程序性壞死與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展△

許雲(yún) 何媛

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞死亡有2種形式：細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡。細(xì)胞死亡是生命的基本過程，對(duì)多細(xì)胞生物的發(fā)育、自穩(wěn)平衡及發(fā)病機(jī)制起重要作用。隨著對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)在某些情況下壞死也會(huì)受到一系列信號(hào)分子調(diào)控。Degterev等[1]開展研究并篩選15 000種化合物，找到一個(gè)小分子命名為necrostatin-1(Nec-1)，這種可被Nec-1特異性阻斷的與死亡受體相關(guān)的壞死被稱為程序性壞死，它是一種半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase)非依賴性的細(xì)胞死亡方式。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)程序性壞死在視網(wǎng)膜疾病發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，如視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)[2]、視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment,RD)[3]、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)[4]、視網(wǎng)膜缺血性疾病[5]和青光眼[6]等。本文就程序性壞死的分子機(jī)制及其在視網(wǎng)膜疾病中的作用進(jìn)行綜述，探究程序性壞死與視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系，為治療視網(wǎng)膜疾病提供新思路。

1 程序性壞死及分子機(jī)制

1.1 程序性壞死的定義程序性壞死又稱壞死性凋亡，是近年來發(fā)現(xiàn)的一類在凋亡通路抑制條件下，配體與死亡受體結(jié)合可控性非caspase依賴的新型細(xì)胞死亡方式，RIP1和RIP3是其關(guān)鍵的調(diào)控因子。其是一種既受死亡信號(hào)調(diào)控，又有壞死樣結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的死亡形式[7]。

1.2 細(xì)胞程序性壞死的啟動(dòng)程序性壞死的啟動(dòng)因子頗多[7-8]，死亡受體家族里包含死亡結(jié)構(gòu)域的一類受體，包括腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1,TNFR1)、自殺相關(guān)因子(factor associated suicide,Fas)、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor,TRAIL)和死亡受體3(death receptor 3,DR3)、DR4等及模式分子受體，此類受體包括存在于細(xì)胞膜和內(nèi)含體膜表面相關(guān)的Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)和病原生物表面的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)等[7-8]，死亡受體與相應(yīng)的死亡受體配體結(jié)合后，便可激活啟動(dòng)信號(hào)通路，不同的細(xì)胞根據(jù)其所處內(nèi)外環(huán)境及活化程度選擇凋亡或程序性壞死。

1.3 程序性壞死的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目前研究最廣泛的程序性壞死模式由TNFR1介導(dǎo)。TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡需要TNF在細(xì)胞膜上與TNFR1結(jié)合，并在細(xì)胞內(nèi)募集多種蛋白參與這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程形成不同的復(fù)合體。其中，由TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(TNFR-associated death domain,TRADD)、TNFR相關(guān)因子2(TNFR-associated factor 2,TRAF2)、TRAF5、胞內(nèi)凋亡蛋白抑制因1(cellular inhibitor of apoptosis protein 1,cIAP1)、cIAP2、RIP1和線性泛素鏈組裝復(fù)合物(linear ubiquitin chain assembly complex,LUBAC)等組成復(fù)合體Ⅰ[9-10]。RIP1的泛素化在調(diào)節(jié)其激酶活性中起著重要作用，RIPK1通過cIAP1和cIAP2泛素化，招募轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1(transforming growth factor-β activated kinase 1,TAK1)、TAK 結(jié)合蛋白2(TAK1-binding protein 2,TAB2)、TAB3，形成TAK1-TAB2-TAB3復(fù)合物，從而激活核因子-κB信號(hào)通路和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成促炎癥信號(hào)并抑制細(xì)胞死亡。當(dāng)RIP1上的K63多聚泛素鏈被去泛素化酶CYLD[11]或泛素修飾酶A20[12]切割后，TNFR1信號(hào)復(fù)合體Ⅰ變得不穩(wěn)定，去泛素化RIP1從復(fù)合體Ⅰ解離，與TRADD、Fas死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(Fas-associated protein via death domain,FADD)及caspase-8形成復(fù)合體Ⅱa，啟動(dòng)細(xì)胞發(fā)生凋亡[13]。當(dāng)cIAPs、TAK1的表達(dá)下降或敲除[14]及NEMO敲除[15]，TNF刺激促進(jìn)由RIP1、RIP3、FADD和pro-caspase-8組成的復(fù)合體Ⅱb的形成，當(dāng)caspase-8活性降低或RIPK3和MLKL水平較高時(shí)，復(fù)合物 Ⅱ b可能通過壞死體形成而起作用。當(dāng)caspase-8被抑制或缺失時(shí)，RIP1和RIP3通過RHIM結(jié)合使RIP1發(fā)生磷酸化，同時(shí)在刺激因子作用下RIP3的Thr231和Ser232位點(diǎn)發(fā)生自磷酸化，活化的RIP1-RIP3復(fù)合體發(fā)生淀粉蛋白樣結(jié)構(gòu)改變，激活MLKL并啟動(dòng)下游壞死性凋亡信號(hào)，結(jié)合成necrosome復(fù)合物(由RIP1、RIP3和MLKL組成)[16]，啟動(dòng)程序性壞死的發(fā)生[17]。

1.4 程序性壞死的執(zhí)行MLKL已被確定為程序性壞死通路中最下游的效應(yīng)分子[18]。MLKL是擁有激酶結(jié)構(gòu)域但無激酶功能的假激酶，包含N-端4個(gè)卷曲螺旋束結(jié)構(gòu)域和C-端假性激酶樣結(jié)構(gòu)域，將二者相連的2個(gè)α-螺旋連接域是程序性壞死關(guān)鍵，它在兩者之間傳遞磷酸化信號(hào)[19]。RIP3與MLKL的結(jié)合依賴于RIP3激酶的活性和RIP3磷酸化[20]，RIPK3介導(dǎo)MLKL激酶結(jié)構(gòu)域Thr357和Ser358磷酸化導(dǎo)致MLKL構(gòu)象改變，轉(zhuǎn)化為開放的活性構(gòu)象暴露4HBD，形成依賴于二硫鍵的類淀粉樣聚合物[21-23]。隨后形成的MLKL寡聚體從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，并與膜上的心磷脂和脂類物質(zhì)磷脂酰肌醇結(jié)合，磷酸肌醇作為一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)程序性死亡的分子，在MLKL寡聚和質(zhì)膜定位中起關(guān)鍵作用[22]，能破壞細(xì)胞膜完整性并形成孔道[24-26]，離子和細(xì)胞因子從破裂的質(zhì)膜中釋放出來，以及Na+、Ca2+的內(nèi)流，最終誘發(fā)程序性壞死[27-30]。最近研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)能調(diào)控TNF誘導(dǎo)的程序性壞死，Hsp90與其協(xié)同伴侶分子(CDC37)對(duì)程序性壞死關(guān)鍵蛋白(RIP1、RIP3或MLKL)的激活和穩(wěn)定是必不可少的[31]，Hsp90促進(jìn)MLKL寡聚及向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，促進(jìn)MLKL引起的細(xì)胞程序性壞死[32-33]。Hsp90的抑制劑如格爾德霉素(geldanamycin,GA)和kongensin A(KA)，可通過靶向Hsp90的不同位點(diǎn)來保護(hù)細(xì)胞免于程序性壞死[33-35]。

2 程序性壞死與視網(wǎng)膜疾病的關(guān)系

2.1 程序性壞死與RPRP是一個(gè)可致盲的遺傳性視網(wǎng)膜疾病家族。在RP中，光感受器細(xì)胞死亡是視力下降的基礎(chǔ)，視力喪失通常始于視桿細(xì)胞功能障礙和死亡而導(dǎo)致的夜視力喪失，隨后繼發(fā)視錐細(xì)胞死亡而導(dǎo)致的中心視力喪失?；蚍治鲆汛_定超過40多種基因突變與RP相關(guān)，而這些突變基因大多在視桿細(xì)胞中唯一表達(dá)，不存在基因突變的視錐細(xì)胞在視桿細(xì)胞丟失后死亡。Murakami等[2]以視桿細(xì)胞特異性基因Pde6β突變模擬RP小鼠模型，發(fā)現(xiàn)視桿細(xì)胞具有凋亡形態(tài)，未見RIP的表達(dá)，而視錐細(xì)胞呈壞死的形態(tài)，且RIP1和RIP3表達(dá)水平均升高，RIP3缺乏可降低視錐細(xì)胞死亡和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，RIP激酶介導(dǎo)程序性壞死機(jī)制是RP小鼠視錐細(xì)胞死亡的主要形式。在pde6c(-/-)斑馬魚模型中，視錐細(xì)胞表達(dá)高水平的RIP1和RIP3，相反，視桿細(xì)胞依賴caspase凋亡途徑，在敲除IRP3的pde6c(-/-)斑馬魚模型中也得出相同的結(jié)論[36]。上述研究證明程序性壞死很可能是RP中視錐細(xì)胞死亡的主要機(jī)制。Sato等[37]建立光感受器間維生素A類結(jié)合蛋白缺陷RP小鼠模型，他們?cè)谄淠Ｐ椭杏^察到RIP1和RIP3表達(dá)增加，抑制RIP1激酶能防止視錐細(xì)胞發(fā)生程序性壞死。這提供了進(jìn)一步的證據(jù)表明，至少在某些疾病模型中，抑制RIP通路可能是治療RP的靶點(diǎn)。在突變型視紫紅質(zhì)s334ter小鼠模型中，視桿細(xì)胞變性最初是依賴caspase凋亡介導(dǎo)，而視錐細(xì)胞的死亡則是通過程序性壞死作用。然而，在突變型視紫紅質(zhì)sp23h小鼠模型中，視桿細(xì)胞通過RIP3依賴程序性壞死而死亡，而視錐細(xì)胞則因炎癥體的激活而死亡[38]。表明在RP不同模型中視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞具有不同的死亡機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)rd10/SIR(+/+)與rd10/SIR(+/+)小鼠相比，視網(wǎng)膜RIP1和RIP 3在5周后顯著升高，SIR基因敲除促進(jìn)視網(wǎng)膜RIP1/RIP3通路的激活，也可促進(jìn)caspase-3的激活，表明SIR基因敲除對(duì)rd 10小鼠光感受器細(xì)胞的雙相作用，起初促進(jìn)視桿細(xì)胞的存活，然后加劇視桿細(xì)胞凋亡，最后是繼發(fā)視錐細(xì)胞程序性壞死[39]。

2.2 程序性壞死與RDRD是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和色素上皮層分離，RD后存在死亡受體通路的激活，光感受器細(xì)胞不僅有凋亡，同時(shí)還可能發(fā)生程序性壞死[40]。Dong等[3]在視網(wǎng)膜退行性病變小鼠用caspase抑制劑進(jìn)行誘導(dǎo)后，可有效降低光感受器細(xì)胞凋亡率，但并不能阻止光感受器細(xì)胞繼續(xù)丟失，其壞死率增加，且Nec-1通過抑制RIP1磷酸化阻止光感受器細(xì)胞死亡。他們繼續(xù)在Sprague-Dawley大鼠視網(wǎng)膜下注入10 g·L-1透明質(zhì)酸鈉建立RD模型，電子顯微鏡觀察光感受器細(xì)胞的死亡方式及形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，光感受器細(xì)胞的死亡方式主要為凋亡和壞死及光感受器細(xì)胞形態(tài)與壞死細(xì)胞類似，表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹，質(zhì)膜不完整、破裂，染色質(zhì)濃集和邊聚，且伴有明顯的自噬泡[41]。其研究還發(fā)現(xiàn)，RD 3 d后，光感受器細(xì)胞程序性壞死是由RIP1磷酸化激活介導(dǎo)的，與LC-3Ⅱ和自噬體的誘導(dǎo)有關(guān)，Nec-1也可以抑制RIP1磷酸化和LC-3Ⅱ誘導(dǎo)[42]。這些研究表明在RD病程中，程序性壞死也是光感受器細(xì)胞死亡的另一條主要途徑。最新研究表明，在Sprague-Dawley大鼠視網(wǎng)膜下注射透明質(zhì)酸鈉建立RD動(dòng)物模型，并在視網(wǎng)膜下注射Z-VAD-FMK或Z-VAD-FMK與雷帕霉素組合，caspase抑制劑Z-VAD-FMK可以抑制細(xì)胞凋亡，但增加RIP介導(dǎo)程序性壞死，而雷帕霉素聯(lián)合Z-VAD-FMK可以減少光感受器細(xì)胞壞死，通過抑制RIP-1表達(dá)來阻止Z-VAD-FMK誘導(dǎo)的程序性壞死[43]。給Sprague-Dawley大鼠注射CYLDsh RNA慢病毒(抑制CYLD的表達(dá))3周后，進(jìn)行視網(wǎng)膜脫離手術(shù)，發(fā)現(xiàn)CYLD表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致caspase-8活性降低，感光細(xì)胞凋亡的數(shù)目減少，泛素化RIP1水平升高，CYLD通過調(diào)節(jié)泛素化RIP1來調(diào)節(jié)光感受器細(xì)胞的凋亡和程序性壞死[44]。 Daruich等[45]在鐵超負(fù)荷培養(yǎng)條件下建立了大鼠RD體外模型，研究鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)視網(wǎng)膜的保護(hù)作用。研究表明，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過減少細(xì)胞凋亡、炎癥和氧化應(yīng)激而發(fā)揮視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)作用[46]。最近研究發(fā)現(xiàn)，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能降低RD誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和程序性壞死[45]。補(bǔ)充鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為手術(shù)的輔助治療，改善RD患者的視力可能是治療RD一種新的治療策略。

2.3 程序性壞死與AMDAMD是一種緩慢進(jìn)展的疾病，其特征是視網(wǎng)膜光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞變性及脈絡(luò)膜新生血管的形成。AMD被認(rèn)為是一種病因不明的多因素疾病，遺傳因素、氧化應(yīng)激和炎癥等是AMD發(fā)病的重要因素。以往的研究大多認(rèn)為凋亡是RPE細(xì)胞在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)后死亡的主要機(jī)制，目前研究發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激作用下，RPE細(xì)胞出現(xiàn)ATP耗竭、RIPK3聚集，高遷移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein 1,HMGB1)從細(xì)胞核中釋放，核膜和質(zhì)膜滲漏及破壞，這是RPE細(xì)胞發(fā)生程序性壞死的主要特征，用siRNA敲除RIPK3能提高氧化應(yīng)激引起RPE細(xì)胞存活率。在AMD小鼠和AMD(特別是GA)患者中也能觀察到細(xì)胞腫脹和空泡化等壞死特征，說明程序性壞死是RPE細(xì)胞在氧化應(yīng)激下死亡的主要途徑[4,47]。NaIO3可致RPE細(xì)胞急性氧化損傷，RPE細(xì)胞發(fā)生壞死，隨后出現(xiàn)光感受器細(xì)胞凋亡和視網(wǎng)膜變薄，NaNO3誘導(dǎo)RPE細(xì)胞程序性壞死和光感受器細(xì)胞凋亡，Nec-1能顯著降低NaNO3誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞死亡，但對(duì)光感受器細(xì)胞無保護(hù)作用[48-49]。在dsRNA誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜退化小鼠模型中，dsRNA是AMD中玻璃膜疣的組分，dsRNA等促炎成分參與了RPE細(xì)胞程序性壞死，在視網(wǎng)膜下腔注射聚肌苷酸胞苷酸，RPE細(xì)胞更多地表現(xiàn)出程序性壞死的特征，視網(wǎng)膜組織RIP3水平升高，RIPK3敲除小鼠中同樣注射聚肌苷酸胞苷酸，RPE細(xì)胞程序性壞死比率下降[50]。在Ccl2(-/-)/CX3cr1(-/-)小鼠、高膽固醇飲食載脂蛋白E敲除AMD小鼠模型，出現(xiàn)RPE細(xì)胞腫脹和空泡化，這是壞死的典型特征[4]。這些研究充分證明在AMD發(fā)展過程中，程序性壞死對(duì)RPE細(xì)胞死亡起重要作用。在TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中，caspase-8通過切割RIPK3抑制RIP3-RIP1激酶復(fù)合物依賴的程序性壞死，因RPE細(xì)胞中caspase-8和DFF蛋白的表達(dá)水平較低[51]，當(dāng)RPE細(xì)胞的凋亡通路受到損害，RPE細(xì)胞更容易走向程序性壞死，這與RPE細(xì)胞主要死于程序性壞死的假設(shè)是一致的。苯二酚衍生物4-AC抑制RIP3激酶激活和減少HMGB1釋放及上調(diào)NQO1和HO-1基因，減少細(xì)胞內(nèi)ROS，從而保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激所致的壞死[52]。Xiao等[53]發(fā)現(xiàn)NaIO3氧化RPE細(xì)胞，fas激活分別導(dǎo)致RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞的程序性壞死和凋亡及視網(wǎng)膜外的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增加，然而，F(xiàn)as受體的小肽拮抗劑MET12，顯著降低fas介導(dǎo)的死亡通路的激活，具有保護(hù)RPE細(xì)胞和光感受器細(xì)胞免受氧化應(yīng)激所致的程序性壞死和凋亡。綜上所述，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了在AMD病程中，RPE的死亡與程序性壞死有關(guān)，阻斷程序性壞死途徑也可能是治療AMD一種新方法。

2.4 程序性壞死與缺血性視網(wǎng)膜疾病視網(wǎng)膜缺血再灌注(retinal ischemia-reperfusion injury,RIRI)損傷參與了許多視網(wǎng)膜疾病的病理過程，RIRI是常見的致盲原因。程序性壞死在RIRI中的關(guān)鍵作用已被證明[5]。Kim等[54]發(fā)現(xiàn)RIRI TNF-α表達(dá)增加，尤其在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中，TNF-α激活引起程序性壞死因子的釋放，Nec-1可降低視網(wǎng)膜RIP1水平，減少視網(wǎng)膜細(xì)胞丟失。彭亞力等[55]在RIRI小鼠使用Nec-1后，RIP1和RIP3的mRNA表達(dá)均顯著降低，視網(wǎng)膜中IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的mRNA表達(dá)降低，然而Nec-1對(duì)caspase-8 mRNA表達(dá)無影響。結(jié)合程序性壞死有大量炎癥發(fā)生的特點(diǎn)，使用Nec-1后促炎因子的表達(dá)降低，也從另一個(gè)方面印證了其對(duì)程序性壞死的阻斷作用。Dvoriantchikova等[56]發(fā)現(xiàn)Nec-1抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell,RGC)RIPK 1/RIPK 3通路的激活，可顯著減輕缺血再灌注引起的RGC程序性壞死和促炎因子的表達(dá)，從而表明RGC程序性死亡在缺血再灌注后通過細(xì)胞直接丟失和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷。Gao等[6]報(bào)道RIRI早期，RGC通過ERK 1/2-RIP 3通路參與了程序性壞死，ERK直接或間接地促進(jìn)RIP3的積累，誘導(dǎo)壞死小體的聚集，激活下游信號(hào)，導(dǎo)致程序性壞死。

2.5 程序性壞死與青光眼青光眼是一組以RGC死亡和形成視神經(jīng)纖維的軸突變性為特征的疾病。青光眼病程中RGCs在不同時(shí)間死亡的原因涉及許多潛在因素，包括缺血、靜水壓、藍(lán)光和視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞釋放的多種化學(xué)物質(zhì)等[57-61]，缺血性損傷導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡和程序性壞死[62]，眼壓的快速升高是引起急性青光眼的一個(gè)重要易感因素。Rosenbaum等[5]在大鼠急性高眼壓模型，發(fā)現(xiàn)大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層存在大量壞死細(xì)胞，RIP3的上調(diào)參與RGC程序性壞死[63]。高眼壓對(duì)穿行于視盤的視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈壓迫引起RGC缺氧-缺血外一個(gè)重要的病理生理機(jī)制[64]，氧-糖剝奪處理后RGC-5存在程序性壞死，且RIP3通過氧化應(yīng)激介導(dǎo)了RGC-5的程序性壞死[65]。Del等[66]發(fā)現(xiàn)藍(lán)光導(dǎo)致RGC活力喪失，同時(shí)增加RIP1和RIP3表達(dá)，Nec-1對(duì)光誘導(dǎo)RGC的死亡有顯著的抑制作用，而caspase抑制劑Z-VAD-FMK未顯示出這種作用。最近研究表明，RIC一種新型的RIPK1抑制性化合物，RIC在體內(nèi)和體外均抑制RIPK1催化活性，阻斷RGC程序性壞死是通過阻斷壞死小體形成和線粒體功能障礙，RIC對(duì)急性高眼壓所致大鼠青光眼模型中導(dǎo)致RGC損失有保護(hù)作用[67]。

3 小結(jié)

在許多致盲的視網(wǎng)膜疾病中，視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡是視力喪失的根本原因。這不僅包括各種遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，如RP，而且更常見眼底疾病，如AMD、RD、青光眼等。不同視網(wǎng)膜疾病死亡機(jī)制也有差異，隨著對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡的更多研究，發(fā)現(xiàn)程序性壞死在多種視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演了重要角色，并且明確了程序性壞死在不同視網(wǎng)膜疾病中的作用機(jī)制及應(yīng)用。針對(duì)程序性壞死進(jìn)行調(diào)控也成為治療這些疾病的有希望的發(fā)展方向。