腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療對(duì)結(jié)腸癌與直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)期療效比較

劉帛巖，李松巖，張紅亮，楊宇，滕達(dá)，劉逸塵，許曉蕾，李宇軒，邢曉偉，何長征，王玉峰，杜曉輝★

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科，北京 100853；2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心住院管理科，北京 100853

結(jié)直腸癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均位居惡性腫瘤的前五位[1]。據(jù)報(bào)道，10%～15%的結(jié)直腸癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，其中有20%～25%的患者會(huì)發(fā)展為腹膜癌，從而使腹膜成為肝臟之后的第二大常見轉(zhuǎn)移位置[2-4]。發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的癌癥患者預(yù)后極差，如未進(jìn)行有效治療，其平均生存時(shí)間僅為6個(gè)月[5]。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是終末期病變，是不可治愈的，且治療策略主要集中于姑息性全身化療，必要時(shí)結(jié)合姑息性手術(shù)[6-7]。有研究認(rèn)為，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFOX)等化療方案并不能明顯延長患者的生存時(shí)間[8]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreduction surgical procedures，CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注體腔化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)可用于治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移及局限肝臟受累的患者[9-10]。CRS聯(lián)合HIPEC被認(rèn)為是一種可能治愈結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療手段[11-13]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為原發(fā)于結(jié)腸或直腸的腹膜轉(zhuǎn)移癌是同一種疾病，無需特異區(qū)分腹膜癌的起源。但也有研究認(rèn)為，結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移與直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移具有不同的生物學(xué)行為及預(yù)后[14]。本研究旨在比較CRS聯(lián)合HIPEC治療起源于結(jié)腸與直腸的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者的遠(yuǎn)期療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月1日－2013年5月31日于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科行CRS聯(lián)合HIPEC的103例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料并進(jìn)行回顧性分析。其中男68例，女35例，年齡35～74(62.3±7.8)歲。臨床分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版標(biāo)準(zhǔn)[15]。根據(jù)腫瘤起源位置，將患者分為結(jié)腸來源組(結(jié)腸組，n=60)與直腸來源組(直腸組，n=43)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等功能障礙，全身情況能夠耐受手術(shù)治療及化療；②手術(shù)方式為腹腔鏡輔助手術(shù)，術(shù)后均經(jīng)病理診斷為結(jié)直腸腺癌；③可切除的腹膜轉(zhuǎn)移癌；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤近3個(gè)月內(nèi)未接受其他化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急診手術(shù)(梗阻、穿孔等原因)；②年齡>75歲或<20歲；③術(shù)前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處器官(肝臟、肺、腦或全身骨)多處轉(zhuǎn)移或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④急性或慢性感染；⑤免疫系統(tǒng)疾??；⑥圍術(shù)期死亡。

1.2 治療方法 兩組患者術(shù)前1 d飲食均為流食，并口服復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散164.4 g(京舒泰神)進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，術(shù)前0.5 h常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物氟氯西林鈉1 g(晉泰盛)或硫酸依替米星0.3 g(常州方圓)。麻醉方法為氣管插管全麻。采用腹腔鏡輔助手術(shù)，由具有豐富腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師完成。手術(shù)行最大程度CRS，對(duì)壁層腹膜行區(qū)域性整片剝脫術(shù)，對(duì)臟層腹膜及腸道器官行病變腸管切除術(shù)。腫瘤與重要器官粘連而不能切除者，采用球形電刀氣化、碳化腫瘤組織，然后進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅完全性(completeness of cytoreduction，CC)評(píng)級(jí)，達(dá)到完全性CRS(CC0或CC1)[16]。手術(shù)完成關(guān)腹前，將4根專用一次性熱灌注管置于腹盆腔中，位置分別為脾窩、肝頂左右各1根，盆腔內(nèi)左右各1根，且管上下交叉。術(shù)后第1、3、5天分別進(jìn)行1次HIPEC。選取化療藥物第1次為順鉑(濟(jì)南齊魯制藥)，劑量為60 mg；第2、3次均為氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司)，劑量為1.0 g。每次均將化療藥物溶解于4500 ml生理鹽水中，調(diào)整循環(huán)水溫為43 ℃，流量為400 ml/min，每次治療有效循環(huán)時(shí)間均為1 h。

1.3 觀察指標(biāo) 收集并分析患者癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)如臨床分期、腹膜癌發(fā)生時(shí)間、腹膜種植指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index，PCI)等，外科手術(shù)相關(guān)資料如是否聯(lián)合其他臟器切除、吻合口數(shù)量、CC評(píng)級(jí)、是否輸血等，以及患者近期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期生存指標(biāo)等。PCI：將腹腔劃分成13個(gè)區(qū)，評(píng)價(jià)每個(gè)區(qū)的腫瘤負(fù)荷評(píng)分，無可見腫瘤為0分，腫瘤直徑<0.5 cm為1分，腫瘤直徑0.5～5 cm為2分，腫瘤直徑>5 cm或融合為3分，PCI為各區(qū)腫瘤負(fù)荷評(píng)分的總和。CC評(píng)級(jí)：無腫瘤殘留(R0切除)為0級(jí)，殘留腫瘤組織<0.25 cm為1級(jí)，殘留腫瘤組織0.25～2.50 cm為2級(jí)，殘留腫瘤組織>2.5 cm為3級(jí)。

1.4 隨訪 每6個(gè)月采用電話或門診等方式對(duì)患者進(jìn)行一次隨訪，記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間、后續(xù)治療情況以及生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，并用log-rank法比較兩組的生存差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)等基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 兩組患者手術(shù)情況比較 兩組PCI、CC評(píng)級(jí)、接受肝臟聯(lián)合切除、吻合口數(shù)及術(shù)中輸血比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of basic data between colonic group and rectal group

表2 結(jié)腸組與直腸組患者手術(shù)情況比較[例(%)]Tab.2 Surgical status in colonic group and rectal group [n(%)]

2.3 兩組患者術(shù)后近期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況比較 103例患者中有8例(7.8%)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥(Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí))，其中結(jié)腸組4例，直腸組4例，兩組嚴(yán)重并發(fā)癥分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者行CRS聯(lián)合HIPEC后的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且復(fù)發(fā)患者中接受全身化療、二次減瘤手術(shù)聯(lián)合HIPEC、肝切除手術(shù)以及其他治療方法的比例差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組患者術(shù)后近期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]Tab.3 Short-term complications and long-term recurrent status in colonic group and rectal group treated with CRS and HIPEC [n(%)]

2.4 兩組患者生存情況比較 103例患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間為(28.43±15.65)個(gè)月。兩組患者的總生存和無病生存曲線見圖1、2。結(jié)腸組患者的中位總生存時(shí)間(OS)、中位無病生存時(shí)間(DFS)、復(fù)發(fā)到死亡時(shí)間(TTD)、3年和5年生存率均明顯優(yōu)于直腸組(P<0.05，表4)。

圖1 兩組患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療后的總生存曲線Fig.1 OS curve of patients in colonic group and rectal group treated with CRS and HIPEC

圖2 兩組患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療后的無病生存曲線Fig.2 DFS curve of patients in colonic group and rectal group treated with CRS and HIPEC

表4 兩組患者生存情況比較Tab.4 Survival status of patients in colonic and rectal group treated with CRS and HIPEC

3 討 論

HIPEC治療腹膜癌的主要機(jī)制在于：①腹膜-血漿屏障限制了腹膜對(duì)于大分子藥物的吸收，從而使化療藥物在腹腔內(nèi)能夠維持較高濃度，而外周血藥濃度較低，既增加了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用，又減輕了全身毒副作用。②熱療效應(yīng)能夠在組織水平引起癌組織內(nèi)微血管栓塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；在細(xì)胞水平打破細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，直接引起腫瘤細(xì)胞死亡；在分子水平能夠使癌細(xì)胞膜蛋白變性，并干擾蛋白質(zhì)及核酸的合成。③化療藥物與熱療效應(yīng)具有協(xié)同作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞能起到“1+1>2”的殺傷效果。CRS后立即行HIPEC，能在無腹腔粘連的情況下，使藥物在腹腔內(nèi)充分分布，也能最大程度減少殘余腫瘤負(fù)荷。

2003年，Verwaal等[17]采用CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，直腸起源的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者的中位生存時(shí)間較結(jié)腸起源者短(16個(gè)月vs.21.6個(gè)月)。2006年da Silva等[14]的研究顯示，64例結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者接受減瘤手術(shù)治療的中位生存時(shí)間明顯長于6例直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者(35個(gè)月vs.17個(gè)月)。本研究結(jié)果顯示，結(jié)腸來源的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的近期并發(fā)癥發(fā)生率與直腸來源者無明顯差異；而在遠(yuǎn)期療效上，結(jié)腸癌患者的中位生存時(shí)間則高于直腸癌患者。本研究結(jié)果與以上研究結(jié)果一致，提示起源于結(jié)腸的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于起源于直腸者。

而2013年Votanopoulos等[18]則得出了相反的結(jié)論：該研究納入204例結(jié)腸來源的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者和13例直腸來源的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者，經(jīng)CRS聯(lián)合HIPEC治療后，不同起源的腹膜轉(zhuǎn)移癌患者的中位生存時(shí)間(17個(gè)月vs.14.3個(gè)月)無明顯差異，兩組患者的中位生存時(shí)間均較短，其可能原因是患者未行徹底的CRS，其中49%的結(jié)腸組患者和46%的直腸組患者僅接受了R2切除。

有研究認(rèn)為，由于直腸位于狹窄的盆腔內(nèi)，其解剖部位的特殊性使原發(fā)腫瘤及盆腔腹膜的切除更加困難，并增大了癌細(xì)胞在盆壁中殘留的可能性，從而導(dǎo)致直腸癌的預(yù)后較差[19]。另有研究認(rèn)為，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的直腸癌細(xì)胞能夠穿透較結(jié)腸壁更厚的直腸壁，其在生物學(xué)上更具有侵略性[14]。

既往研究結(jié)果顯示，CRS聯(lián)合HIPEC可提高生存率，改善患者預(yù)后[20]。對(duì)于晚期患者，HIPEC也能夠緩解結(jié)直腸癌引起的惡性腹水，提高患者的生活質(zhì)量[21]。然而，一項(xiàng)發(fā)布于2018年的研究指出，CRS后加用HIPEC并不能延長患者的中位無復(fù)發(fā)生存期及中位總生存期[22]。但由于外科手術(shù)及HIPEC涉及多項(xiàng)混雜因素，且該研究中的亞組分析顯示PCI評(píng)分為11～15分的亞組可以從HIPEC中獲益，因此并不能否定其在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療中的價(jià)值。所以，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)該更加嚴(yán)格其適應(yīng)證，并在未來的研究中建立更好的預(yù)測(cè)模型來判斷何種程度的患者能夠從CRS聯(lián)合HIPEC中獲益更多。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，CRS聯(lián)合HIPEC治療直腸癌與結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移，二者近期并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)；在遠(yuǎn)期療效上，結(jié)腸癌患者的預(yù)后優(yōu)于直腸癌患者。建議臨床醫(yī)師在報(bào)告病例時(shí)應(yīng)區(qū)分腹膜癌起源于結(jié)腸或直腸，在對(duì)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行HIPEC治療時(shí)，應(yīng)更嚴(yán)格地把握治療指征，以確?；颊吣軓闹委熤蝎@益。