冼志林 梁琦晨 袁洋行 黃金飛 王珂鰻 翁宏武 晏世剛

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變之后第二常見的視網(wǎng)膜血管疾病，RVO繼發(fā)性黃斑水腫(macular edema secondary to RVO,RVO-ME)是嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害視功能，表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)液體異常聚集，導(dǎo)致黃斑水腫、增厚。RVO-ME可能的主要發(fā)病機(jī)制為視網(wǎng)膜靜脈血栓形成，造成視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壓力升高[1]，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障破壞，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及炎癥因子生成增多，血管通透性增加，血管內(nèi)血液成分滲透到血管外，最終導(dǎo)致黃斑水腫(macular edema，ME)。

RVO-ME的治療有病因治療和對癥治療，后者主要包括抗VEGF、玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)及視網(wǎng)膜激光光凝等。但抗VEGF藥物作用時(shí)間相對較短，藥效約1個(gè)月，規(guī)范化治療至少3針[2]，皮質(zhì)類固醇曲安奈德玻璃體內(nèi)注射也有一定效果，但出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障及繼發(fā)性青光眼的風(fēng)險(xiǎn)也相對較高[3]，而視網(wǎng)膜激光光凝是否能有助于提高視力，目前仍存在爭議[4-6]。近年來，可降解的地塞米松(dexamethasone，DEX)玻璃體內(nèi)植入劑開始應(yīng)用于RVO-ME的治療，并被證明能有效提高視力，減少黃斑厚度，并逐漸成為一線用藥。

1 作用機(jī)制與藥理特性

DEX屬于人工合成糖皮質(zhì)激素的一種，可以抑制炎癥反應(yīng)和纖維血管增生進(jìn)程，增強(qiáng)內(nèi)皮和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)的細(xì)胞黏附，減少血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，同時(shí)可降低多種損害性趨化因子的調(diào)節(jié)，恢復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障的完整性[7]。長期以來，DEX等糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于眼部疾病的抗炎治療，但全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，如免疫抑制和感染擴(kuò)散等，而且局部應(yīng)用的不良反應(yīng)也不少，容易出現(xiàn)白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥，同時(shí)DEX在玻璃體腔內(nèi)的半衰期較短。因此，濃度持續(xù)平穩(wěn)、藥效持久、不良反應(yīng)較少的DEX藥物成為眼科一線用藥的迫切需求。生物可降解的DEX玻璃體內(nèi)植入劑(Ozurdex，Allergan公司)是新一代不含防腐劑糖皮質(zhì)激素緩釋劑，長6 mm，直徑小于0.5 mm，通過配有的22G針頭給藥器將預(yù)裝的棒狀植入劑注入玻璃體內(nèi)，利用特有的緩釋系統(tǒng)持續(xù)在玻璃體內(nèi)釋放出治療濃度的DEX。Ozurdex能有效提高M(jìn)E患者的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA),減少黃斑區(qū)中央1 mm 范圍內(nèi)中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)，改善黃斑形態(tài)及功能，藥效持續(xù)4～6個(gè)月[8]，并有效減少活動性新生血管的形成[9]。關(guān)于Ozurdex使用的安全性，有報(bào)道表明可生物降解的DEX植入物對正常兔視網(wǎng)膜沒有毒性。Chang-Lin 等[10]研究證明了在非玻璃體切除術(shù)和玻璃體切除術(shù)后兔眼中使用0.7 mg DEX植入物后，DEX的藥代動力學(xué)相似。Ilhan等[11]研究表明，玻璃體內(nèi)植入DEX植入物后6個(gè)月內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度(endothelial cell density，ECD)，角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)、六角形細(xì)胞百分比或內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的改變。

2 臨床應(yīng)用

RVO-ME的傳統(tǒng)治療方法有抗VEGF、玻璃體內(nèi)注射TA及視網(wǎng)膜激光光凝等，隨著生物可降解DEX玻璃體內(nèi)植入劑Ozurdex的出現(xiàn)，其在治療RVO-ME方面的一線用藥地位越來越明顯[12]。RVO包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞 (central retinal vein occlusion，CRVO)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和半側(cè)分支靜脈阻塞(hemiretinal vein occlusion ，HRVO)。同時(shí)，RVO又可分為非缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞(non-ischemic retinal vein occlusion，non-IRVO)和缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞(ischemic retinal vein occlusion，IRVO)[1]。

2.1 非缺血型RVOSimsek等[13]的研究對玻璃體內(nèi)注射Ozurdex治療非缺血型BRVO和非缺血型CRVO繼發(fā)性ME的療效進(jìn)行了評價(jià)。作為一項(xiàng)針對40例(40眼)非缺血型BRVO和31例(31眼)非缺血型CRVO繼發(fā)性ME的前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組注射Ozurdex后，BCVA值升高，黃斑中心凹厚度(central foveal thickness,CFT)值降低。第1次、第2次Ozurdex注射后CFT升高的復(fù)發(fā)率：BRVO分別為65.0%和65.3%，CRVO分別為70.9%和68.1%，BRVO比CRVO所致ME的復(fù)發(fā)率低，Ozurdex注射治療對臨床有意義的RVO-ME患者的CFT和BCVA值有明顯的改善作用。此外，注射前CFT值較高與注射后復(fù)發(fā)CFT升高的風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性(P=0.017)。而谷瀟雅等[14]也認(rèn)為注射Ozurdex治療RVO-ME可在早期較好地改善CFT及視力，以注射后2個(gè)月最顯著，非缺血型及初始治療者隨訪至術(shù)后12個(gè)月視力較好。

Mishra等[3]的研究比較了玻璃體內(nèi)注射TA(IVTA組)和DEX植入物(IVD組)對non-IRVO所致ME 6個(gè)月的效果和安全性。該研究對40例持續(xù)時(shí)間<3個(gè)月的non-IRVO患者(ME>330 μm)進(jìn)行對比研究，IVD組(n=20)給予Ozurdex，IVTA組(n=20)給予TA(40 mg·mL-1)，第1天和第4、8、12、24周隨訪，6個(gè)月時(shí)IVD組BCVA和CRT的平均改善分別為0.43 logMAR和323 μm，IVTA組分別為0.49 logMAR和322 μm。兩組患者達(dá)到≥15個(gè)字母的比例約為40%。IVTA組12周和24周眼壓升高顯著，IVTA組≥10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)眼壓升高者占60%，其中>35 mmHg者占41.6%，66%需聯(lián)合治療，6個(gè)月時(shí)未達(dá)到基線眼壓；IVD組有5例眼壓升高，均<26 mmHg，IVTA引起眼壓升高的相對風(fēng)險(xiǎn)是IVD的2.4倍，白內(nèi)障進(jìn)展的相對風(fēng)險(xiǎn)是IVD的3.5倍，IVTA組白內(nèi)障進(jìn)展及白內(nèi)障手術(shù)率明顯高于IVD組，71.5%的患者在6個(gè)月內(nèi)接受白內(nèi)障手術(shù)，而IVD組6個(gè)月內(nèi)無手術(shù)治療。此結(jié)果表明，玻璃體內(nèi)類固醇治療RVO-ME是有效的，而新型緩釋DEX植入物比TA更安全。Score等[15]研究對比了1 mg TA與4 mg TA玻璃體內(nèi)注射治療BRVO的安全性，證實(shí)了4mg比1mg劑量所致高眼壓癥和白內(nèi)障的發(fā)生率更高。

2.2 缺血型RVOParodi等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)評價(jià)DEX玻璃體腔內(nèi)植入物治療IRVO繼發(fā)ME的療效的回顧性研究。患者包括中心型IRVO 15例，分支型IRVO 14例，共29例，每個(gè)患者先接受第1次Ozurdex植入，從第4個(gè)月開始，在檢測ME的基礎(chǔ)上進(jìn)一步再治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后12個(gè)月，中心型IRVO組從基線ETDRS評分中位數(shù)10(相當(dāng)于Snellen 20/640)提高至37(相當(dāng)于Snellen 20/2002+)，而分支型IRVO組則從48(相當(dāng)于Snellen 20/1253+)改善至62(相當(dāng)于Snellen 20/632+)。在CFT方面，中心型IRVO和分支型IRVO分別從基線中位數(shù)749 μm、459 μm，降至術(shù)后12個(gè)月的363 μm和323 μm。中心型IRVO平均植入Ozurdex 2.8枚，分支型IRVO平均植入2.0枚。該項(xiàng)研究證實(shí)，DEX植入物Ozurdex能減輕IRVO黃斑水腫，使視力略有改善。但谷瀟雅等[14]認(rèn)為，注射Ozurdex 2、3個(gè)月后，缺血型RVO比非缺血型RVO的中央黃斑厚度(central macular thickness,CMT)下降程度更大，可能與缺血型ME本身較重有關(guān)，而預(yù)后視力較差，Yeh等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，初次使用DEX玻璃體內(nèi)植入物 0.7 mg 治療RVO-ME時(shí)，ME持續(xù)時(shí)間越長，在治療后6個(gè)月或12個(gè)月內(nèi)獲得臨床意義視力或CRT改善的可能性就越低。這些均提示缺血型RVO盡早治療的重要性。

2.3 注射間隔時(shí)間及與傳統(tǒng)治療對比英國皇家眼科學(xué)會RVO指南、美國眼科協(xié)會RVO治療指南及歐盟RVO的處理共識文件等治療指南均推薦Ozurdex用于治療CRVO和BRVO繼發(fā)性ME[1,18-19]。以上研究表明，對于IRVO和non-IRVO所致ME，Ozurdex均有一定的療效。Haller等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)包括1256例RVO-ME患者的為期12個(gè)月的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，設(shè)立了2個(gè)治療組和1個(gè)對照組，分別為0.70 mg Ozurdex植入、0.35 mg Ozurdex植入和安慰對照組。在術(shù)后6個(gè)月時(shí)，治療組BCVA改善>15個(gè)字母的時(shí)間要快于安慰劑對照組(P<0.001),30～90 d期間，在BCVA改善>15個(gè)字母的患者比例方面，治療組優(yōu)于安慰劑對照組，以上3組在初次術(shù)后6個(gè)月后如果CRT>250 μm或BCVA<84個(gè)字母則接受開放期0.7 mg Ozurdex再治療。至術(shù)后12個(gè)月，治療組BCVA的改善程度顯著高于對照組(P<0.006),眼壓≥25 mmHg的患者比例及白內(nèi)障和白內(nèi)障手術(shù)的發(fā)生率治療組與對照組相似，在治療后12個(gè)月內(nèi)，單次與多次注射Ozurdex的安全性均良好。Kuppermann等[20]研究顯示，Ozurdex注射后在第7天就能改善BCVA，≥3行視力的改善時(shí)間一般為2～3個(gè)月。到目前為止，抗VEGF仍然是治療RVO-ME的重要手段之一，能有效提高BCVA及降低CRT，不良反應(yīng)較少，研究證實(shí)，Ozurdex對比雷珠單抗治療RVO-ME，6個(gè)月內(nèi)視力提高程度兩者無明顯差異；注射后1、6個(gè)月，Ozurdex緩解ME的效果較雷珠單抗更好。在治療間隔及注射次數(shù)風(fēng)險(xiǎn)方面，6個(gè)月內(nèi)Ozurdex組平均注射1.6次，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于雷珠單抗組的3.4次，Ozurdex的確減少了注射次數(shù),但眼壓升高比例明顯升高[14,21]。但GENEVA研究中并未解決最佳治療間隔的問題，為期1 a的研究中注射2次Ozurdex，平均間隔為6個(gè)月[8]，Capone等[22]的SHASTA研究中的平均治療間隔為5.6個(gè)月，68.5%的患者治療間隔為4～6個(gè)月，治療效果較好且無新的安全性問題出現(xiàn)。Matonti等[23]報(bào)道了首例17個(gè)月注射了4次Ozurdex且無復(fù)發(fā)的RVO-ME案例，相比HORIZON研究中的每年需注射8.4次雷珠單抗的結(jié)論[2]，就安全性方面考慮，Ozurdex的確比雷珠單抗好。另外，激光光凝也是RVO-ME治療的重要方法之一，Pichi等[4]認(rèn)為Ozurdex注射與黃斑區(qū)激光聯(lián)合應(yīng)用，在增加BCVA和延長注射間隔時(shí)間方面具有協(xié)同作用，Terashima等[5]同樣認(rèn)為雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)亞閾值微脈沖激光光凝治療BRVO所致的黃斑囊樣水腫，能減少雷珠單抗注射次數(shù)，同時(shí)保持良好的視力。然而，Tadayoni等[6]的包括455例患者在內(nèi)的BRIGHTER研究卻證實(shí)了在BRVO患者中，使用雷珠單抗0.5 mg加入激光治療并不能帶來更好的功能效果或較低的治療需求。

2.4 聯(lián)合用藥Ozurdex與抗VEGF的聯(lián)合用藥治療RVO-ME也是一個(gè)重要的研究方向。Singer等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)旨在探討抗VEGF聯(lián)合Ozurdex治療 BRVO或CRVO繼發(fā)ME的共62眼的研究。結(jié)果顯示所有患者平均注射間隔時(shí)間為(135.5±36.4) d。BCVA的平均峰值變化為13.8個(gè)字母，47.6%的眼獲得3行或以上的BCVA，所有治療周期CFT平均下降峰值分別為BRVO 200.9 μm和CRVO 219.2 μm，故認(rèn)為抗VEGF藥物聯(lián)合DEX植入物治療RVO-ME療效可預(yù)見，BCVA和CFT有明顯改善，Ozurdex聯(lián)合貝伐單抗治療RVO-ME比單用Ozurdex能延長注射間隔時(shí)間，聯(lián)合用藥有協(xié)同作用。Lu等[25]也認(rèn)為，雷珠單抗聯(lián)合Ozurdex對比單用Ozurdex更快提高視力，視力提高幅度更大，以注射后3、4個(gè)月明顯。但目前仍存在爭議，Mayer等[26]卻認(rèn)為Ozurdex聯(lián)合貝伐單抗與單用Ozurdex治療CRVO效果無明顯差異，而對于BRVO，單用Ozurdex反而在功能上獲得更好的改善。而Gado等[21]也認(rèn)為在提高BCVA及降低CRT方面，Ozurdex注射與抗VEGF治療效果無差異。

3 并發(fā)癥

盡管地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對RVO-ME療效確切，可以有效提高視力、減少CRT，且注射間隔較長，但也有一系列相關(guān)并發(fā)癥。美國國立醫(yī)學(xué)圖書館、國立衛(wèi)生研究院對檢索術(shù)語“Ozurdex和并發(fā)癥”2015年12月之前的文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧，Ozurdex植入玻璃體后的不良反應(yīng)包括高眼壓癥、并發(fā)性白內(nèi)障、植入物遷移、植入并發(fā)癥、感染和后部后遺癥(包括玻璃體牽引)，其中最常見的并且被大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)的是高眼壓癥和并發(fā)性白內(nèi)障[27]，其術(shù)后6個(gè)月的發(fā)生率分別為7.0%～29.5%[8,14,28-29]、1.6%～29.8%不等[8,28-29]。

3.1 高眼壓癥GENEVA研究中[8]，納入1256名研究對象的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，高眼壓癥是最常見的并發(fā)癥之一，第1次注射Ozurdex后60 d和第240天(即第2次注射后第60天)，眼壓比基線高10 mmHg 以上的比例分別為12.6%和15.4%，但也有研究表明，序貫式植入Ozurdex對眼壓沒有累積效應(yīng)[30]。在0.7 mg Ozurdex注射后的180 d，大部分升高的眼壓可以通過觀察或藥物控制，極少數(shù)要通過激光或外科手術(shù)干預(yù)，極個(gè)別出現(xiàn)新生血管性青光眼。

3.2 并發(fā)性白內(nèi)障GENEVA研究在超過12個(gè)月的隨訪中，接受2次0.7mg Ozurdex治療的302只有晶狀體眼中，90眼出現(xiàn)白內(nèi)障進(jìn)展(29.8%),而在對照治療組的88眼中僅有5眼(5.7%)，2組的白內(nèi)障手術(shù)率分別為1.3%和1.1%。Maturi等[29]的一項(xiàng)評價(jià)Ozurdex與雷珠單抗聯(lián)合用藥和單用雷珠單抗療效對比的 Ⅱ 期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，白內(nèi)障手術(shù)率為5%，并認(rèn)為注射過Ozurdex的非人工晶狀體眼患者視力下降可能是由于早期白內(nèi)障的形成所致。

3.3 玻璃體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜并發(fā)癥Afshar等[31]報(bào)道了1例孔源性視網(wǎng)膜脫離玻璃體切除術(shù)后硅油眼出現(xiàn)Ozurdex黃斑牽拉的病例，認(rèn)為植入體的固定時(shí)間超過1個(gè)月是由于硅油與視網(wǎng)膜表面充滿液體的潛在間隙之間的非動態(tài)相互作用，而Kim等[32]卻報(bào)道了1例在非填充硅油的玻璃體切除術(shù)后眼中，DEX植入物附著在黃斑上6個(gè)月的病例，認(rèn)為DEX玻璃體內(nèi)植入物可在非硅油填充的玻璃體切除術(shù)后眼的黃斑附著，同時(shí)提出利用對后極移位的種植體的連續(xù)橫斷面成像有助于對DEX種植體退化的深入了解，推測這可能與其典型的作用時(shí)間有關(guān)。另外，國外也有關(guān)于玻璃體內(nèi)注射Ozurdex后2 d下血管弓內(nèi)脈絡(luò)膜脫離，并于4 d內(nèi)自行恢復(fù)的報(bào)道，認(rèn)為與鞏膜隧道口造成的低眼壓有關(guān)[33]。亦有報(bào)道顯示，玻璃體內(nèi)植入Ozurdex可能會帶有一定的對視網(wǎng)膜的機(jī)械創(chuàng)傷，這也可能是造成術(shù)后偏心黃斑裂孔[34]、視網(wǎng)膜出血或玻璃體積血[35]的原因。

3.4 植入物移位Ozurdex在玻璃體切除眼中具有漂移性，容易移入前房。國外有關(guān)于Ozurdex在玻璃體切除眼中從Ando’s孔移入前房的報(bào)道[36]，Stelton等[37]認(rèn)為無晶狀體狀態(tài)、后囊膜破裂的前房人工晶狀體狀態(tài)、囊膜破裂的后房型人工晶狀體狀態(tài)、前段玻璃體切除及周邊虹膜大部分切除術(shù)后眼均易發(fā)生玻璃體內(nèi)DEX植入物向前房遷移。

3.5 眼內(nèi)炎Ozurdex植入術(shù)后發(fā)生眼內(nèi)炎的事件是罕見的，Stem等[38]回顧了3 a內(nèi)共接受3593次Ozurdex治療的1051例患者的情況，發(fā)現(xiàn)4例發(fā)生眼內(nèi)炎，4例均為60歲以上白人女性，然而考慮到Ozurdex植入術(shù)后眼內(nèi)炎的罕見性和報(bào)道病例的異質(zhì)性，目前尚不清楚此類眼內(nèi)炎的發(fā)生率是否接近玻璃體內(nèi)抗VEGF治療的水平，而且玻璃體切除并去除Ozurdex可能并不是所有DEX植入相關(guān)眼內(nèi)炎的治療需要。

4 展望

目前DEX玻璃體內(nèi)植入劑Ozurdex對RVO-ME的療效已經(jīng)被確切證實(shí)，可以有效提高視力、減少CRT，其作用機(jī)制與可通過抑制毛細(xì)血管滲漏、纖維蛋白沉積、炎性細(xì)胞遷移及炎癥反應(yīng)的水腫來抑制炎癥有關(guān)，且注射間隔約4～6個(gè)月不等，ME復(fù)發(fā)常為4個(gè)月左右，注射安全性好，但同時(shí)并發(fā)性白內(nèi)障及高眼壓癥等并發(fā)癥發(fā)生率也較高，需定期復(fù)查。Ozurdex與抗VEGF、玻璃體內(nèi)注射TA、視網(wǎng)膜激光光凝等常用治療手段的對比和聯(lián)合治療的研究仍有待進(jìn)一步豐富。目前Ozurdex與抗VEGF聯(lián)合用藥治療RVO-ME方面的研究越來越多，聯(lián)合用藥較單一用藥的療效比較有優(yōu)勢也有爭議，但其社會經(jīng)濟(jì)因素及并發(fā)癥等也慢慢浮現(xiàn)，而且抗VEGF與Ozurdex的用藥間隔、藥物轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)及聯(lián)合用藥療程方面的研究仍有待大量長期的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。對于并發(fā)癥方面，如何減少或消除不良反應(yīng)，以及探索并發(fā)癥的最佳治療方案，提高患者的耐受性、接受程度及藥物使用的安全性，亦需要更多的研究去探討，從而有利于推廣Ozurdex的臨床應(yīng)用，使更多的患者從治療中獲益。