因在于中國兒童虹膜色素深，瞳孔不容易散大；如果把標(biāo)準(zhǔn)降低到PD≥ 6 mm，在第一滴CH滴眼后35 min時(shí)達(dá)到屈光穩(wěn)定的95眼中符合條件的數(shù)量增加到91眼(96%)，但第一滴CH滴眼后25 min時(shí)已有83眼(83%)PD ≥ 6 mm，特異度不高。此外，本研究結(jié)果顯示，CH滴眼后PD變化幅度與初始PD呈負(fù)相關(guān)，即CH滴眼前初始PD越小者滴藥后瞳孔散大更明顯，這也提示根據(jù)瞳孔散大情況判斷睫狀肌麻痹不能普遍適用。因此，臨床上將CH用于兒童睫狀肌麻痹時(shí)，不宜將“瞳孔充分散大”作為判定屈光穩(wěn)定的依據(jù)，否則會增加患者不必要的等待時(shí)間。

在SE變化幅度方面，本研究發(fā)現(xiàn)不同屈光狀態(tài)組在CH滴眼后SE變化幅度存在顯著差異，遠(yuǎn)視組SE變化幅度為(0.99±0.54) D，顯著高于正視組(0.44±0.45) D和近視組(0.21±0.20) D，且SE變化幅度與近視程度和年齡呈負(fù)相關(guān)，這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)論一致[16-18]。但也有部分研究認(rèn)為，年齡只是作為SE變化幅度與眼壓[19]或屈光狀態(tài)[20]相關(guān)的中間變量，和SE變化幅度并不直接相關(guān)。文惠園等[18]將894例2～15歲兒童青少年分為4個(gè)年齡組及5個(gè)屈光狀態(tài)水平組，結(jié)果證實(shí)了年齡獨(dú)立于屈光狀態(tài)之外對睫狀肌麻痹前后SE變化幅度會產(chǎn)生影響，這與本研究結(jié)果相符。

在PD變化幅度方面，本研究發(fā)現(xiàn)，與初始PD相比，各組在第一滴CH滴眼1 h后PD相比于滴藥前平均增加幅度均未超過1.0 mm，低于國內(nèi)其他研究報(bào)道[12-13,21]，這和本研究瞳孔測量環(huán)境為半暗室導(dǎo)致初始PD較大有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CH滴眼后PD變化幅度與初始PD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.583，P<0.001)，初始PD較大者在CH滴眼后PD的變化幅度更小。此外，在第一滴CH滴眼1 h時(shí)，各組平均PD在7.2～7.5 mm，高于Manny等[10]報(bào)道的深色素虹膜黑人在CH滴眼后1 h的平均PD(7.0 mm)，且低于相同條件下的深色素虹膜白人平均PD(8.0 mm)和淺色素虹膜白人平均PD(8.5 mm)，這一結(jié)果符合種族和虹膜色素影響藥物發(fā)揮散瞳作用的規(guī)律。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，在第一滴CH滴眼后5～10 min，不同屈光狀態(tài)組PD出現(xiàn)不同程度的一過性下降。我們推測，這和用藥早期CH散大瞳孔藥效尚未充分發(fā)揮有關(guān)。隨著藥效的充分發(fā)揮，各組PD在20 min左右恢復(fù)或超過初始水平，這與既往研究報(bào)道CH的散瞳作用在滴眼后10～15 min起效相接近[12,22]。

綜上所述，CH可安全、有效應(yīng)用于6～15歲兒童進(jìn)行睫狀肌麻痹驗(yàn)光。CH滴眼后SE早于PD達(dá)到穩(wěn)定。臨床診療時(shí)，要注意CH麻痹睫狀肌和散大瞳孔兩方面作用相對獨(dú)立的藥效特點(diǎn)，不宜等到瞳孔充分散大再進(jìn)行睫狀肌麻痹驗(yàn)光，否則將增加患者不必要的等待時(shí)間、降低診療效率。按照專家共識給出的滴藥方案并規(guī)范操作下，大多數(shù)中國棕色虹膜兒童最早可在第一滴CH滴眼35 min后進(jìn)行睫狀肌麻痹驗(yàn)光。CH對遠(yuǎn)視和低齡兒童屈光不正度影響更顯著，對初始瞳孔小的兒童瞳孔散大作用更明顯。