急性淋巴細(xì)胞白血病與人類白細(xì)胞抗原相關(guān)性研究進(jìn)展

裴永峰，余梅

南寧中心血站，南寧輸血醫(yī)學(xué)研究所，廣西 南寧 530007

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因淋巴母細(xì)胞增殖和分化障礙而影響了血液系統(tǒng)正常造血，臨床主要表現(xiàn)為貧血、出血和感染。根據(jù)不同的淋巴母細(xì)胞來(lái)源，分為T淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）和B淋巴細(xì)胞白血病（BALL）。與兒童ALL相比，成人ALL（尤其是TALL）預(yù)后較差。目前，ALL的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療和預(yù)后等研究都取得了一些進(jìn)展[1-5]。

人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是人類的主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）。HLA基因是目前所知人類最復(fù)雜的遺傳復(fù)合體，以高度的多態(tài)性成為人類重要的遺傳標(biāo)記，在免疫調(diào)控等中發(fā)揮重要作用，截至2020年4月，HLA等位基因共有26 889個(gè)[6]。HLA主要分為3個(gè)區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ區(qū)。HLA-Ⅰ類分子主要包括HLA-A、HLAB和HLA-C，提呈內(nèi)源性抗原給CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，與自身免疫性疾病和感染性疾病的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)；HLA-Ⅱ類分子主要包括HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR分子，提呈外源性抗原給CD4+T細(xì)胞，與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切；HLA-Ⅲ類分子主要是一些補(bǔ)體成分和各種細(xì)胞因子。

1977年首次報(bào)道HLA-BW 17與兒童ALL具有相關(guān)性[7]，因?yàn)镠LA基因的多態(tài)性且HLA包括很多免疫應(yīng)答基因，所以HLA與疾病的研究一直是熱點(diǎn)[8]，這些疾病大多發(fā)病機(jī)制或病因不清楚，或有家族聚集傾向，其中免疫遺傳因素在發(fā)病中的作用越來(lái)越受到研究者的重視。不同個(gè)體對(duì)疾病的易感性不同，而HLA是決定其易感性的主要因素[9]。本文主要對(duì)近5年來(lái)HLA基因與ALL的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，為ALL的進(jìn)一步研究提供重要參考依據(jù)。

1 ALL與HLA基因的相關(guān)性研究

在許多人群和民族中發(fā)現(xiàn)ALL與HLA基因相關(guān)位點(diǎn)，且以HLA-Ⅱ類為主。HLA與白血病相關(guān)的基因一般被分為易感基因或保護(hù)基因，不同民族的易感基因或保護(hù)基因的頻率不同[10-11]，這與HLA等位基因頻率及其單倍型頻率等具有地域、種族和人種的分布特點(diǎn)相類似[12]。

1.1 成人ALL與HLA基因及單倍型的相關(guān)性

成人ALL預(yù)后較差，受到廣泛關(guān)注。早期的成人ALL與HLA基因相關(guān)性研究多采用HLA低分辨。Zhou等[13]對(duì)156例ALL病人和20 248例健康人進(jìn)行HLA分析對(duì)比，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*14的基因頻率較對(duì)照組顯著升高，是江蘇漢族ALL的易感因素，與較早報(bào)道的HLA-DRB1*14是山東漢族ALL的易感基因[14]一致。王曉靜等[15]對(duì)326例ALL患者和1234例健康人進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*09與中國(guó)北方漢族ALL負(fù)相關(guān)，可能是其保護(hù)基因，分析DRB1*09可能通過(guò)限制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)而發(fā)揮作用。劉楠等[16]對(duì)277例ALL患者和1370例健康人的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Cw7和單倍型B13-Cw6可能是北方漢族ALL的易感因素，而HLA-A30、B13、Cw4、單倍型A30-B13、單倍型A30-DR7、單倍型B13-DR7和單倍型A30-B13-Cw6-DR7-DQ2可能是其保護(hù)因素，是否是連鎖不平衡的HLA單倍型導(dǎo)致了疾病易感性的改變，需要深入探討。齊珺等[17]用一代測(cè)序技術(shù)（PCR-SBT）對(duì)170例ALL患者和1241名健康人進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*15:01可能是陜西籍北方漢族ALL的易感基因。

1.2 兒童ALL與HLA基因的相關(guān)性

ALL是兒童最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著新的藥物和治療方法的改進(jìn)，兒童ALL的緩解率約85%，遠(yuǎn)高于成人約40%的緩解率，故兒童ALL與HLA基因的相關(guān)性研究較少。20世紀(jì)90年代，Taylor等[18]對(duì)62例ALL患兒和82例對(duì)照兒童進(jìn)行HLA-DP分析，發(fā)現(xiàn)HLA-DPB1*0201是英國(guó)西北地區(qū)兒童ALL的易感基因。楊科等[19]對(duì)98例ALL患兒和373例正常對(duì)照個(gè)體的對(duì)照研究表明，HLA-B*07可能是河南地區(qū)兒童ALL的保護(hù)基因。Morrison等[20]對(duì)114例ALL患兒和388例對(duì)照組兒童進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*15:01不僅是多發(fā)性硬化癥的危險(xiǎn)標(biāo)志物，也是英國(guó)女性兒童ALL的易感基因，與齊珺等[17]的報(bào)道一致，是2組人群的共同易感基因。Ansary等[21]對(duì)50例患兒和50例對(duì)照兒童進(jìn)行HLA-DRB1分型，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04是埃及兒童ALL的女性特異性易感因素，且可能影響ALL的發(fā)病年齡。

分析可見(jiàn)，不同地區(qū)和人群成人及兒童ALL與HLA的易感和保護(hù)因素基本不同，推測(cè)這種差異可能來(lái)源于不同人群HLA基因型的多樣性，或不同的環(huán)境誘發(fā)因素，或是研究標(biāo)本量差異，或是不同統(tǒng)計(jì)方法等造成的[22]，需要大規(guī)模的后續(xù)研究來(lái)分析，也進(jìn)一步說(shuō)明了ALL遺傳的異質(zhì)性和復(fù)雜性。日本的一項(xiàng)自身免疫疾病研究發(fā)現(xiàn)，保護(hù)基因可抵消或抑制易感基因的作用，甚至發(fā)生倍增作用，故研究保護(hù)基因如何抵消或抑制易感基因，為治療白血病提供了新的思路[23]。

2 ALL的功能學(xué)研究與HLA的相關(guān)性

2.1 ALL的發(fā)病機(jī)制研究與HLA的相關(guān)性

ALL發(fā)病機(jī)制尚未明了，Varbanova等[24]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，KIR/HLA-Ⅰ類分子呈遞的NK細(xì)胞的殺傷活性，可殺傷髓性白血病的白血病細(xì)胞，但不殺傷ALL的白血病細(xì)胞，再次驗(yàn)證了ALL主要由HLA-Ⅱ類分子呈遞。Kutszegi等[25]利用二代測(cè)序（NGS）對(duì)359例匈牙利兒童ALL患者進(jìn)行HLA分型，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*07:01-HLADQA1*02:01-HLA-DQB1*02:02單倍型與兒童ALL中天冬酰胺酶超敏反應(yīng)的發(fā)展相關(guān)，而天冬酰胺酶是兒童ALL治療的關(guān)鍵組成部分，它將天冬酰胺轉(zhuǎn)化為天冬氨酸和氨，使淋巴母細(xì)胞失去產(chǎn)生天冬酰胺的能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。該三位點(diǎn)的單倍型是否與兒童ALL的治療相關(guān)須進(jìn)一步驗(yàn)證。ALL發(fā)病機(jī)制與HLA相關(guān)性的深入研究，將對(duì)ALL的診斷及治療提供極大的參考依據(jù)。

2.2 ALL的移植治療與HLA的相關(guān)性

造血干細(xì)胞移植是目前治愈血液惡性腫瘤的最好方法。Balduzzi等[26]對(duì)136例歐洲兒童ALL的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，兒童ALL使用非親緣HLA配合供體與使用HLA同胞配合供體的移植結(jié)果相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且骨髓應(yīng)該是首選的造血干細(xì)胞來(lái)源。Dalle等[27]對(duì)148例歐洲兒童ALL進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)HLA不匹配的造血干細(xì)胞移植（HSCT）在兒童ALL患者中雖然可行，但與HLA供體匹配的HSCT相比結(jié)果較差，治療失敗的主要原因仍然是復(fù)發(fā)，這表明兒童ALL患者在移植前后均需要采取干預(yù)策略。Sano等[28]對(duì)日本的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，富含T細(xì)胞的HLA單倍型造血干細(xì)胞移植（TCR-haplo-HSCT）在復(fù)發(fā)性或難治性兒童費(fèi)城染色體陽(yáng)性ALL患者中有效?？梢?jiàn)，ALL在不同分型及疾病分期時(shí)，需要不同的HLA配合性移植方法，須繼續(xù)深入研究。

2.3 ALL的其他治療方法與HLA的相關(guān)性

ALL在目前的化療和放療后，易復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥性，且復(fù)發(fā)后會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，故迫切需要新的治療方法。Lima等[29]發(fā)現(xiàn)巴西兒童B-ALL進(jìn)行化療時(shí)，患兒的免疫抑制單核細(xì)胞CD14+/HLADRlow/?會(huì)增加。多項(xiàng)研究已證明免疫抑制狀態(tài)在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療失敗中起重要作用，該化療方案是否對(duì)指導(dǎo)新的治療方法有用仍須后續(xù)研究。Xu等[30]對(duì)蘇州129例T-ALL的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用HLA單倍體相合干細(xì)胞結(jié)合小劑量臍帶血進(jìn)行移植，可以達(dá)到與HLA匹配干細(xì)胞移植時(shí)相似的存活效果。該方法適用于完全緩解的T-ALL，如果再減少移植后的巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，可能是改善T-ALL預(yù)后的有效方法。Jin等[31]對(duì)天津的8例復(fù)發(fā)或難治性B-ALL，在造血干細(xì)胞移植前進(jìn)行HLA匹配和HLA單倍體異源CD19定向嵌合抗原受體T細(xì)胞輸注，臨床效果滿意，這是否多了一種異體造血干細(xì)胞移植的方法，需要后續(xù)研究。Wang等[32]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體21型（PTPN21）的2種亞型CDSlong和CDSshort可能通過(guò)下調(diào)KIRHLA-Ⅰ類分子，在ALL病人中NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷中起保護(hù)作用，是否可以通過(guò)抑制這2種亞型達(dá)到治療目的，需要進(jìn)一步探討。多種與HLA相關(guān)的ALL治療方法，將會(huì)對(duì)ALL的后續(xù)治療提供參考依據(jù)。

2.4 ALL的預(yù)后與HLA的相關(guān)性

ALL的預(yù)后隨著患者年齡的增加而逐漸變差。Ansary等[21]對(duì)50例患兒和50例健康兒童進(jìn)行病例對(duì)照研究，指出HLA-DRB1*11可能是埃及兒童ALL的預(yù)后因素，需要進(jìn)一步的大樣本研究來(lái)驗(yàn)證。李蕊等[33]采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和流式細(xì)胞術(shù)，發(fā)現(xiàn)ALL病人HLA-G5 mRNA和膜結(jié)合型HLA-G與ALL疾病狀態(tài)密切相關(guān)，HLA-G的表達(dá)水平可能是ALL的預(yù)后相關(guān)因素之一。Almeida等[34]分析32例巴西兒童T-ALL骨髓中多種細(xì)胞因子在化療后的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10和sHLA-G在骨髓基質(zhì)的表達(dá)水平可以用作疾病預(yù)后的生物標(biāo)志物，同時(shí)IL-10也可作為新型T-ALL治療的潛在目標(biāo)。HLA-G在ALL等多種腫瘤疾病中高表達(dá)，是否可作為ALL等疾病真正的預(yù)后指示因子，需要后續(xù)研究。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著測(cè)序高通量的全基因組關(guān)聯(lián)分析（ge?nome wide association study，GWAS）方法的出現(xiàn)，許多遺傳疾病的易感基因位點(diǎn)可以精確定位，兒童ALL的易感基因位點(diǎn)可能會(huì)影響淋巴細(xì)胞的造血和生長(zhǎng)的調(diào)控[35]，HLA與ALL精確定位的易感基因位點(diǎn)是否有關(guān)聯(lián)，值得探討。國(guó)內(nèi)外大量HLA與ALL的相關(guān)性研究雖然結(jié)果不完全相同，但都發(fā)現(xiàn)部分HLA基因與ALL的易感性及保護(hù)性相關(guān)。國(guó)內(nèi)目前的HLA與ALL相關(guān)功能學(xué)研究較少，樣本數(shù)量和研究位點(diǎn)也相對(duì)較少[36]，發(fā)掘HLA與ALL關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制是今后研究的重點(diǎn)。ALL在不同國(guó)家和地區(qū)的類型和發(fā)病率不同，且其發(fā)病機(jī)制未完全明了，HLA與ALL相關(guān)研究須繼續(xù)深入進(jìn)行，這對(duì)其他類型白血病與HLA相關(guān)性研究的發(fā)病機(jī)制研究、診斷、治療和預(yù)后[37-39]等有重大的參考價(jià)值。