周江 方志成 馮瑩

膿毒癥是指感染因素引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，是ICU病人的一種嚴(yán)重且頻繁的并發(fā)癥。該病癥具有患病率高、死亡率高、費(fèi)用高的特點(diǎn)，已經(jīng)成為威脅人類健康的重要疾病之一。膿毒癥的病理機(jī)制非常復(fù)雜，涉及炎癥、免疫和凝血功能等多個(gè)方面，其治療措施主要是控制感染、積極治療原發(fā)病和器官支持等，但缺乏有效的、針對性的治療方案。相同感染病原體所致的膿毒癥患者采用相似的治療方案，其病理生理表現(xiàn)、易患性、療效和預(yù)后可能存在巨大差異。這些提示我們不同個(gè)體間的差異可能與基因性和遺傳有關(guān)。

炎癥相關(guān)基因

一、腫瘤壞死因子基因

腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α，TNF-α)是一種在感染性刺激后由激活的免疫細(xì)胞迅速釋放的蛋白質(zhì)，在膿毒癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸過程中起直接作用的炎癥因子，也是膿毒癥中研究最深入也最重要的細(xì)胞因子之一。多項(xiàng)研究表明，血清TNF-α水平與膿毒癥嚴(yán)重程度成正比。人類TNF-α基因定位于染色體6p21.4區(qū)域，與主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)基因緊密連鎖位于HLA-B和HLA-C2位點(diǎn)之間的MHC3類基因區(qū)內(nèi)。目前對TNF-α基因多態(tài)性的研究主要集中在啟動(dòng)子區(qū)域上游的一些位點(diǎn)，例如-238、-308、-376和+489等位點(diǎn)，研究表明這些多態(tài)性位點(diǎn)可以增加膿毒癥易感性。Teuffel等人在2010年第一次報(bào)告了rs1800629位點(diǎn)的A等位基因可以增加膿毒癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在膿毒性休克患者中，攜帶A等位基因的患者比攜帶G等位基因的患者的死亡率更高[1]。在亞洲人群中，TNF-αrs1800629和rs361525位點(diǎn)的G/A基因型多態(tài)性與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)[2]，可能是在-308(rs1800629)或-238(rs361525)處從G到A的突變影響膿毒癥患者的正常TNF-α產(chǎn)生、分泌或功能。

二、白細(xì)胞介素基因

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，目前至少發(fā)現(xiàn)了38種白細(xì)胞介素，分別命名為IL-1～I(xiàn)L-38。IL在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。

IL-6是由位于染色體7p2區(qū)域的一個(gè)基因編碼的一種能夠刺激活化B細(xì)胞增殖，分泌抗體；刺激T細(xì)胞增殖及活化；刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育的多功能細(xì)胞因子。IL-6在感染性損傷的全身炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵的促炎作用，其表達(dá)水平與膿毒癥嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。研究表明IL-6-174C等位基因與非洲裔美國嬰兒晚期血源性感染的發(fā)病率增加相關(guān)。在具有C等位基因的非洲裔美國嬰兒中，晚期血源性感染的發(fā)生率為20/29(69%)，而純合子GG型嬰兒中為94/204(46%)。IL-6-174 G/C多態(tài)性的C等位基因可能增加兒童膿毒癥的易感性和嬰兒的血源性感染，甚至在某些嬰兒群體中更傾向于發(fā)生真菌感染[3]。而Harding等人對157例早產(chǎn)兒的研究中發(fā)現(xiàn)，敗血癥患兒的IL-6-174 GG基因頻率明顯高于非敗血癥患兒[4]。Ahrens等人在一項(xiàng)類似的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6-174GG單核苷酸多態(tài)性表達(dá)也可增加患者患膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

IL-10由Th2亞群淋巴細(xì)胞釋放，通過中和IL-1和TNF的促炎作用而介導(dǎo)免疫應(yīng)答，對脂多糖誘導(dǎo)的病因有保護(hù)作用。血漿IL-10水平升高表明存在嚴(yán)重的炎癥，并與膿毒癥的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān)。研究表明IL-10-1082(rs1800896)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與感染的發(fā)生密切相關(guān)。Stanilova等人的研究顯示，重度敗血癥患者的IL-10-1082位點(diǎn)A等位基因頻率顯著高于健康對照組，存活患者IL-10-1082位點(diǎn)G等位基因頻率顯著低于健康對照組，IL-10-1082多態(tài)性的A等位基因與膿毒癥易感性相關(guān)，而G等位基因與IL-10水平升高和嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率增加相關(guān)[6]。另一方面，Cardoso等人發(fā)現(xiàn)IL-10-1082位點(diǎn)AA純合子患者發(fā)生敗血性休克的幾率幾乎是雜合子5倍[7]。而IL-10rs1800896 A等位基因中的單核苷酸多態(tài)性可以作為肺炎性敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)；IL-10rs1800896位點(diǎn)多態(tài)性與敗血癥的發(fā)生有關(guān)，與AA基因型相比，GG + AG基因型患膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)增加，提示在IL-10 rs1800896位點(diǎn)，GG + AG基因型與術(shù)后敗血癥的易感性密切相關(guān)[8]。

此外，Gao J等人研究發(fā)現(xiàn)IL-1α-C899T，IL-1β-G1470C，IL-1β-C511T，IL-1β-C31T基因位點(diǎn)與膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)[9]。IL-17rs1974226A基因型患者對革蘭氏陽性菌感染的易感性增加[10]；苗天宇等人研究表明IL-21rs2055979位點(diǎn)的等位基因A和rs12508721位點(diǎn)的等位基因T可能增加膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)[11]；IL-27多態(tài)性與中國漢族人群膿毒癥的進(jìn)展有顯著的關(guān)聯(lián)，rs153109(-964 A>G)可通過調(diào)節(jié)其啟動(dòng)子活性，上調(diào)IL-27的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)而促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌，從而增加IL-27基因的轉(zhuǎn)錄，從而與膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[12]。而其它白細(xì)胞介素家族與膿毒癥遺傳易感性之間的關(guān)系也有待進(jìn)一步研究。

模式識別受體及其相關(guān)蛋白基因

一、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)基因

TLR作為一種重要的模式識別受體(pattern recognition receptor，PPR)，能夠特異性識別病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)。研究顯示，TLR相關(guān)信號通路在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著十分重要的作用。Abu-Maziad等人研究了TLR基因單核苷酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR5基因的多態(tài)性與敗血癥有關(guān)。TLR2基因rs3804099和rs3804100位點(diǎn)SNP與革蘭氏陽性感染顯著相關(guān)；TLR5基因rs5744105位點(diǎn)SNP與肺炎性膿毒癥顯著相關(guān)[13]。此外TLR4多態(tài)性位點(diǎn)Asp299Gly和Thr399lle是膿毒癥和肺炎發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)了TLR2 Arg753Gln(G2408A)多態(tài)性與膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)有顯著相關(guān)性[15]。在調(diào)整了年齡、全層燒傷面積、種族和性別之后，攜帶G等位基因燒傷后發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)至少是AA純合子的1.8倍[16]。

二、白細(xì)胞分化抗原(Cluster of Differentiation，CD)基因

CD14主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，人類CD14氨基酸序列中39-44位區(qū)段是結(jié)合內(nèi)毒素(Lipopolysaccharides，LPS)的必要部分，該結(jié)構(gòu)可能在識別LPS中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著對膿毒癥研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)CD14在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用。大量的研究報(bào)告表明CD14基因SNP與敗血癥發(fā)病率及死亡率有關(guān)。CD14-159 C/T(rs 2569190)位于CD 14基因啟動(dòng)子區(qū)5′UTR上，是一種功能多態(tài)性位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，CD 14-159 C/T主要通過調(diào)控CD14的表達(dá)水平進(jìn)而影響疾病的發(fā)展進(jìn)程，亞洲人群的亞型分析表明，T等位基因和CD 14-159 TT基因型與膿毒癥易感性有關(guān)[17]。

CD 86廣泛表達(dá)于免疫系統(tǒng)細(xì)胞中，參與多種炎癥機(jī)制，能激活T細(xì)胞，調(diào)節(jié)受損的樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。CD86基因位于染色體3q21上，由8個(gè)外顯子組成，CD 86基因的遺傳變異可能影響其基因表達(dá)，從而導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生。CD 86可通過CD 28/CTLA-4途徑調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)多態(tài)性rs1129055位點(diǎn)的GA基因型與敗血癥風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，rs1915087位點(diǎn)的TT基因型是敗血癥的危險(xiǎn)因素[18]。

三、 晚期糖基化終產(chǎn)物受體(the Receptorof Advanced Glycation Endproducts，RAGE)啟動(dòng)子基因

RAGE是細(xì)胞表面分子免疫球蛋白家族的成員，RAGE基因主要位于組織相容性復(fù)合體Ⅲ(major histocompatibility complexⅢ，MHC Ⅲ)第6p21.3號染色體上。RAGE與RAGE配體之間的相互作用通過多種信號通路觸發(fā)一系列炎癥因子(包括IL-6、IL-8、IL-1和腫瘤壞死因子)的表達(dá)。RAGE基因的缺失或RAGE信號的抑制，顯著降低炎癥因子的表達(dá)水平及膿毒癥的發(fā)病率。RAGE基因多態(tài)性可能通過增加RAGE啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性或通過DNA-蛋白質(zhì)相互作用來促進(jìn)RAGE基因的轉(zhuǎn)錄，最終增強(qiáng)RAGE介導(dǎo)的促炎過程，增加膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)膿毒癥的發(fā)展。在膿毒癥患者和健康對照組中，RAGE基因rs1800624和rs 1800625位點(diǎn)的T等位基因在膿毒癥患者中的頻率顯著高于健康對照組[19]。

四、脂多糖結(jié)合蛋白(Lipopolysaccharide binding protein，LBP)基因

LBP是宿主天然免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵，并在創(chuàng)傷后膿毒癥的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用。LBP可以與LPS形成高親和力的復(fù)合物，然后通過CD 14或TLR4-md2將信號傳遞給細(xì)胞，并觸發(fā)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)。rs 2232618位點(diǎn)的多態(tài)性是一種功能性變異，可能在膿毒癥和MODS的病理生理過程中起重要作用。在對重慶(西南)和浙江(東南)地區(qū)創(chuàng)傷患者研究中，LBP基因rs2232618位點(diǎn)的多態(tài)性與膿毒癥的發(fā)生率和多器官功能障礙評分(MOD評分)有顯著的相關(guān)性；rs2232618多態(tài)性與膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。此外具有C等位基因的患者與T等位基因的患者相比，膿毒癥患病率和MOD評分較高，表明rs2232618基因可以影響膿毒癥患者的預(yù)后[20]。

免疫系統(tǒng)相關(guān)基因

一、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)基因

人單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)基因位于染色體17q11.2-q12上。單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)與炎癥、感染、愈合時(shí)的細(xì)胞募集相關(guān)，被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞趨化和激活的關(guān)鍵因子。大多數(shù)趨化因子配體可以與不同的受體結(jié)合，但 MCP-1只有CCR2一個(gè)受體。MCP-1/CCR2 信號通路參與多種炎性疾病，在胞內(nèi)菌感染時(shí)，敲除CCR2降低單核/巨噬細(xì)胞的遷移能力和細(xì)菌清除能力。研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1基因啟動(dòng)子區(qū)的兩個(gè)功能遺傳變異rs1024611 A/G和rs2857656 G/C影響MCP-1的表達(dá)水平，并導(dǎo)致多種炎癥相關(guān)疾病的遺傳易感性。在敗血癥組和健康受試者組之間發(fā)現(xiàn)rs1024611G等位基因和rs2857656C等位基因存在顯著性差異；膿毒癥組的rs1024611 AG/GG和rs2857656 GC/CC基因型與對照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明，rs 1024611的G等位基因和rs2857656的C等位基因與膿毒癥易感性有關(guān)[21]。

二、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)基因

CTLA-4基因位于染色體2q33上，與T細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)和自身免疫性疾病的易感性有關(guān)，研究表明，CTLA-4 rs231775基因?qū)細(xì)胞反應(yīng)有較弱的抑制作用，并與T細(xì)胞活化、增殖和自身免疫性疾病有關(guān)。CTLA-4 rs3087243 G等位基因患者與CTLA-4 rs3087243 AA純合子患者相比，90 d死亡率(分別為27.3%和40.8%；P=0.0024)和28 d死亡率(分別為17.9%和27.5%；P=0.0161)顯著降低[22]。雖然CTLA-4多態(tài)性和單倍型與膿毒癥的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān)，但是其分子機(jī)制尚不清楚。

凝血系統(tǒng)相關(guān)基因

內(nèi)皮蛋白C受體(EndothelialcellproreinCreceptor，EPCR)是一種主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面的C蛋白(proteinC，PC)/活化蛋白C(activatedproteinC，APC)高親和力受體，是一種Ⅰ型跨膜蛋白，與主要的組織相容性復(fù)合體I類(major histocompatibility complex1，MHC I)/CD1蛋白家族同源，其與免疫和炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究表明攜帶rs2069948C/T基因型的女性和攜帶rs867186A等位基因的男性患膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。EPCR基因的突變通過調(diào)節(jié)APC的細(xì)胞保護(hù)和抗凝作用而影響EPCR表達(dá)和敗血癥的發(fā)生，從而與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。此外有研究指出PECAM-1373C/G(血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子)多態(tài)性與膿毒性休克的易感性增加和血清標(biāo)準(zhǔn)蛋白-1水平的升高顯著相關(guān)[24]。P-選擇素基因 SNP位點(diǎn) C-2123G 的G/G基因型，較G/C或C/C基因型更容易發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥；Walley 和 Russell研究顯示，蛋白C-1641AA 基因型與重癥膿毒癥的低生存率及器官功能障礙的高發(fā)生率相關(guān)[25]。

自噬相關(guān)基因

自噬是一種細(xì)胞保護(hù)過程，用于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，如線粒體的降解，以及細(xì)胞內(nèi)微生物的去除。自噬在敗血癥等疾病的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中也起著重要作用。人自噬相關(guān)基因5(autophagy-related gene 5，ATG5)位于染色體6q21上，編碼276個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，ATG5是自噬體的重要組成部分，在ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合體的形成，與ATG16L1和ATG12的相互作用及自噬的啟動(dòng)過程中起著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，在膿毒癥晚期ATG5/ATG16L1的表達(dá)和自噬活性降低，這可能是導(dǎo)致炎癥性失調(diào)、線粒體功能障礙和凋亡的原因之一，與膿毒癥后的器官功能障礙和死亡率密切相關(guān)。研究表明ATG5啟動(dòng)子基因多態(tài)性與膿毒癥的進(jìn)展密切相關(guān)，rs510432A和rs506027C等位基因的表達(dá)水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。rs510432A和rs506027C基因可能通過調(diào)節(jié)其啟動(dòng)子活性而降低ATG 5的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子的釋放增加，從而增加膿毒癥的易感性和預(yù)后不良[26]。

線粒體DNA

線粒體DNA 6459(Mitochondrial DNA，mtDNA 6459)位于線粒體編碼細(xì)胞色素c氧化酶亞基1(MT-CO1)的編碼區(qū)，是線粒體呼吸鏈(Mitochondrial respiratory chain，MRC)末端細(xì)胞色素c氧化酶(Cytochrome c oxidase，COX)結(jié)構(gòu)的一個(gè)功能亞基。目前越來越多的證據(jù)表明，線粒體產(chǎn)生的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)是由免疫信號調(diào)節(jié)的，并在自身免疫中發(fā)揮作用。ROS被認(rèn)為是膿毒癥過程中引起線粒體損傷的重要因素。mtDNA t6459c突變還通過Toll樣受體信號途徑，減弱了COX對氧的固定作用，同時(shí)也促進(jìn)了下游ROS的產(chǎn)生。mtDNA t6459c突變通過上述兩種方法使ROS產(chǎn)生增加，增加了膿毒癥的遺傳易感性[27]。

甘露糖結(jié)合凝集素(Mannose-binding Lectin，MBL)基因

MBL是急性期蛋白，在病原微生物感染早期，由肝細(xì)胞合成和分泌，可直接識別多種病原生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，進(jìn)而可依次活化MASP1，MASP2，C4，C2，C3，形成一系列酶促反應(yīng)。甘露糖結(jié)合凝集素2(Mannose-binding Lectin 2，MBL2)與膿毒癥有著密切的聯(lián)系，MBL2對膿毒癥的潛在影響越來越受到重視。一項(xiàng)甘露糖結(jié)合凝集2(MBL2)與膿毒癥遺傳相關(guān)性的Meta分析表明MBL2基因多態(tài)性位點(diǎn)(rs 5030737、rs 1800450和rs 1800451)與膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明MBL2水平與基因型密切相關(guān)，MBL2外顯子1的多態(tài)性與低MBL2水平相關(guān)，且顯著增加重癥監(jiān)護(hù)病房患兒感染膿毒癥和膿毒性休克的風(fēng)險(xiǎn)[28]。 密碼子54和57是MBL2基因多態(tài)性研究最廣泛的兩個(gè)位點(diǎn)，可降低MBL2基因的表達(dá)；攜帶AB和BB基因型的患兒更易患新生兒敗血癥，B等位基因增加了新生兒敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)。在中國漢族膿毒癥患者中，對MBL2基因rs1800450進(jìn)行HWE(哈迪-溫伯格平衡定律)檢測，發(fā)現(xiàn)該等位基因可顯著增加膿毒癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，GA基因型與膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)，AA基因型與膿毒癥的發(fā)生無顯著相關(guān)性[29]。MBL2基因3種單核苷酸多態(tài)性(54，-550，4)與膿毒癥的相關(guān)性分析結(jié)果表明，單核苷酸多態(tài)性與膿毒癥的發(fā)生無關(guān)。但啟動(dòng)子54(a/a)和啟動(dòng)子-550(h/h)的純合性與膿毒癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，與膿毒癥的結(jié)局無關(guān)[30]。

其他

人甲?；氖荏w2(formyl peptide receptor，fpr2，又稱ALXR)基因位于19號染色體上。fpr2/ALX通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫離、促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡、促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌和釋放抗炎細(xì)胞因子而發(fā)揮促炎作用。研究表明，fpr2/ALX啟動(dòng)子區(qū)rs11666254的SNP 增加了創(chuàng)傷后膿毒癥的易感性。攜帶rs11666254 A等位基因(GA+AA)的患者敗血癥的發(fā)病率明顯高于僅攜帶G等位基因(GG)的患者。這種SNP與細(xì)胞fpr2/ALXmRNA和蛋白表達(dá)降低有關(guān)，而A等位基因降低了fpr2/ALX基因啟動(dòng)子的活性，下調(diào)TNF-α和蛋白表達(dá)，促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生。還有研究表明攜帶突變過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptorsγ，PPARγ)基因的患者，可能易受過度炎癥反應(yīng)的影響，表現(xiàn)為發(fā)生膿毒癥和/或預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增高[31]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)基因中的一些單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與感染性休克4周死亡率增加有關(guān)，導(dǎo)致預(yù)后不良[32]；維生素D受體(VDR FokI rs2228570)多態(tài)性也可能在膿毒癥易感性中發(fā)揮重要作用[33]。一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase，NOS)啟動(dòng)區(qū) -786 位點(diǎn)等位基因C的攜帶人群更容易發(fā)生膿毒癥[34]。另外熱休克蛋白基因與膿毒性休克有關(guān)，其與遺傳易感性之間關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

結(jié) 語

膿毒癥是一種多基因疾病，膿毒癥的發(fā)病牽涉到許多細(xì)胞因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路蛋白，其易感性可能受單個(gè)基因或多個(gè)基因共同影響。各基因間可能存在相互作用或連鎖平衡，孤立分析某個(gè)基因?qū)δ摱景Y的影響，意義有限。同時(shí)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展也受年齡、創(chuàng)傷等多因素影響，因此，今后的研究除需進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)更多影響膿毒癥易感性的基因外，更重要的是如何將這些易感基因及易感因素進(jìn)行整合，綜合分析其對膿毒癥發(fā)生發(fā)展的影響，并指導(dǎo)膿毒癥及膿毒性休克的預(yù)防及治療。