楊志勇, 成園園, 周 亮

(貴州理工學院 化學工程學院，貴州 貴陽 550003)

苯并噻唑及其衍生物作為生物二級代謝產物中常見的結構單元具有良好的生物活性，被廣泛應用于農藥、醫(yī)藥和材料等領域。由于苯并噻唑及其衍生物在應用領域的廣泛性，使得藥物學和有機化學研究人員對其產生了濃厚的研究興趣，并且一直持續(xù)到現在。早在1887年，Hantzsch[1]就提出利用α-鹵代酮與硫脲反應合成2-取代噻唑類化合物(Scheme 1)。該方法作為合成2-取代噻唑類化合物的有效方法之一，被命名為Hantzsch法。在此后的一個多世紀里，該方法作為合成2-取代噻唑類化合物的經典方法被廣泛應用。Wipf[2]與Buchanan[3]等分別在1996年和1999年對該方法進行了改進，使反應條件更溫和，應用范圍更廣。除以上傳統(tǒng)合成方法外，本文還將對其他合成方法進行綜述。

Scheme 1

1 以鄰氨基苯硫酚為原料合成2-苯基苯并噻唑類化合物

1.1 鄰氨基苯硫酚與苯甲醛反應

由鄰氨基苯硫酚與芳香醛及其衍生物縮合反應生成苯并噻唑衍生物是一類被廣泛應用的方法。該方法原料來源豐富，反應條件簡單。1990年，Deligeorgiev[4]報道了鄰氨基苯硫酚與苯甲醛或苯甲酸在氧化劑作用下，DMSO為溶劑，以90%產率獲得2-苯基苯并噻唑(Scheme 2)。該方法最大的優(yōu)點在能夠使鄰胺基苯硫酚與苯甲酸反應生成預期產物，而不再限制于與苯甲醛反應。

2008年，Bahrami[5]報道了以H2O2與CAN(硝酸鈰銨)作為混合氧化劑，在50 ℃條件下，實現苯甲醛與鄰氨基苯硫酚反應生成2-苯基苯并噻唑(Scheme 3)。該方法中僅使用了相對廉價易得的氧化劑H2O2與CAN，而且在該反應中無需要用到任何溶劑，簡單易行，而且對環(huán)境污染較小。同年，Al-Qalaf等以甲醇為溶劑,在室溫條件下只利用硝酸鈰銨,使鄰氨基苯硫酚和芳香醛在溫和的條件下反應以較高產率合成了2-芳基苯并噻唑類衍生物。

Scheme 3

2009年，Bahrami等[6]以鄰氨基苯硫酚與醛為原料，在Fe(NO3)3·9H2O和H2O2的作用下反應快速高效地生成了苯并噻唑類衍生物(Scheme 4)。通過實驗證實Fe(NO3)3·9H2O是起催化氧化關鍵作用的催化劑，而H2O2是協(xié)助硝酸鐵完成催化循環(huán)的氧化劑。該方法的反應條件溫和、催化效率高、產率高、對環(huán)境友好以及使用廉價的催化劑，是合成苯并噻唑類衍生物不可替代的新方法。Cao與Prabal等[7-9]在此基礎上又報道了以FeCl3或物Al2O3-Fe2O3等作催化劑合成2-取代苯并噻唑類化合物。

Scheme 4

2009年，Pratap等[10]以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下利用酵母催化鄰氨基苯硫酚與芳香醛反應生成苯并噻唑類衍生物(Scheme 5)。該法首次以酵母為催化劑在有機溶劑中高效地合成了苯并噻唑類化合物,為苯并噻唑類化合物的合成提供了新方法。

Scheme 5

隨著現代有機合成化學的發(fā)展，由鄰氨基苯硫酚與苯甲醛反應生成2-苯基苯并噻唑的方法也在不斷得到改進和更新。尤其是在最近幾年，光催化合成化學快速發(fā)展的前景下，傳統(tǒng)合成2-苯基苯并噻唑的方法也開始與光催化反應相結合。

2013年，Biswas[11]分別報道了鄰氨基苯硫酚與苯甲醛在有機光催化劑pytz(3,6-diphenyl-1,2,4,5-tetrazine)催化下反應合成2-苯基苯并噻唑(Scheme 6)。該方法首次將傳統(tǒng)合成方法與有機光催化相結合，體現了巨大的應用前景。

Scheme 6

2013年，Biswas[11]報道了鄰氨基苯硫酚與苯甲醛在有機光催化劑CdSNS(CdSnS4)的催化下反應合成2-苯基苯并噻唑(Scheme 7)。該方法在可見光、常溫條件下就能完成，具有巨大的應用前景。

Scheme 7

Scheme 8

2014年，Hemant Sharma[12]等采用球磨法制備了一種方便、無溶劑的苯并噻唑、苯并咪唑和苯并惡唑衍生物(Scheme 8)。該方法過程非常高效，并且提供了簡單的產品隔離。

此類反應機理假設已經基本成熟，主要過程分為兩步：第一步鄰氨基苯硫酚中的氨基與苯甲醛發(fā)生縮合反應生成席夫堿，第二步席夫堿與鄰位的巰基發(fā)生環(huán)化反應生成苯并噻唑啉，該中間體在氧化劑的作用下脫氫生成目標產物2-取代的苯并噻(Scheme 9)。

Scheme 9

1.2 鄰氨基苯硫酚與苯甲酰氯反應

相對于苯甲醛與鄰氨基苯硫酚反應生成2-苯基苯并噻唑通常需要氧化劑的存在，利用苯甲酰氯與鄰氨基苯硫酚反應生成2-苯基苯并噻唑則無需添加任何氧化劑。

2001年，Barlos等[13]報道了苯甲酰氯與鄰氨基苯硫酚在室溫下，使用N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)作為催化劑，生成2-苯基苯并噻唑(Scheme 10)。該方法簡單易行，在基本不需要溶劑的條件下就能夠完成預期反應。2013年，Lee等[14]對Barlos方法進行改進，苯甲酰氯與鄰氨基硫酚在不添加任何催化劑和氧化劑，且無溶劑條件下反應生成2-取代的苯并噻唑。

Scheme 10

1.3 鄰氨基苯硫酚與芐醇反應

2004年，Taylor等[15]報道了芐醇與鄰氨基苯硫酚在MnO2作為氧化劑，甲苯作為溶劑的條件下，反應生成2-苯基苯并噻唑。2011年，Kanchugarakoppal等[16]實現了將鄰氨基苯胺與芐醇加入T3P(丙基磷酸酐)的乙酸乙酯溶液中，在室溫下反應4個小時生成咪唑，產率最高達到90%。他同時還指出此方法也適用于鄰氨基苯硫酚與芐醇反應生成2-苯基苯并噻唑(Scheme 11)，而且乙醇和丙烯醇也可以與2-氨基苯胺反應生成預期產物。

Scheme 11

1.4 鄰氨基苯硫酚與其他化合物反應生成2-取代苯并噻唑

1957年, Leavitt課題組[17]報道了多聚磷酸催化的2-氨基苯硫酚直接與酰胺、腈等發(fā)生縮合反應，合成一系列的2-取代苯并噻唑衍生物(Scheme 12)，相比用醛的縮合反應，多聚磷酸是一種良好的催化劑，該反應需要在高溫下反應，反應時間較長。

Scheme 12

2007年，Mohammadpoor等[18]在無溶劑的條件下，以ZrOCl2·8H2O為催化劑,使鄰氨基苯硫酚與原酸酯反應快速高效地合成了苯并噻唑類衍生物(Scheme 13)。該法所使用的催化劑無毒、高效、價廉易得，催化劑還可循環(huán)利用,并且此法具有不需要溶劑、操作簡單、反應時間短、反應條件溫和、產率高等特點。2011年，Liu等[19]將催化劑ZrOCl2·8H2O換為Ga(OTf)3后在同樣的條件下發(fā)現反應效果更好。這是一種很好的綠色合成方法，該反應的缺點就是原酸酯原料的種類比較少，合成方法的應用受到一定的局限。

Scheme 13

2007年,Gupta等[20]在碘的作用下,使鄰氨基苯硫酚與芳香酸在固態(tài)下研磨反應10 min合成了苯并噻唑類衍生物(Scheme 14)。這種方法不需要有機溶劑,成本低、無污染,是一種合成苯并噻唑類衍生物的好方法。

Scheme 14

Yu等[21]在濃硫酸的作用下使鄰氨基苯硫酚和硫代羰基酸酯進行縮合反應生成了2-芳基取代的苯并噻唑類衍生物(Scheme 15)。該合成方法首先進行胺解反應(胺-酯交換形成酰胺)，然后環(huán)化脫硫化氫即得苯并噻唑類衍生物。

Scheme 15

2008年，Lim等[22]利用聯接在樹脂上的酯基團與鄰氨基苯硫酚在微波輔助的條件下進行縮合反應合成了苯并噻唑類化合物(Scheme 16)，這是一種利用固相法快速高效合成苯并噻唑類衍生物的新方法。

Scheme 16

Scheme 17

2014年，Bao等[23]報道了一種相對簡便新穎的合成2-芳基苯并噻唑化合物的方法。以鄰氨基苯硫酚和乙酸乙酯等作為原料，甲苯磺酸為催化劑進行縮合，親核加成環(huán)化和C—C鍵斷裂得到目標產物，在這個反應中不僅可以得到2-芳基苯并噻唑也能得到2-烷基苯并噻唑(Scheme 17)，但有副產物生成，經濟性低。

2015年，Liu等認為構筑C—S鍵時以二氧化碳作為C1原料，是一種比較綠色的合成含硫化合物的路線。他們報告了通過環(huán)合鄰氨基苯硫酚與二氧化碳在溫和的條件下合成苯并噻唑(Scheme 18)。研究發(fā)現，1-丁基-3-甲基咪唑乙酸酯可以作為一種多功能催化劑，活化CO2和氫硅烷形成中間體，同時通過氫鍵活化2-氨基噻吩，獲得了一系列高收率的苯并噻唑。

Scheme 18

2016年Muhammad等[25]報道了B(C6F5)3與大氣CO2相結合可高效環(huán)化DMF的鄰取代苯胺衍生物(Scheme 19)，并得到一系列含N的雜環(huán)，包括苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉酮和苯并惡唑，產率良好，產率優(yōu)良。

Scheme 19

2016年Kalidas等[26]以DMF為溶劑，2-氨基苯腈為環(huán)化反應，制備了新型高效、可伸縮的CO2介導的喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。以鄰苯二胺(OPD)和2-氨基苯硫醇酚為原料，在最佳條件下合成了苯并咪唑、苯并噻唑、苯并咪唑及其衍生物(Scheme 20)，具有很好的轉化率和選擇性。

Scheme 20

2 以酰胺為原料合成噻唑及2-取代苯并噻唑類化合物

隨著鄰氨基苯硫酚為原料合成苯并噻唑類衍生物的方法不斷發(fā)展成熟, 產率也一般較高。但是由于含有取代基的鄰氨基苯硫酚不穩(wěn)定，影響了其進一步發(fā)展，因此又提出了過渡金屬催化酰胺類化合物環(huán)化脫氫合成苯并噻唑的方法, 該方法主要利用過渡金屬使鄰位苯環(huán)上的C—H鍵活化，然后再環(huán)化形成C—S鍵獲得目標產物。

1997年，Jayanthi等[27]報道了光催化合成苯并噻唑類化合物的方法(Scheme 21)。用光照催化是一個開拓性的發(fā)現，經濟消耗低，同時他們也通過量子產率和光解中間體的研究探討光催化反應的機理。

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

2000年，Itoh等[28]報道了鄰溴取代?；桨放c硫化物在Pd2(dba)3作為催化劑，Xantphos(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)作為配體，iPr2NEt和NaOEt作為堿，二氧六環(huán)作為溶劑回流的條件下生成C2位取代的苯并噻唑。該方法不僅能合成2-烷基苯并噻唑和2-芳基苯并噻唑，而且能夠使鄰溴取代的甲酰苯胺環(huán)化生成苯并噻唑(Scheme 22)，具有較好的適應性。

2007年,Bernardi等[29]報道了以鄰鹵素苯甲酰苯胺做底物、Cs2CO3作為堿，二甲苯為溶劑，通過勞森試劑一鍋反應制取苯并噻唑類化合物(Scheme 23)。

2008年，Nagasawa等[30]在Itoh報道的方法的基礎上，提出了苯甲酰苯胺或硫代苯甲酰苯基胺在氧氣條件下，Cu(OTf)2作為催化劑，鄰二甲苯作為溶劑，發(fā)生環(huán)化反應生成2-苯基苯并噻唑或2-苯基苯并噁唑(Scheme 24)。該方法在環(huán)化的過程中不需要將苯胺鄰位鹵代，而且僅僅需要用到Cu(OTf)2作為催化劑就可實現苯甲酰苯胺或硫代苯甲酰苯基胺環(huán)化生成預期產物，更加簡單可行。

Scheme 24

Scheme 25

2010年，Sekar等[31]也報道了2-氯硫代苯甲酰苯基胺在CuCl2作催化劑，BINAM((S)-(-)-1,1′-聯-2-萘胺)作為配體，Cs2CO3作為堿，乙腈作為反應溶劑的條件下，于82 ℃反應生成2-苯基苯并噻唑(Scheme 25)。

3 結語

隨著苯并噻唑衍生物的抗菌、抗腫瘤等生理活性以及作為功能材料方面的應用的研究與發(fā)展，苯并噻唑衍生物的合成勢必會有更大的市場需求。近年來，在除傳統(tǒng)合成方法外，過渡金屬催化、光催化、苯并噻唑與苯甲醛縮合等新方法都成為合成2-取代苯并噻唑的有效方法，尤其是苯并噻唑與苯甲醛等化合物直接縮合反應的合成方法條件簡單溫和，副產物只有CO2，符合綠色化學的要求。隨著苯并噻唑類衍生物在醫(yī)藥、農業(yè)以及材料等方面的深入研究與開發(fā),筆者相信在將來會誕生更高效、更綠色合成苯并噻唑類衍生物的新方法。