張 茜，屈少磊，趙聰格，張 濤，王 愿，李 濤

（1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)士官學(xué)校附屬醫(yī)院藥械科，河北 石家莊 050043； 2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)士官學(xué)校附屬醫(yī)院呼吸科，河北 石家莊 050043； 3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)士官學(xué)校附屬醫(yī)院信息科，河北 石家莊 050043）

慢性阻塞性肺病是以持續(xù)氣流受限為特征，并呈進行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，由于其病程長、易反復(fù)發(fā)作，可嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡，已成為我國繼腦血管疾病、缺血性心臟病后的第三大死因［1］，并呈逐年增長的趨勢。臨床上治療慢性阻塞性肺病大多采用支氣管舒張劑、激素、抗生素等手段，但療效不理想，隨著對其發(fā)病機制的深入研究，中醫(yī)藥治療取得了獨特優(yōu)勢，而且療效較好［2-3］。本研究采用麥味地黃丸聯(lián)合西藥治療慢性阻塞性肺病患者，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016 年10 月至2017 年12 月收治于陸軍軍醫(yī)大學(xué)士官學(xué)校附屬醫(yī)院的104 例慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組52例，2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝52）

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝52）

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》［4］。（1）結(jié)合臨床表現(xiàn)、體征、實驗室檢查和暴露于危險因素病史等因素綜合分析確定；（2）吸入支氣管擴張劑后，第1 秒用力呼氣容積（FEV1）／用力肺活量（FVC）＜70%，提示存在持續(xù)氣流受限，排除其他疾病即能確診。肺功能分級標(biāo)準(zhǔn)為I 級，F(xiàn)EV1占預(yù)計值（FEV1%）≥80%；Ⅱ級，50≤FEV1%≤79%；Ⅲ級，30%≤FEV1%≤49%；Ⅳ級，F(xiàn)EV1%＜30%。綜合評估分組標(biāo)準(zhǔn)，上一年急性加重次數(shù)≥2 次，或因急性加重住院次數(shù)≥1 次，或肺功能分級≥Ⅲ級為高危，反之則為低危，（1）A 組，慢性阻塞性肺病評估測試（CAT）評分＜10 分，低危；（2）B 組，CAT 評分≥10 分，低危；（3）C 組，CAT評分＜10 分，高危；（2）D 組，CAT 評分≥10 分，高危。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011 版）》［5］中肺腎氣陰兩虛辨證標(biāo)準(zhǔn)。（1）喘息、氣短，動則加重；（2）自汗、乏力，動則加重；（3）易感冒；（4）耳鳴，或頭昏頭暈；（5）腰膝酸軟；（6）盜汗；（7）干咳或少痰，咳痰不爽；（8）舌質(zhì)淡或紅，舌苔薄少或花剝，脈沉細(xì)或細(xì)弱或細(xì)數(shù)；（9）手足心熱。滿足（1）～（3）中的2 項，（4）～（5）中的1 項，（6）～（9）中的2 項即可辨證該病。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合“1.2”和“1.3”項下診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病情處于穩(wěn)定期；（3）綜合評估為B、C 組；（4）患者及家屬知情同意。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)等原發(fā)疾??；（2）合并其他呼吸系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；（3）合并自身免疫系統(tǒng)疾??；（4）精神異常、認(rèn)知障礙；（5）入組前1 個月內(nèi)有全身感染；（6）有肺手術(shù)病史；（7）對本研究藥物過敏。

1.6 給藥 2 組患者均給予低流量吸氧、祛痰、抗感染及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，對照組給予舒利迭（葛蘭素史克公司，批號R731873，50 μg／250 μg），1 吸／次，2 次／d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用麥味地黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，批號16011076，9 g／丸）口服，1丸／次，2 次／d。2 組均連續(xù)用藥12 周。

1.7 指標(biāo)檢測

1.7.1 疾病嚴(yán)重程度［6］采用CAT 評分評估疾病嚴(yán)重程度，包括咳嗽、咯痰、胸悶、運動耐力、日常生活能力、外出信心、睡眠、精神8 個指標(biāo)，各指標(biāo)得分0～5 分，總分越高，病情越嚴(yán)重。

1.7.2 中醫(yī)證候評分［7］根據(jù)咳嗽、喘息、咯痰、氣短、乏力、紫紺、胸悶等癥狀進行評估，無、輕、中、重分別記為0、1、2、3 分，各癥狀得分之和即為中醫(yī)證候評分。

1.7.3 肺功能 MINATO AS-507 肺功能檢查儀測定FVC、FEV1、深吸氣量（IC）。

1.7.4 炎癥因子 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清白介素-6（IL-6）、白介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，相關(guān)試劑盒購自美國R＆D 公司（批號分別為243614、243415、243453）。

1.7.5 血管內(nèi)皮功能 ELISA 法測定血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）水平，相應(yīng)試劑盒購自南京建成生物研究所（批號分別為 20160905、20160822、20160912、20160725）。

1.7.6 安全性 檢查血尿常規(guī)、肝腎功能，記錄可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.8 臨床療效評價［8］（1）臨床控制，臨床癥狀及體征基本或完全消失，中醫(yī)證候評分減少≥95%；（2）顯效，臨床癥狀及體征顯著改善，中醫(yī)證候評分減少≥70%；（3）有效，臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)證候評分減少≥30%；（4）無效，臨床癥狀及體征無改善或加重，中醫(yī)證候評分減少＜30%?？傆行В脚R床控制＋顯效＋有效。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 20.0 軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%），n＝52］

2.2 CAT 評分及中醫(yī)證候評分 治療后，2 組CAT 評分及中醫(yī)證候評分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組CAT 評分及中醫(yī)證候評分比較（±s，n＝52）

表3 2 組CAT 評分及中醫(yī)證候評分比較（±s，n＝52）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 肺功能指標(biāo) 治療后，2 組FEV1、FVC、FEV1／FVC、IC 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝52）

表4 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝52）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 炎癥因子 治療后，2 組IL-6、IL-17、TNF-α 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組炎癥因子水平比較（±s，n＝52）

表5 2 組炎癥因子水平比較（±s，n＝52）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.5 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療后，2 組TM、VEGF、NO水平升高（P＜0.05），ET-1 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

2.6 安全性 治療期間，2 組血尿常規(guī)、肝腎功能無異常，對照組咽部不適2 例，皮疹1 例；觀察組咽部不適2例，聲嘶1 例，皮疹1 例，2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 2 組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（±s，n＝52）

表6 2 組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（±s，n＝52）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05。

3 討論

慢性阻塞性肺病發(fā)病機制復(fù)雜，慢性炎癥反應(yīng)、自身免疫、氧化應(yīng)激、環(huán)境作用等多種因素均參與其發(fā)生發(fā)展過程，導(dǎo)致氣道平滑肌細(xì)胞增生肥大、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積、血管增生，使得小氣道阻力升高，肺實質(zhì)病變，最終造成持續(xù)氣流受限［9-10］。中醫(yī)將慢性阻塞性肺病歸于“痰飲”“肺腫”“喘病”等范疇，其病情纏綿，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，病理變化大多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實、虛實錯雜，急性加重期偏實，穩(wěn)定期偏虛［11］，肺長期受外邪入侵，宣肅失常，肺氣雍滯，還于肺間，日久肺氣虛損，痹阻肺絡(luò)，累及腎臟，最終導(dǎo)致肺腎氣陰兩虛，故治療時應(yīng)以補肺固腎、益氣滋陰為主。

麥味地黃丸由麥冬、五味子、熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉組成，方中麥冬潤肺養(yǎng)陰，既收虛損之肺氣，又潤耗散之肺陰；五味子斂降肺氣；熟地黃滋陰益腎；山茱萸補益肝腎，固本定喘；牡丹皮活血通絡(luò)；山藥補肺腎氣，健脾祛濕；茯苓、澤瀉利水清熱，補肺寧心，共奏補氣益腎、宣肺止咳、止咳化痰之功效用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率、FEV1、FVC、FEV1／FVC、IC水平明顯高于對照組，CAT、中醫(yī)證候評分明顯更低，提示在常規(guī)治療上加用麥味地黃丸能更有效改善患者肺功能，提高臨床療效。

氣道炎癥反應(yīng)與氣流阻塞之間存在重要聯(lián)系，其中TNF-α 具有刺激黏附分子表達、誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放、激活內(nèi)皮細(xì)胞凝血系統(tǒng)等功能，在肺損傷的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用；IL-6 由T 細(xì)胞、活化單核巨噬細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激趨化因子表達，促進中性粒細(xì)胞在呼吸道聚集，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷；IL-17 是一種由Th17 細(xì)胞分泌的前炎性細(xì)胞因子，具有放大炎癥反應(yīng)的作用，研究表明，慢性阻塞性肺病患者體內(nèi)IL-6、IL-17、TNF-α 水平明顯高于正常人群［12-13］，而且與病情嚴(yán)重程度存在正相關(guān)。麥冬、五味子、山茱萸等成分具有明顯的清除氧自由基、抗炎癥等作用［14-16］，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組IL-6、IL-17、TNF-α 水平明顯低于對照組，提示麥味地黃丸能有效調(diào)節(jié)患者體內(nèi)炎癥因子紊亂，抑制炎癥因子釋放，有效阻礙三者所引發(fā)的級聯(lián)放大反應(yīng)，減輕肺部損傷。

慢性阻塞性肺病患者常伴有血管并發(fā)癥，提示該疾病與血管內(nèi)皮功能損傷密切相關(guān)［17］。ET-1 是重要的內(nèi)源性血管收縮因子，能引發(fā)血管強烈持久收縮，增加血管阻力，同時可激活血小板，促進微血栓形成，導(dǎo)致肺動脈高壓發(fā)生；NO 具有松弛血管，抑制血小板黏附、分泌、聚集等功能，對維持血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性有重要作用；TM 是主要抗凝物質(zhì)，能較好反映內(nèi)皮細(xì)胞受損程度；VEGF 能與內(nèi)皮細(xì)胞上特異性受體結(jié)合，促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管生成，隨著疾病進展，其水平明顯下降［18］。觀察組ET-1 水平明顯低于對照組，提示麥味地黃丸可有效抑制其合成釋放，減弱其介導(dǎo)的縮血管效應(yīng)，改善肺部缺血缺氧狀態(tài)；TM、VEGF、NO 水平明顯高于對照組，表明它能有效抗內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進自我修復(fù)，對維持內(nèi)皮細(xì)胞正常功能有正面作用，上述作用可能與麥冬活性單體成分具有抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用有關(guān)［19］。

綜上所述，麥味地黃丸聯(lián)合常規(guī)治療對慢性阻塞性肺病患者的臨床療效明顯，能有效提高肺功能，緩解炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。但本研究納入樣本量較少，觀察時間較短，今后還有待深入考察。