周吉銀

為貫徹落實(shí)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]和更好地適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需要，根據(jù)2020年《藥品管理法》，參照國(guó)際通行做法，借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步提高我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，2020年4月26日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice,GCP)(以下簡(jiǎn)稱“2020版GCP”)，將于2020年7月1日起實(shí)施[2]。我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》《臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理辦法》和《藥品管理法實(shí)施條例》也已進(jìn)行更新。因此，2020版GCP的發(fā)布標(biāo)志著我國(guó)已基本構(gòu)建新的臨床試驗(yàn)管理法規(guī)體系。作為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的部門規(guī)章，GCP是藥物臨床試驗(yàn)全過程的技術(shù)要求，也是藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)督管理的主要依據(jù)。2020版GCP總體框架和章節(jié)內(nèi)容在2003版GCP基礎(chǔ)上大幅調(diào)整和增補(bǔ)，從9 000余字增加到29 000余字，由13章70條調(diào)整為8章84條。補(bǔ)充完善術(shù)語(yǔ)條款，從19條增加到40條，并將術(shù)語(yǔ)及其定義提前至第二章，便于閱讀和理解。

在我國(guó)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局未加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)-GCP之前，新藥的審評(píng)審批制度和國(guó)際不接軌，國(guó)外新藥進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)必須重新開展臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致藥物上市比歐美國(guó)家晚幾年，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果在國(guó)際上認(rèn)可度也不高[3]。在2017年加入ICH-GCP后，我國(guó)正式快速推進(jìn)創(chuàng)新藥物。為鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，規(guī)范臨床試驗(yàn)，突出以問題為導(dǎo)向，細(xì)化明確藥物臨床試驗(yàn)各方職責(zé)要求，2020版GCP與國(guó)際接軌，對(duì)接了藥物臨床試驗(yàn)領(lǐng)域產(chǎn)生的新概念和應(yīng)用的新技術(shù)。2020版GCP第一條限定其適用情形，“本規(guī)范適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)遵守本規(guī)范”。非藥品注冊(cè)為目的的臨床試驗(yàn)，不強(qiáng)制要求符合GCP，但要滿足倫理審查要求。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管注冊(cè)類臨床試驗(yàn)，不監(jiān)管非注冊(cè)類臨床試驗(yàn)。如果非注冊(cè)類臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)為注冊(cè)類臨床試驗(yàn)，要?dú)w國(guó)家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管，并符合GCP要求。

2020版GCP明確了一些模糊的概念和要求，并強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)審查內(nèi)容，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相一致，同時(shí)也有我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的特色。我國(guó)臨床研究的弱勢(shì)群體保護(hù)存在諸多薄弱環(huán)節(jié)，包括保護(hù)弱勢(shì)群體的相關(guān)法規(guī)不健全和倫理審查標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，有時(shí)甚至不接納弱勢(shì)群體參與臨床試驗(yàn)。2020版GCP進(jìn)一步加強(qiáng)了藥物臨床試驗(yàn)中受試者的保護(hù)力度，強(qiáng)調(diào)特別關(guān)注弱勢(shì)受試者，還要求提供更全面的資料供審查。鑒于我國(guó)倫理委員會(huì)建設(shè)和審查中存在的困難和不足[4]，2020版GCP對(duì)倫理委員會(huì)提出以下要求，倫理委員會(huì)需盡快仔細(xì)研究并不斷探索對(duì)策，以期借助2020版GCP加快我國(guó)倫理委員會(huì)建設(shè)和提升倫理審查能力。

1 依據(jù)2020版GCP要求修改倫理委員會(huì)章程和制度

1.1 修改章程

2020版GCP第三章確定了倫理委員會(huì)的職責(zé)與權(quán)利，第十二條明確“倫理委員會(huì)的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注弱勢(shì)受試者”。以往法規(guī)從未如此強(qiáng)調(diào)。倫理委員會(huì)的具體工作可依據(jù)2020版GCP，并參照2010年版《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[5]。第十二條還明確了倫理委員會(huì)暫停、終止臨床試驗(yàn)的適用情形，“(十二)倫理委員會(huì)有權(quán)暫停、終止未按照相關(guān)要求實(shí)施，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗(yàn)”，此外，規(guī)定倫理委員會(huì)的委員組成、備案管理應(yīng)當(dāng)符合衛(wèi)生健康主管部門的要求。委員組成與2016年版《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的第九條相一致，“倫理委員會(huì)的委員應(yīng)當(dāng)從生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和倫理學(xué)、法學(xué)、社會(huì)學(xué)等領(lǐng)域的專家和非本機(jī)構(gòu)的社會(huì)人士中遴選產(chǎn)生，人數(shù)不得少于7人，并且應(yīng)當(dāng)有不同性別的委員，少數(shù)民族地區(qū)應(yīng)當(dāng)考慮少數(shù)民族委員。必要時(shí)，倫理委員會(huì)可以聘請(qǐng)獨(dú)立顧問”。

2020版GCP強(qiáng)調(diào)了委員均應(yīng)接受倫理審查的培訓(xùn)；倫理委員會(huì)應(yīng)受理并妥善處理受試者的相關(guān)訴求。多次提到了申辦者可直接閱讀和獲取臨床試驗(yàn)相關(guān)的文件和內(nèi)容，第十五條特別提到了“研究者、申辦者或者藥品監(jiān)督管理部門可以要求倫理委員會(huì)提供其標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和倫理審查委員名單”。倫理委員會(huì)章程需明確可提供倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和委員名單的前提、范圍和程序。

2020版GCP增加了倫理審查和同意文件，如研究者手冊(cè)、現(xiàn)有的安全性資料、包含受試者補(bǔ)償信息的文件和招募廣告。以往倫理委員會(huì)對(duì)研究者手冊(cè)以備案為主，部分倫理委員會(huì)采取快速審查。研究者手冊(cè)內(nèi)容涵蓋諸多重要信息，是倫理審查的重要文件之一?，F(xiàn)有的安全性資料應(yīng)包括新增的臨床前研究和已有臨床試驗(yàn)的安全性信息，其資料組成要求、倫理審查要素等需明確，甚至要根據(jù)具體審查項(xiàng)目決定。受試者補(bǔ)償信息的文件包括知情同意書，申報(bào)者為受試者購(gòu)買的研究保險(xiǎn)，以及申辦者與醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂的研究合同，保險(xiǎn)無法涵蓋的受試者補(bǔ)償/賠償信息常由研究合同補(bǔ)充。鑒于此，倫理委員會(huì)也要審查研究保險(xiǎn)和研究合同，但審查的時(shí)間節(jié)點(diǎn)有待結(jié)合工作實(shí)際加以明確。

1.2 制定利益沖突管理政策

2020版GCP第十條“臨床試驗(yàn)的實(shí)施應(yīng)當(dāng)遵守利益沖突回避原則”，屬于國(guó)際準(zhǔn)則，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)常有一套完整的利益沖突披露和回避流程。如同《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第二十條明確倫理審查的重點(diǎn)內(nèi)容包括研究是否涉及利益沖突[6]，2020版GCP雖納入了利益沖突回避原則，但二者均無詳細(xì)的可操作性規(guī)定。僅第十三條“(五)投票或者提出審查意見的委員應(yīng)當(dāng)獨(dú)立于被審查臨床試驗(yàn)項(xiàng)目”，明確了委員投票應(yīng)遵守利益回避原則。2020版GCP刪除了2018年GCP征求意見稿中的有關(guān)利益沖突界定的詳細(xì)內(nèi)容，未來如何落實(shí)此原則存在較大的挑戰(zhàn)。鑒于目前我國(guó)尚缺乏利益沖突相關(guān)法規(guī)，實(shí)際執(zhí)行中存在許多困難，暫時(shí)可參考《關(guān)于嚴(yán)格禁止利用職務(wù)上的便利謀取不正當(dāng)利益的若干規(guī)定》制定相應(yīng)的管理規(guī)范[7]。

倫理委員會(huì)秘書和工作人員形式審查研究者遞交資料時(shí)，要及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理與臨床試驗(yàn)有關(guān)的利益沖突。與臨床試驗(yàn)存在利益沖突的委員應(yīng)回避該項(xiàng)目的倫理審查工作，已從事審查工作的應(yīng)及時(shí)退出。倫理委員會(huì)成員應(yīng)回避有利益沖突的初始審查和跟蹤審查。極個(gè)別情況下可以應(yīng)倫理委員會(huì)要求，提供利益沖突聲明后參加會(huì)議審查，但不得參加討論和投票。如果倫理委員會(huì)成員因潛在利益沖突而回避，應(yīng)考慮倫理委員會(huì)是否有足夠符合法定的參會(huì)委員數(shù)，是否有審查試驗(yàn)方案的專業(yè)相關(guān)主審委員，若無則需聘請(qǐng)獨(dú)立顧問。目前常用的研究者利益沖突聲明應(yīng)增加非經(jīng)濟(jì)利益沖突的具體條款，并評(píng)估委員與審查項(xiàng)目是否存在利益關(guān)聯(lián)性和影響公正判斷。

2 依據(jù)2020版GCP要求修改倫理委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

2020版GCP的較大幅度修改需倫理委員會(huì)的審查程序和內(nèi)容做相應(yīng)的調(diào)整，倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作如下方面的修改。

2.1 倫理審查方式

不同于其他相關(guān)規(guī)章統(tǒng)一采用五種倫理審查結(jié)論：2020版GCP取消了“必要的修改后重審”，明確倫理委員會(huì)的審查決定為“同意，必要的修改后同意，不同意，終止或者暫停已同意的研究”，其規(guī)定與ICH-GCP保持一致。因此，同時(shí)需明確規(guī)定“必要的修改后同意”的倫理審查方式及其標(biāo)準(zhǔn)，即對(duì)應(yīng)的快速審查和會(huì)議審查的標(biāo)準(zhǔn)。其中快速審查標(biāo)準(zhǔn)可類同于原“必要的修改后同意”的標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)議審查可類同于原“必要的修改后重審”的標(biāo)準(zhǔn)。如第十四條明確“(四)對(duì)倫理委員會(huì)同意的試驗(yàn)方案的較小修正，采用快速審查并同意的程序”。應(yīng)詳細(xì)規(guī)定試驗(yàn)方案“較小修正”的范圍。審查結(jié)論由“批準(zhǔn)”變成“同意”，也與ICH-GCP對(duì)應(yīng)的“approval”相一致，即倫理委員會(huì)只能同意或不同意一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目開展，不能批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)項(xiàng)目開展。因?yàn)闆Q定項(xiàng)目能否開展，除了倫理委員會(huì)之外還有其他相關(guān)的要求，如人類遺傳資源管理辦公室的相關(guān)文件等。

2.2 審查文件類別

2020版GCP第十二條要求倫理委員會(huì)審查9大類文件。與2003版GCP比較增加了研究者手冊(cè)、現(xiàn)有的安全性資料、涉及死亡事件的報(bào)告和結(jié)題報(bào)告等。為確保受試者的權(quán)益和安全，倫理審查需基于提供的知情同意書及其他資料和信息，以及應(yīng)當(dāng)確保知情同意書、提供給受試者的其他書面資料說明了給受試者補(bǔ)償?shù)男畔?，包括補(bǔ)償方式、數(shù)額和計(jì)劃等。

2.3 安全性信息報(bào)告

2020版GCP新增需研究者及時(shí)報(bào)告的信息：臨床試驗(yàn)實(shí)施中為消除對(duì)受試者緊急危害的試驗(yàn)方案的偏離或者修改、增加受試者風(fēng)險(xiǎn)或者顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變，所有可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(suspected unexpected serious adverse reactions,SUSAR)，可能對(duì)受試者安全或不利于臨床試驗(yàn)的新信息。還明確臨床試驗(yàn)期間安全性信息報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)、路徑以及要求。第二十六條指出“涉及死亡事件的報(bào)告，研究者應(yīng)當(dāng)向申辦者和倫理委員會(huì)提供其他所需要的資料，如尸檢報(bào)告和最終醫(yī)學(xué)報(bào)告”。申辦者對(duì)收集到的各類安全性信息進(jìn)行分析評(píng)估，將SUSAR快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的相關(guān)方，包括倫理委員會(huì)。研究者收到申辦者提供的臨床試驗(yàn)的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時(shí)簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時(shí)盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會(huì)報(bào)告由申辦者提供的SUSAR。因此，倫理委員會(huì)須更新安全性信息的收集、分析和審查流程，以供研究者和申辦者及時(shí)遞交安全性報(bào)告。

2.4 附件表格

倫理審查的投票單、審查意見需將審查決定的五種結(jié)論改為四種結(jié)論。應(yīng)刪除附件中藥物臨床試驗(yàn)的倫理批件模板，可保留醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和臨床科研項(xiàng)目相關(guān)的附件表格，結(jié)合做了修改的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的附件表格，重新調(diào)整全部附件文件編號(hào)。申辦者提供的研究者手冊(cè)應(yīng)當(dāng)包括17項(xiàng)具體內(nèi)容，這些內(nèi)容供倫理委員會(huì)審查所需。若將研究者手冊(cè)的審查要素增加到試驗(yàn)方案和知情同意書的主審工作表中，試驗(yàn)方案主審委員的專業(yè)背景是否限于藥學(xué)或臨床醫(yī)學(xué)，其能否勝任審查藥物臨床前研究的結(jié)果？研究者手冊(cè)的審查要素應(yīng)詳細(xì)到什么程度？這些均需經(jīng)倫理委員會(huì)討論加以明確。

3 依據(jù)2020版GCP要求加強(qiáng)倫理審查新要點(diǎn)

2020版GCP明確應(yīng)加大力度審查安全性信息和受試者權(quán)益相關(guān)文件，更細(xì)化研究者知情同意受試者的步驟。申辦者需落實(shí)免費(fèi)為受試者提供臨床試驗(yàn)藥品及支付任何與臨床試驗(yàn)相關(guān)的檢測(cè)費(fèi)用。倫理委員會(huì)除審查常規(guī)內(nèi)容外，要結(jié)合2020版GCP要求，重點(diǎn)加強(qiáng)以下新要點(diǎn)的審查。

3.1 弱勢(shì)受試者

2013年版《赫爾辛基宣言》規(guī)定納入弱勢(shì)群體作為受試者必須滿足弱勢(shì)群體參與的研究是在非弱勢(shì)群體不能開展的研究和參與研究弱勢(shì)群體應(yīng)當(dāng)切實(shí)獲益。非完全民事行為能力人通常情況下都是弱勢(shì)受試者，一定要在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明納入弱勢(shì)受試者的理由和采取的具體保護(hù)措施。不應(yīng)該因害怕承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)回避以弱勢(shì)群體為受試者的臨床試驗(yàn)。在具備科學(xué)的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、完善的知情同意過程、有資質(zhì)且經(jīng)驗(yàn)豐富的研究者以及條件完備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)上，是可以有效保護(hù)受試者權(quán)益的。

3.1.1 監(jiān)護(hù)人

2020版GCP用“監(jiān)護(hù)人”替代2003版GCP中的“法定代理人”，第二十三條“(七)受試者或者其監(jiān)護(hù)人，以及執(zhí)行知情同意的研究者應(yīng)當(dāng)在知情同意書上分別簽名并注明日期，如非受試者本人簽署，應(yīng)當(dāng)注明關(guān)系”。第二十六條“(十)受試者為無民事行為能力人的，應(yīng)當(dāng)取得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意；受試者為限制民事行為能力人的，應(yīng)當(dāng)取得本人及其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。當(dāng)監(jiān)護(hù)人代表受試者知情同意時(shí)，應(yīng)當(dāng)在受試者可理解的范圍內(nèi)告知受試者臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息，并盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期”。依據(jù)《民法典》，判斷是否具有完全的民事行為能力的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是年齡和精神狀態(tài)。未成年子女的監(jiān)護(hù)人順序?yàn)楦改?、祖父母、外祖父母，兄、姐，其他愿意?dān)任監(jiān)護(hù)人的個(gè)人或者組織。無民事行為能力、限制民事行為能力的成年人的監(jiān)護(hù)人順序?yàn)榕渑?、父母、成年子女、其他近親屬，其他愿意擔(dān)任監(jiān)護(hù)人的個(gè)人或者組織。監(jiān)護(hù)人必須具備完全民事行為能力。

3.1.2 兒童受試者

以兒童作為受試者的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，8周歲以上且精神正常的受試者需要取得受試者和其監(jiān)護(hù)人共同簽署的知情同意書。8周歲以下的或者8周歲以上但完全不能辨認(rèn)自己行為的患兒(如患有精神病、智力障礙等疾病，且完全不能辨認(rèn)自己行為)為無民事行為能力人，需要取得其監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書。8周歲以上但完全不能辨認(rèn)自己行為的患兒需要醫(yī)學(xué)文件證明其神智情況。第二十三條(十四)詳細(xì)規(guī)定對(duì)兒童參加臨床試驗(yàn)的知情同意的要求，體現(xiàn)對(duì)兒童群體的特殊關(guān)注。結(jié)合2019年頒布的《藥品管理法》第十六條“國(guó)家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批”。有助于保障兒童用藥的研發(fā)。

3.1.3 非完全民事行為能力受試者

納入成年人的常規(guī)臨床試驗(yàn)(通常在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)中有明確的認(rèn)知能力要求)，除了受試者或其監(jiān)護(hù)人沒有閱讀能力時(shí)需要見證人的情況，對(duì)于具有完全民事行為能力的受試者來說，知情同意書只能受試者自己簽署。并且，受試者是文盲、視力有問題甚至已被麻醉等情況均不可作為監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書的理由。對(duì)于必須納入不具備完全民事行為能力的受試者(如精神病患者、昏迷患者、阿爾茨海默癥患者等)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，可依據(jù)受試者的民事行為能力，由監(jiān)護(hù)人簽署或由監(jiān)護(hù)人和受試者共同簽署。要有醫(yī)學(xué)文件證明受試者的神智狀態(tài)(如診斷證明、病案中關(guān)于神智的記錄、格拉斯哥評(píng)分量表等)，確認(rèn)其屬于無民事行為能力人還是限制民事行為能力人。

3.1.4 非治療性臨床試驗(yàn)受試者

第十二條“(五)實(shí)施非治療性臨床試驗(yàn)(即對(duì)受試者沒有預(yù)期的直接臨床獲益的試驗(yàn))時(shí)，若受試者的知情同意是由其監(jiān)護(hù)人替代實(shí)施，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注試驗(yàn)方案中是否充分考慮了相應(yīng)的倫理學(xué)問題和法規(guī)要求”和“(六)若試驗(yàn)方案中明確說明緊急情況下受試者或者其監(jiān)護(hù)人無法在試驗(yàn)前簽署知情同意書，倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)審查試驗(yàn)方案中是否充分考慮了相應(yīng)的倫理學(xué)問題以及法律法規(guī)”，對(duì)于無法做出知情同意且試驗(yàn)為非治療性的，存在諸多倫理學(xué)和法律問題，應(yīng)結(jié)合第二十三條(十二)關(guān)于非治療性臨床試驗(yàn)可由監(jiān)護(hù)人代表受試者知情同意的條件。

3.1.5 公正見證人

公正見證人是指與臨床試驗(yàn)無關(guān)，不受臨床試驗(yàn)相關(guān)人員不公正影響的個(gè)人，在受試者或者其監(jiān)護(hù)人無閱讀能力時(shí)，作為公正的見證人，閱讀知情同意書和其他書面資料，并見證知情同意。公正見證人是為了充分保障受試者的知情權(quán)，一般由具備社會(huì)身份的人員擔(dān)任，如律師、公證員等。公正見證人需獨(dú)立于受試者、申辦者和研究者，即與臨床試驗(yàn)無利益沖突，需自愿參與并承諾無污點(diǎn)；通過閱讀知情同意書和其他書面資料，見證和核實(shí)研究者實(shí)施知情同意的內(nèi)容是否與知情同意書和其他書面資料的內(nèi)容相一致，并見證研究者回答受試者的問題等整個(gè)知情同意過程。

3.2 病歷中記錄知情同意信息

第二十三條“(十三)病史記錄中應(yīng)當(dāng)記錄受試者知情同意的具體時(shí)間和人員”，屬于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)實(shí)行已久的共識(shí)。關(guān)于知情同意過程的記錄要求的法規(guī)起源于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，在合規(guī)檢查指南手冊(cè)中有詳細(xì)要求，包括向受試者講解臨床試驗(yàn)和知情同意的人員，是否使用了受試者可以理解的語(yǔ)言進(jìn)行溝通；知情同意是通過什么方式進(jìn)行的，如口頭解釋、視頻、是否有翻譯人員參加等；知情同意是否在受試者進(jìn)行試驗(yàn)相關(guān)的任何檢查和用藥之前完成。基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的核查要求，“沒有記錄就沒有發(fā)生”，知情同意的過程需記錄于病歷。知情同意是受試者篩選的重要環(huán)節(jié)和操作過程，應(yīng)像其他篩選檢查和評(píng)估一樣需記錄在病歷中。

將知情同意的操作過程合理化和有效地記錄在病歷中，除時(shí)間和人員兩個(gè)必要元素之外，應(yīng)將過程簡(jiǎn)要合理地進(jìn)行記錄，根據(jù)行業(yè)上常見的操作模式，以下記錄格式可供參考。“×××(誰)在202×年×月×日×?xí)r×分在開始試驗(yàn)相關(guān)操作前向受試者用其熟悉的普通話/方言X語(yǔ)講解了經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意后的知情同意書(版本號(hào)×××)，受試者當(dāng)場(chǎng)同意并進(jìn)行了簽字，并獲得一份副本?！?/p>

3.3 現(xiàn)有的安全性資料

倫理委員會(huì)借助“現(xiàn)有的安全性資料”獲得審查所需的最新的安全性信息，以更好地保護(hù)受試者。第四十八條“(二)申辦者提供的藥物研發(fā)期間安全性更新報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估，有關(guān)信息通報(bào)給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)”。第二十六條要求“研究者應(yīng)當(dāng)立即向申辦者書面報(bào)告所有嚴(yán)重不良事件，隨后應(yīng)當(dāng)及時(shí)提供詳盡、書面的隨訪報(bào)告”。研究者將嚴(yán)重不良事件上報(bào)給申辦者后，第四十八條要求“申辦者應(yīng)當(dāng)按照要求和時(shí)限報(bào)告藥物不良反應(yīng)。(一)申辦者收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，均應(yīng)當(dāng)立即分析評(píng)估，包括嚴(yán)重性、與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性以及是否為預(yù)期事件等。申辦者應(yīng)當(dāng)將SUSAR快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)；申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告SUSAR”。

為與ICH-GCP接軌，2020版GCP明確倫理委員會(huì)不用審查試驗(yàn)方案已明確的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，也不用審查如治療腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)方案已明確的與嚴(yán)重不良反應(yīng)無關(guān)的正常終點(diǎn)死亡事件，但要審查其他相關(guān)死亡事件，也要審查SUSAR。以往倫理委員會(huì)對(duì)SUSAR常以備案為主，有些則要求會(huì)上報(bào)告死亡信息。外企常直接提供英文而非翻譯成中文的SUSAR，倫理委員會(huì)需提供模板以填寫關(guān)鍵信息，便于倫理審查。2018年藥品審評(píng)中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》第九條規(guī)定，對(duì)于致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報(bào)告、完善隨訪信息(申辦者首次獲知當(dāng)天為第0天)；對(duì)于非致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過15天。第十一條規(guī)定在首次報(bào)告后，應(yīng)繼續(xù)跟蹤嚴(yán)重不良反應(yīng)，以隨訪報(bào)告的形式及時(shí)報(bào)送有關(guān)新信息或?qū)η按螆?bào)告的更改信息等，報(bào)告時(shí)限為獲得新信息起15天內(nèi)[8]。

3.4 研究者手冊(cè)

研究者手冊(cè)是關(guān)于試驗(yàn)藥物的藥學(xué)、非臨床和臨床資料的匯編，其內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的資料和數(shù)據(jù)。研究者手冊(cè)目的是幫助研究者和參與試驗(yàn)的其他人員更好地理解和遵守試驗(yàn)方案，幫助研究者理解試驗(yàn)方案中諸多關(guān)鍵的基本要素，包括臨床試驗(yàn)的給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥間隔時(shí)間、給藥方式等，主要和次要療效指標(biāo)和安全性的觀察和監(jiān)測(cè)。結(jié)合ICH-GCP正文以及附錄臨床試驗(yàn)保存文件的規(guī)定，倫理委員會(huì)審查同意的文件不包括研究者資格的證明文件、研究者手冊(cè)和現(xiàn)有的安全性資料。以往研究者手冊(cè)是定期更新的，申辦者遞交資料時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的安全性信息，又無法及時(shí)更新到研究者手冊(cè)，這些新的安全性信息可作為“現(xiàn)有的安全性資料”，后續(xù)也要及時(shí)更新到研究者手冊(cè)。倫理委員會(huì)要根據(jù)修訂的研究者手冊(cè)審查要素及相關(guān)事項(xiàng)開展審查，并適時(shí)根據(jù)反饋意見再修訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中的主審工作表。

3.5 獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)

2016年發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》首次提出設(shè)置獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)[9]。2020版GCP第三十六條“申辦者可以建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)，以定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)數(shù)據(jù)”，說明獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)在藥物臨床試驗(yàn)中的重要性，呼喚設(shè)立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的指導(dǎo)原則。獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)成員不可泄露任何結(jié)果，這是需要注意的利益沖突問題。

倫理委員會(huì)需審查申辦者設(shè)置獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的合理性。通常設(shè)立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的情況包括：(1)大型的、長(zhǎng)期的、多中心臨床試驗(yàn)；(2)預(yù)先判斷臨床試驗(yàn)藥物可能會(huì)存在嚴(yán)重毒性或治療方法有明顯侵害性的臨床試驗(yàn)；(3)受試者有死亡風(fēng)險(xiǎn)或其他嚴(yán)重結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；(4)試驗(yàn)納入一定比例的弱勢(shì)群體；(5)根據(jù)不斷積累的數(shù)據(jù)，對(duì)安全性和有效性進(jìn)行期中分析的臨床試驗(yàn)。如在探索性試驗(yàn)或適應(yīng)性設(shè)計(jì)中探索階段，利用期中分析來早期淘汰無效試驗(yàn)組，因有效而早期終止臨床試驗(yàn)，或調(diào)整樣本量等。但通過有效分析而早期終止臨床試驗(yàn)，需有充分的理由，并在試驗(yàn)方案中明確。

4 結(jié)語(yǔ)

2020版GCP是我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)與國(guó)際接軌的一個(gè)重要的綱領(lǐng)性文件，突出以問題為導(dǎo)向，細(xì)化明確藥物臨床試驗(yàn)各方職責(zé)要求，特別是受試者的保護(hù)。2020版GCP是臨床試驗(yàn)全過程的技術(shù)要求，是監(jiān)督管理的主要依據(jù)。要求更明晰，指導(dǎo)性更強(qiáng)，更具可操作性。2020版GCP與ICH-GCP技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求相一致，加入了利益沖突原則，臨床試驗(yàn)補(bǔ)償?shù)任覈?guó)的特色。這些不在ICH-GCP里，但有其他規(guī)范文件。倫理委員會(huì)作為單獨(dú)章節(jié)，明確其組成和運(yùn)行、倫理審查、程序文件等要求。引入弱勢(shì)受試者的概念，提出倫理委員會(huì)要特別關(guān)注弱勢(shì)受試者，也體現(xiàn)了對(duì)弱勢(shì)受試者的保護(hù)和人文關(guān)懷。2020版GCP對(duì)倫理委員會(huì)提出更高要求，需針對(duì)性修改倫理委員會(huì)制度指南和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；要結(jié)合倫理審查實(shí)際工作的難點(diǎn)和不足，落實(shí)審查新要點(diǎn)。2020版GCP將促進(jìn)我國(guó)倫理委員會(huì)的建設(shè)和審查能力的提升，更好地保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。