劉霽陽

（1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250000；2.濟(jì)南市中心醫(yī)院消化內(nèi)二科，山東 濟(jì)南 250000；3.濟(jì)南市第三人民醫(yī)院急診內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250000）

Beuer與Reich在1909年首次發(fā)現(xiàn)尿液中存在蛋白酶抑制劑，這是一種廣譜酶抑制劑，現(xiàn)在稱為烏司他丁[1]。1985年，烏司他丁在日本上市，臨床多應(yīng)用水解酶外溢、細(xì)胞溶酶體膜破裂和功能亢進(jìn)引起的急性胰腺炎、缺血再灌注損傷、創(chuàng)傷、膿毒癥等其他疾病[2]?，F(xiàn)就對目前臨床烏司他丁保護(hù)機(jī)制的研究綜述如下。

1 烏司他丁的藥理作用分析

烏司他丁具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡等作用[3]。臨床研究[4]認(rèn)為對危重癥患者應(yīng)激性潰瘍的防治，肝損傷保護(hù)，神經(jīng)保護(hù)，以及梗阻性黃疸并發(fā)組織性損傷和創(chuàng)傷失血性休克的治療都有顯著作用。

1.1 抗炎機(jī)制

鄭國新[5]研究表明，烏司他丁的抗炎機(jī)制表現(xiàn)在血流動(dòng)力學(xué)改變、血管通透性變化和中性粒細(xì)胞的趨化和組織損傷三個(gè)方面：

有研究[6]通過膿毒癥大鼠證實(shí)烏司他丁可抑制PGE2和NO的合成，同時(shí)減輕膿毒癥引起的血管內(nèi)皮損傷，而且在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠下調(diào)細(xì)胞核因子κB（NF-κB）信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對COX-2（環(huán)氧化酶-2）和iNOS（誘導(dǎo)型一氧化碳合酶）表達(dá)進(jìn)行抑制，同時(shí)抑制TNF-α（腫瘤壞死生長因子a）和TGF-β1（轉(zhuǎn)化生長因子-β1）效果較好，抗炎效果顯著。

王燕秋，李靖，等[7]研究發(fā)現(xiàn)炎癥過程中血小板與肥大細(xì)胞釋放的五羥色胺、組胺與炎癥因子誘導(dǎo)生成白三烯、PGE2，激肽系統(tǒng)激活并釋放緩激肽，都能夠造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管平滑肌收縮，同時(shí)增強(qiáng)血管通透性導(dǎo)致大量的炎性滲出。石英，崔劍，等[8]認(rèn)為預(yù)防性使用烏司他丁能夠提高血管內(nèi)皮的鈣黏素表達(dá)，改善炎癥時(shí)血管內(nèi)皮損傷造成的血管通透性增高，顯著增強(qiáng)血管內(nèi)皮的屏障功能。

（3）趙麗，王勝，等[9]報(bào)道，烏司他丁能夠抑制TNF-α、白介素1、PMN、IL-6和IL-8等促炎因子，降低血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞與血小板的激活，能夠保護(hù)組織器官，抗炎作用顯著。

1.2 抗氧化機(jī)制

病理?xiàng)l件下，過量產(chǎn)生ROS，就會(huì)超出機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的清除能力。陳硬，王振杰[10]研究結(jié)果顯示：烏司他丁抑制C-JunN端激酶時(shí)產(chǎn)生的ROS（活性氧）具有抗氧化作用，能夠減輕血毒素引發(fā)的血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)人體臟器。

1.3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

烏司他丁能夠降低膿毒癥大鼠CD4+T淋巴細(xì)胞的百分比，也能夠降低CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比例，同時(shí)抑制線粒體信號(hào)通路促進(jìn)對CD4T淋巴細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，改善Th1/Th2比率失調(diào)，提高淋巴細(xì)胞免疫功能。韓小樂，湯建軍，等[11]研究表明，烏司他丁可提高脾臟T細(xì)胞人類細(xì)胞DR抗原表達(dá)與骨髓來源樹突狀細(xì)胞CD80、CD86、CD40、MHC-Ⅱ等表面標(biāo)志物，證實(shí)烏司他丁具有免疫調(diào)節(jié)效果。

1.4 抗凋亡機(jī)制

金紅利，彭明清，等[12]研究結(jié)果表明，烏司他丁能夠激活磷脂酰肌醇3激酶/白激酶B信號(hào)通路，同時(shí)抑制P38絲裂原活化蛋白激酶與細(xì)胞核因子κB轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2 防治應(yīng)激性潰瘍的應(yīng)用

應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制為：神經(jīng)肽與神經(jīng)中樞通過自主神經(jīng)系統(tǒng)及垂體-腎上腺軸作用于胃腸引起的胃腸病理生理改變，尤其應(yīng)激狀態(tài)下中樞促甲狀腺素釋放激素增多，經(jīng)副交感神經(jīng)介導(dǎo)而引起胃酸和胃蛋白酶原分泌的增加，導(dǎo)致胃平滑肌收縮，同時(shí)胃黏膜細(xì)胞凋亡和增生平衡是維持胃黏膜功能及正常結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，過量發(fā)生胃黏膜細(xì)胞凋亡會(huì)對機(jī)體胃黏膜造成極大的傷害并引起應(yīng)激性潰瘍。齊馨馨，姚明，等[13]研究指出，胃黏膜PGE2含量在胃黏膜修復(fù)過程中逐漸增多，內(nèi)生性PGE2保護(hù)胃黏膜的機(jī)制和抑制胃酸分泌、增加黏膜血流、促進(jìn)胃黏液分泌存在緊密聯(lián)系。同時(shí)，胃腸道中富有高含量的內(nèi)源性NO，這是一種能夠誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生的內(nèi)源性抑酸分子和氣體信使，通過增加胃黏膜與血漿NO含量能夠有效避免應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。

胡青林，馬文軍，刁磊，等[14]研究不同，應(yīng)激性潰瘍患者膽汁酸分泌增高，而幽門括約肌松弛就是膽汁反流的重要原因。首先，幽門松弛組患者局部黏膜一氧化氮含量顯著高于對照組，提示局部黏膜一氧化氮增高是幽門松弛的重要原因，臨床通過降低胃內(nèi)膽汁酸的反流量對治療應(yīng)激性潰瘍效果較好。其次，幽門區(qū)NO含量與胃內(nèi)膽汁酸存在緊密聯(lián)系，幽門區(qū)NO含量越高胃內(nèi)膽汁酸就越多，通過降低幽門區(qū)NO含量能夠降低膽汁反流，并降低潰瘍指數(shù)。

黃雅菲，俞平，等[15]認(rèn)為，烏司他丁通過抑制PGE2和NO能夠改善微循環(huán)，對應(yīng)激性潰瘍的治療作用顯著，但PGE2和NO在正常機(jī)體中發(fā)揮重要的胃黏膜修復(fù)保護(hù)作用和維持胃黏膜細(xì)胞凋亡和增生平衡的作用，因而烏司他丁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍效果不理想。采用烏司他丁降低膽汁反流和幽門區(qū)NO含量改善潰瘍癥狀，通過抗凋亡作用改善胃黏膜細(xì)胞凋亡和增生平衡，利用抗炎作用能夠快速消除炎癥反應(yīng)，對應(yīng)激性潰瘍患者的臨床治療作用顯著。

3 總 結(jié)

目前烏司他丁對人體臟器的保護(hù)作用得到初步證實(shí)，但還是需要大量的臨床數(shù)據(jù)支持。應(yīng)激性潰瘍是典型的臟器損傷，單獨(dú)的烏司他丁治療作用較難明確，臨床應(yīng)采取相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用。