葛 亮 張勝男 詹江華 包國強(qiáng)

肝內(nèi)膽管囊腺瘤(Intrahepatic biliary cystadenoma)是來源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的罕見肝臟腫瘤，由Hueter于1887年最先報(bào)道，5年后Keen提出了手術(shù)切除肝內(nèi)膽管囊腺瘤的報(bào)道，之后Edmondson首次描述了肝內(nèi)膽管囊腺瘤的病理組織學(xué)特點(diǎn)[1,2]。既往研究提示肝內(nèi)膽管囊腺瘤好發(fā)于肝左葉，男女發(fā)病比例約1∶4，占所有肝臟囊性病變病例總數(shù)5%以下[3]。此病在兒童中極其罕見，復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，迄今為止已被報(bào)道的兒童病例僅13例[4-16]。天津市兒童醫(yī)院收治的1例嬰兒肝內(nèi)膽管囊腺瘤是目前已有報(bào)道中年齡最小的患兒，筆者通過復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜合分析小兒肝內(nèi)膽管囊腺瘤臨床特點(diǎn)，提高小兒外科醫(yī)生對該病的認(rèn)識(shí)。

患兒男，38 d齡，因“超聲發(fā)現(xiàn)腹部腫物8 d”入院?；純鹤园l(fā)病以來睡眠及精神良好，大小便正常。查體：發(fā)育可，營養(yǎng)中等，精神可，呼吸平穩(wěn)，面色紅潤，皮膚及鞏膜無黃染。腹部稍膨隆，未見腸型及蠕動(dòng)波，未見腹壁靜脈曲張，右上腹可扌門及一腫物，大小約5 cm×5 cm×3 cm，質(zhì)韌，無壓痛，無明顯活動(dòng)，全腹無肌緊張及反跳痛，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。影像學(xué)檢查：腹部超聲示肝臟上界第5肋間，肋下21 mm，劍下0 mm。包膜光滑，邊緣銳利，血管顯示清晰，實(shí)質(zhì)回聲均勻；右上腹可見一5.7 cm×5.1 cm×2.7 cm無回聲腫塊，形態(tài)不規(guī)則，無包膜，內(nèi)部可見大小不等分隔，CDFI內(nèi)部未檢出血流信號(hào)。超聲診斷：腹腔囊性腫物，考慮為淋巴管來源。腹部CT平掃：右上腹部可見囊性低密度包塊影，邊界尚清，密度較均勻，大小約5.0 cm×4.2 cm×4.7 cm，與肝右葉關(guān)系密切(圖1)。腹部MRI平掃：右中上腹可見一不規(guī)則長T1長T2信號(hào)包塊，信號(hào)較均勻，其內(nèi)可見多發(fā)線樣低信號(hào)分隔，邊界尚清晰，大小約5.5 cm×5.4 cm×4.1 cm，病變與肝下緣及周圍腸管關(guān)系密切(圖2)。MRI診斷：右中上腹多房囊性包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物AFP 630 ng/mL。肝炎病毒、梅毒、艾滋病毒及TORCH檢查結(jié)果均正常。根據(jù)患兒病史、查體及輔助檢查結(jié)果，初步診斷為右上腹囊性腫物。

患兒于全身麻醉下行開腹探查術(shù)，術(shù)中見該腹腔腫物來自肝臟右葉，以囊性為主，大小約5 cm×5 cm×4 cm，呈外生性生長，沿腫物邊緣行肝臟右葉囊性腫物切除術(shù)。病理檢查可見囊壁襯覆單層粘液柱狀上皮及立方上皮細(xì)胞，其下可見粘液性纖維間質(zhì)，周圍可見空泡樣變性的肝臟細(xì)胞及擴(kuò)張的淋巴管(圖3)。免疫組化結(jié)果：EMA(+)，CD34部分(+)，CD31部分(+)，D2-40部分(+)。病理診斷為肝內(nèi)膽管囊腺瘤。

患兒術(shù)后病情逐漸恢復(fù)，無并發(fā)癥出現(xiàn)。門診隨訪3年生長發(fā)育正常，腹部超聲檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)征象。

圖1 腹部CT示右上腹部可見囊性低密度包塊影，邊界尚清，密度較均勻，與肝右葉關(guān)系密切圖2腹部MRI示右中上腹可見一不規(guī)則長T1長T2信號(hào)包塊，信號(hào)較均勻，其內(nèi)可見多發(fā)線樣低信號(hào)分隔，邊界尚清晰，病變與肝下緣及周圍腸管關(guān)系密切圖3鏡下所見：囊壁襯覆單層粘液柱狀上皮及立方上皮細(xì)胞，其下可見粘液性纖維間質(zhì)，周圍可見空泡樣變性的肝臟細(xì)胞及擴(kuò)張的淋巴管(HE染色，×200)

Fig.1 Abdominal CT showed a low-density cystic mass in the right upper abdomen with clear boundary and uniform density,closely related to the right lobe of the liverFig.2 Abdominal MRI showed an irregular mass in the right middle and upper abdomen.The mass was uniform and boundary was clear.Linear low signal septations were seen in the mass.The lesion was closely related to the liver and the surrounding intestineFig.3 Microscopically,the cyst wall is lined with a single layer of mucous columnar epithelium and cuboidal epithelium.Mucus fibrous stroma is visible beneath it.Vacuolar degeneration of hepatocytes and dilated lymphatic vessels are visible.(HE,×200)

通過PubMed及萬方數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞“肝內(nèi)膽管囊腺瘤/肝膽管囊腺瘤(Intrahepatic biliary cystadenoma/ Hepatobiliary cystadenoma)”，本研究納入文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截至2018年6月。

既往已發(fā)表文獻(xiàn)中共有13例兒童肝內(nèi)膽管囊腺瘤病例，結(jié)合筆者收治的1例，本研究一共分析了14例患兒的臨床資料(見表1)。其發(fā)病年齡從38 d到16歲(中位年齡4.7歲)，男9例，女5例。臨床主要癥狀為腹部腫塊(6例)及腹脹(3例)，其他包括黃疸(2例)、腹痛(1例)、惡心(1例)、嘔吐(1例)、食欲減退(1例)及便秘(1例)。也有患兒最初無明顯癥狀，通過檢查意外發(fā)現(xiàn)(3例)。術(shù)前診斷肝臟囊性腫物8例，腹部囊性腫物3例，肝臟間質(zhì)錯(cuò)構(gòu)瘤2例，結(jié)核性腹水1例(該例為早期病例，未行超聲、CT等輔助檢查)。肝內(nèi)膽管囊腺瘤位于肝臟左葉8例，位于右葉5例，位于肝左右兩葉1例。行肝臟腫物部分切除術(shù)1例，腫物剜除術(shù)1例，腫物完整切除術(shù)4例，肝左外葉切除術(shù)4例，左半肝切除術(shù)2例，右半肝切除術(shù)1例。肝臟左右兩葉均受累的患兒Ⅰ期行腫物部分切除及去頂減壓術(shù)，后行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)，待腫瘤縮小后行肝臟腫物完整切除術(shù)。除1例早期患兒術(shù)后因心力衰竭死亡外，其他患兒術(shù)后均恢復(fù)良好，無一例復(fù)發(fā)。

表1 肝內(nèi)膽管囊腺瘤病例列表Table 1 List of cases of intrahepatic biliary cystadenoma序號(hào)作者性別年齡癥狀病變肝臟部位術(shù)前診斷治療預(yù)后1Alexander RC[5]男11歲腹脹、便秘肝右葉結(jié)核性腹水部分切除術(shù)術(shù)后死亡2Wikle HT[6]男7歲腹脹、黃疸肝右葉腹部囊性腫物剜除術(shù)2年無并發(fā)癥3Forrest ME[7]男6歲腹痛、嘔吐肝左葉肝臟囊性腫物左外葉切除術(shù)-4Beasley SW[8]男1歲腹部腫物、腹脹肝左葉肝臟囊性腫物完整切除無并發(fā)癥5Williams JG[9]男3歲腹部腫物肝右葉肝臟囊性腫物完整切除-6Cacciaguerra S[10]女8月腹部腫物肝左葉肝臟囊性腫物左外葉切除術(shù)無并發(fā)癥7Wood JA[11]女3歲腹部腫物肝左葉間質(zhì)錯(cuò)構(gòu)瘤肝左葉切除術(shù)-8Blanchard SS[12]女16歲黃疸、體重下降肝左葉肝臟囊性腫物肝左葉切除術(shù)-9Senyüz OF[13]男1歲腹脹肝臟左、右葉間質(zhì)錯(cuò)構(gòu)瘤(1)部分切除術(shù)(2)動(dòng)脈栓塞術(shù)(3)全部切除術(shù)(1)肝-結(jié)腸-皮膚瘺(2)腫瘤體積縮小(3)無腫瘤復(fù)發(fā)10Marrone G[14]男9歲孕期檢查發(fā)現(xiàn)肝左葉肝臟囊性腫物完整切除術(shù)無并發(fā)癥11Tran S[4]女2歲腹膨隆、腹部腫物肝左葉腹部囊性腫物左外葉切除術(shù)隨訪1年無并發(fā)癥12Ferraguti DA[15]男6歲無癥狀,檢查發(fā)現(xiàn)肝左葉肝臟囊性腫物左外葉切除術(shù)隨訪19個(gè)月無并發(fā)癥13喬廣賢[16]女6個(gè)月腹部包塊、食欲減退肝右葉肝臟腫物右半肝切除術(shù)隨訪3月無并發(fā)癥14本例男38天無癥狀,檢查發(fā)現(xiàn)肝右葉腹腔腫物肝右葉腫物切除隨訪3年無并發(fā)癥

討論該病病因迄今不明，早期報(bào)道表明，腫瘤的產(chǎn)生和增長與病毒感染引起的炎癥損傷有關(guān)，亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織雌激素受體水平比周圍肝組織顯著增高；此外，口服避孕藥的女性停止口服藥物后，其腫塊明顯縮小[17,18]。但這不能很好地解釋兒童患者(尤其年齡<2歲患兒)發(fā)病原因。目前普遍接受的理論是本病源于先天性膽管畸形(即本病是由于胚胎發(fā)育異常形成的肝內(nèi)迷走膽管炎性增生或因液體潴留囊性擴(kuò)張所致)；胚胎時(shí)期原始前腸在肝內(nèi)退化后殘余組織異常增生；起源于肝內(nèi)胚胎性膽囊組織的異位卵巢[17]。有研究認(rèn)為小兒肝內(nèi)膽管囊腺瘤與膽道、呼吸道、消化道及泌尿生殖道畸形均具有關(guān)聯(lián)性[15]。

肝內(nèi)膽管囊腺瘤無特殊臨床表現(xiàn)，可無任何癥狀、體征，也可為一般性的腹部不適、腹部膨隆、上腹部鈍痛、飽脹感、惡心、消化不良、嘔吐及黃疸等表現(xiàn)。當(dāng)腫物壓迫肝組織、肝外膽管及血管時(shí)，會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀(如腹痛、大便顏色變淺、皮膚黃染及尿色加深等)。是否產(chǎn)生壓迫癥狀與腫瘤大小關(guān)系不明確，有病例報(bào)道患者腫物直徑25 cm，但患者除腹部膨隆外，無任何不適及異常[15]。罕見癥狀包括囊內(nèi)出血、囊腫破裂和感染[19]。已報(bào)道的13例患兒主要因腹部膨隆或無癥狀的腹部腫塊就診[4]。

文獻(xiàn)報(bào)道的13例患兒幾乎均由腹部X線片、超聲和CT發(fā)現(xiàn)。由于肝內(nèi)膽管囊腺瘤患兒例數(shù)太少，至今沒有發(fā)現(xiàn)其影像學(xué)或者實(shí)驗(yàn)室檢查特異性表現(xiàn)，導(dǎo)致術(shù)前幾乎均不能確診。一般認(rèn)為：如果B超檢查肝內(nèi)占位呈囊性且伴有分隔，囊液有絮狀回聲，囊壁不光滑尤其有突起的時(shí)候需要考慮肝內(nèi)膽管囊腺瘤。CT占位性病變表現(xiàn)為多房性，囊壁呈不規(guī)則增厚，囊內(nèi)有增強(qiáng)的薄分隔，壁上有結(jié)節(jié)狀突起和局部鈣化，可考慮肝內(nèi)膽管囊腺瘤。MRI 表現(xiàn)為囊壁、分隔、壁結(jié)節(jié)及實(shí)性部分均呈T1WI 稍低信號(hào)、T2WI 稍高信號(hào)，囊內(nèi)液性部分均呈T1WI 低信號(hào)、T2WI 高信號(hào)[20,21]。有學(xué)者認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)志物CA-199和CEA為有診斷意義的檢查，但成人患者中，部分患者血清CA199與CEA并不升高，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)對于該病而言，囊液中CA199及CEA水平較血清具有更為優(yōu)質(zhì)的診斷意義[19]。報(bào)道的兒童患者中無論血常規(guī)、肝功能、凝血功能還是血清AFP均正常。部分患兒檢測CEA及CA199均呈陰性結(jié)果。由于該病臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)上均無特異性，故極易誤診為其他疾病。

在兒童中，該病通常需與肝囊腫、肝間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤、肝包蟲病及肝未分化胚胎肉瘤鑒別： ①肝囊腫：可多發(fā)(但無多房表現(xiàn))，壁薄，厚度均勻，增強(qiáng)后病灶不強(qiáng)化。無分隔、結(jié)節(jié)。②肝間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤：在CT及MRI上也可表現(xiàn)為有間隔的多房囊性腫塊，囊腫大，但大部分為實(shí)體。③肝包蟲?。夯純和ǔＳ心羺^(qū)疫區(qū)生活史，病灶多發(fā)，母囊內(nèi)可見子囊，可出現(xiàn)“飄帶征” 、“雙邊征”，囊壁可見蛋殼樣鈣化；實(shí)驗(yàn)室檢查外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高、肝包蟲血清抗體陽性有助于其診斷。④肝未分化胚胎肉瘤：表現(xiàn)為有間隔的多房囊性腫塊，CT 與B 超檢查表現(xiàn)不一致是肝未分化胚胎肉瘤的重要特點(diǎn)，但術(shù)前與肝內(nèi)膽管囊腺瘤鑒別困難[20,22,23]。本例患兒因B超檢查發(fā)現(xiàn)腹部腫瘤，但被誤診為腹部淋巴管瘤，而CT平掃僅顯示腹腔囊性腫物。腹部MRI平掃示囊腫內(nèi)可見多發(fā)線樣低信號(hào)分隔，邊界尚清晰，這與其他文獻(xiàn)描述基本一致。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)AFP明顯升高，余均正常，考慮AFP升高原因?yàn)榛純簽樾律鷥?，處于生理性AFP升高期，這與其他文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

肝內(nèi)膽管囊腺瘤明確診斷必須依靠病理學(xué)檢查。我國學(xué)者報(bào)道該腫瘤的病理特征包括： ①位于肝臟包膜下單個(gè)腫塊，界限清楚； ②病灶可見大量增生的小膽管，小膽管上皮細(xì)胞分化良好，無明顯異型性，罕見核分裂象，伴廣泛慢性炎細(xì)胞浸潤； ③病變內(nèi)無擴(kuò)張的膽管，管腔內(nèi)無膽汁； ④免疫組化Ki-67和p53陰性，CKl9、CK7和CK56陽性[21]。根據(jù)囊液性質(zhì)分為黏液型和漿液型囊腺瘤。較多學(xué)者根據(jù)囊腫襯覆立方或柱狀上皮下的基質(zhì)類型將其分為三種亞型： ①Ⅰ型：顯微鏡下可見致密的卵巢樣間充質(zhì)基質(zhì)，此為最常見類型，僅發(fā)生于平均年齡40歲左右的婦女，為良性腫瘤，基本無惡變傾向； ②Ⅱ型：顯微鏡下無卵巢樣基質(zhì)，其特征在于沒有間充質(zhì)層，但具有透明的纖維性粘液樣基質(zhì)，在平均年齡為50歲的男性中更常見，有惡變傾向； ③Ⅲ型：鏡下也缺乏卵巢樣間充質(zhì)基質(zhì)，但囊腺瘤內(nèi)為與肝細(xì)胞相似的嗜酸性上皮細(xì)胞，此型最少見，為交界性腫瘤，僅發(fā)生于男性[4,24,25]。該患兒標(biāo)本顯微鏡下可見囊壁襯覆單層粘液柱狀上皮及立方上皮細(xì)胞，其下可見粘液性纖維間質(zhì)，周圍可見空泡樣變性的肝臟細(xì)胞及擴(kuò)張的淋巴管，應(yīng)屬于Ⅱ型，具有惡變傾向，定期門診復(fù)查目前尚未見腫瘤復(fù)發(fā)。

既往，肝內(nèi)膽管囊腺瘤的治療方法包括簡單的抽吸、引流、營養(yǎng)動(dòng)脈栓塞、部分切除和完全切除。最近研究表明，雖然Ⅰ型肝內(nèi)膽管囊腺瘤基本無惡變傾向，但逐漸進(jìn)展仍可形成巨大占位，Ⅱ型及Ⅲ型均有惡變傾向，故主張此類腫瘤均行手術(shù)治療。由于殘留病灶可引起復(fù)發(fā)或者惡變，故腫瘤必須完全切除。在成人中若瘤體未完整切除，則肝內(nèi)膽管囊腺瘤復(fù)發(fā)率可高達(dá)90%，惡變率約20%，故完全切除病灶已經(jīng)被廣泛接受[15,19]。有研究曾報(bào)道1例巨大囊腺瘤患兒，首先在影像學(xué)幫助下栓塞腫瘤的營養(yǎng)動(dòng)脈，待瘤體縮小后再行手術(shù)完全切除，預(yù)后良好，其余報(bào)道的兒童患者均采取開腹手術(shù)，成人中已開展腹腔鏡下囊腫完整切除術(shù)[13,26]。據(jù)報(bào)道成人術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥包括腹腔內(nèi)出血、膽瘺、感染等，均予以積極治療后治愈[19]。兒童患者術(shù)后尚未見并發(fā)癥報(bào)道。本患兒術(shù)前診斷不明，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟右葉囊性占位性病變，行肝臟右葉囊性腫物切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，無并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后隨訪至今生長發(fā)育良好，未見腫瘤復(fù)發(fā)。

肝內(nèi)膽管囊腺瘤是兒童非常罕見的肝臟腫瘤，因臨床表現(xiàn)缺乏特異性常導(dǎo)致誤診，治療時(shí)應(yīng)完整切除，避免腫瘤復(fù)發(fā)及惡變。在臨床工作中，對于肝臟囊性腫物我們應(yīng)該考慮到肝內(nèi)膽管囊腺瘤的可能性，以期獲得更好的治療效果。