康桂娟，孔祥玲

臨床上通常將體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥30 kg/m2定義為肥胖。由于年齡不同、肌肉含量和種族不同，肥胖的界定也不同，因此單獨(dú)用BMI評價(jià)并不全面，還應(yīng)該考慮到腰圍（waist circumference，WC）、皮膚褶皺厚度、身體阻抗和身體成分。雖然這些指標(biāo)各有利弊[1]，但臨床實(shí)踐和文獻(xiàn)報(bào)道目前仍然用BMI對肥胖進(jìn)行分類。許多潛在的結(jié)局指標(biāo)都可用于評價(jià)生殖健康，最常用的是與生育和不孕有關(guān)的。2017年國際詞匯定義生育為“獲得臨床妊娠的能力”，而不孕癥則定義為“在規(guī)律的、無保護(hù)的性生活12個(gè)月后仍未獲得臨床妊娠的疾病”。不孕癥被世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為是生殖系統(tǒng)的疾病和缺陷。在人口報(bào)告中，經(jīng)常用總生育率（total fertility rate，TFR）來反映女性的平均生育數(shù)量[2]，除此之外，還有一些指標(biāo)也反映了生殖健康方面的問題，但尚未被應(yīng)用，如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、異常子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥、勃起功能障礙和生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。無論是代謝、生育還是不孕都是復(fù)雜的研究課題，本文將綜述肥胖與生育和不孕之間關(guān)系的現(xiàn)有證據(jù)。

1 流行病學(xué)

1.1 肥胖的全球流行 超重和肥胖已呈現(xiàn)全球大流行的趨勢。盡管全世界所有國家都受到影響，但由于社會經(jīng)濟(jì)、體型特點(diǎn)、環(huán)境和地域等方面存在較大的異質(zhì)性，各國肥胖發(fā)生流行的原因相當(dāng)復(fù)雜[3]。最近的一項(xiàng)全球肥胖疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)表明，在過去40年里，超重和肥胖的人口分別增加了50%和80%[4]。更引人注目的是，全球健康觀察最近宣布，2016年成年男女超重的比例為40%，而兒童和青少年超重者占兒童總?cè)丝诘?8%。2013年全球肥胖人口為21億[5]，2012年肥胖及其相關(guān)疾病的花費(fèi)成本約2.1萬億美元，這些疾病包括2型糖尿病、心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）、高血壓、血脂異常、代謝綜合征和13種不同類型的惡性腫瘤，如食管癌和子宮內(nèi)膜癌等[6]。

1.2 全球生育率 與此同時(shí)，全球TFR一直在下降。1960—2015年，TFR從女性平均生育5孩下降到2孩，工業(yè)化國家的下降趨勢最為明顯，而撒哈拉以南非洲等地區(qū)繼續(xù)保持較高的生育率。不孕癥的發(fā)病率很難統(tǒng)計(jì)，因?yàn)樾枰@得避孕藥、避孕工具的使用以及生育計(jì)劃等信息。截至2012年，全球估計(jì)有4 850萬對不孕夫婦。1990—2010年，原發(fā)不孕的發(fā)病率相對穩(wěn)定，約2%有生育要求的女性被確診為原發(fā)不孕，而繼發(fā)不孕女性約10%。另一方面，2.5%～12.5%的男性存在自身問題所致的不育，不同的調(diào)查地區(qū)結(jié)果不一[7]。英國一項(xiàng)涉及15 162名男性和女性的橫斷面研究報(bào)道，12.5%的女性和10.1%的男性曾經(jīng)患有不孕或不育癥[8]。男性不育癥患病率的數(shù)據(jù)非常有限。

2 肥胖人群與不孕不育

2.1 一般人群

2.1.1 男性不育 2006—2007年美國、挪威和丹麥的觀察研究數(shù)據(jù)表明，男性BMI與生育率和生殖能力呈負(fù)相關(guān)[9-11]，其中一項(xiàng)研究表明，肥胖對男性和女性生育力的影響存在劑量-效應(yīng)關(guān)系和累積效應(yīng)[10]，而另一項(xiàng)研究則提出男性不育與BMI存在“J”形相關(guān)關(guān)系[11]，即BMI達(dá)到肥胖拐點(diǎn)后，其不育的發(fā)生率將顯著上升。許多研究評估了肥胖與精液指標(biāo)之間的關(guān)系。MacDonald等[12]研究認(rèn)為BMI與精子參數(shù)之間沒有任何關(guān)聯(lián)，但是該結(jié)果基于一項(xiàng)納入研究很少的薈萃分析。2013年，Sermondade等[13]的薈萃分析納入了13077名男性，發(fā)現(xiàn)超重（OR=1.11，95%CI：1.01～1.21）、肥胖（OR=1.28，95%CI：1.06～1.55）和病態(tài)肥胖（OR=2.04、95%CI：1.59～2.62）的男性發(fā)生少精子癥或無精子癥的風(fēng)險(xiǎn)相對較高。此外，法國一項(xiàng)關(guān)于10 655名男性的隊(duì)列研究顯示，即使控制了年齡等混雜因素，當(dāng)BMI增加時(shí)，精液參數(shù)也明顯下降或惡化，而且兩者之間呈正相關(guān)。有研究證明了肥胖對DNA碎片[14]和胚胎質(zhì)量的負(fù)面影響，肥胖可引起神經(jīng)激素的改變，包括男性體內(nèi)雌激素的增加、睪酮和硫酸脫氫表雄酮的減少，從而導(dǎo)致男性不育[15-16]。與正常體質(zhì)量的男性相比，超重或肥胖的男性患有勃起功能障礙更為常見。美國馬薩諸塞州老年男性的研究顯示，79%的勃起功能障礙患者BMI＞25 kg/m2[17]。勃起功能障礙可導(dǎo)致男性不育，若伴隨其他疾?。ㄈ缣悄虿　⒀惓：退吆粑鼤和＃?，生育力將更加惡化[16]。

2.1.2 女性生育力 過去的研究認(rèn)為肥胖是女性不孕癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖會增加不同民族女性計(jì)劃懷孕至臨床妊娠的時(shí)間[18]。肥胖導(dǎo)致女性不孕的原因可能是排卵障礙，超重和肥胖的女性發(fā)生稀發(fā)排卵或無排卵的情況更為常見。然而，沒有排卵障礙的肥胖女性，其生育力也與BMI呈負(fù)相關(guān)。van der Steeg等[19]開展了一項(xiàng)3 029名排卵期女性的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)BMI每增加1 kg/m2，妊娠率將下降4%。同樣，Gesink Law等[20]發(fā)現(xiàn)，與正常體質(zhì)量的非吸煙女性相比，超重（OR=0.84，95%CI：0.77～0.92）和肥胖女性（OR=0.72，95%CI：0.63～0.83）的生育能力相對較低。肥胖對子宮內(nèi)膜、卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量的影響也有許多報(bào)道。最近的一項(xiàng)薈萃分析納入了兩項(xiàng)臨床研究，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖女性與BMI正常女性相比，反復(fù)流產(chǎn)率將增加75%，當(dāng)然，納入研究的數(shù)量及研究之間的異質(zhì)性影響了薈萃分析對結(jié)果的解釋及證據(jù)的質(zhì)量[21]。

2.1.3 輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART） 除了自然受孕，肥胖似乎對ART助孕結(jié)局也有負(fù)面影響。Mushtaq等[22]進(jìn)行了關(guān)于BMI＞25 kg/m2女性ART結(jié)局的系統(tǒng)評價(jià)，研究納入了13 403個(gè)ART周期，發(fā)現(xiàn)女性BMI＞25 kg/m2與活產(chǎn)率（live birth rate，LBR）的降低有關(guān)（OR=0.88，95%CI：0.82～0.95，I2=18%）。此外，盡管納入研究的異質(zhì)性較高（I2=61%），但BMI＞25 kg/m2女性的持續(xù)妊娠率（cumulative pregnancy rate，CPR）比體質(zhì)量正常的女性低22%（OR=0.78，95%CI：0.63～0.98），當(dāng)研究人員根據(jù)ART方案進(jìn)行亞組分析時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按BMI類別（超重、肥胖、病態(tài)肥胖）進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)除了肥胖（BMI＞30 kg/m2）會降低LBR外，其余指標(biāo)（超重和病態(tài)肥胖）對LBR無顯著影響（P＞0.05）。這項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了肥胖對ART結(jié)局的影響，并且在某種程度上提供了肥胖與不孕癥相關(guān)的臨床證據(jù)。在男性受試者中，肥胖程度對體外受精（in vitro fertilization，IVF）結(jié)局的負(fù)面影響也得到了證實(shí)，WC和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）增加的男性患者，IVF后第2天和第3天高質(zhì)量胚胎回收率、囊胚形成率、著床率和妊娠率均低于WC和WHR正常的男性[23]。

類似的數(shù)據(jù)也證實(shí)了女性肥胖與生育力有關(guān)。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，BMI＞25 kg/m2（OR=0.92，95%CI：0.86～0.97，I2=18%）或＞30 kg/m2（OR=0.81，95%CI：0.79～0.82，I2=0%）的女性LBR和CPR均低于BMI正常的女性。此外，超重和肥胖女性的流產(chǎn)率更高，且ART周期中誘導(dǎo)排卵需要更高劑量的促性腺激素[24]。一項(xiàng)環(huán)境與生殖健康研究的子課題發(fā)現(xiàn)，與低WC的女性相比，WC＞87 cm的女性ART周期的胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率相對較低，當(dāng)BMI和WC聯(lián)合分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)二者對ART結(jié)局的影響具有累加效應(yīng)，這表明WC本身可能在肥胖相關(guān)的不孕癥（如胰島素抵抗或慢性炎癥）發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[25]。

2.2 PCOS患者 PCOS被認(rèn)為是女性最常見的內(nèi)分泌疾病之一，在生殖和代謝領(lǐng)域困擾著許多女性。美國國立衛(wèi)生研究院、歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會、美國社會生殖醫(yī)學(xué)和雄激素過剩協(xié)會為該病制定了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致PCOS的病因、患病率、臨床實(shí)踐和研究方面的差異和異質(zhì)性。根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，PCOS患者通常表現(xiàn)為高雄激素血癥[生化和（或）臨床表現(xiàn)]、功能性排卵障礙（表現(xiàn)為稀發(fā)排卵、閉經(jīng)或無排卵性不孕）和（或）卵巢多囊樣改變，且在診斷PCOS之前，需要排除可能導(dǎo)致高雄激素血癥的其他疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生。盡管PCOS的病理生理學(xué)方面的研究取得了進(jìn)展，但仍有許多方面無法解釋。目前有學(xué)者認(rèn)為PCOS背后可能存在神經(jīng)內(nèi)分泌方面的病因。兩項(xiàng)分別基于中國女性和歐洲血統(tǒng)女性的研究表明，卵泡刺激素B肽基因的變異與PCOS的發(fā)病相關(guān)[26]。此外，在雙氫睪酮誘導(dǎo)的PCOS小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，神經(jīng)元特異性雄激素受體敲除的小鼠沒有表現(xiàn)出PCOS的排卵障礙或代謝功能障礙特征[27]。

除了傳統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，肥胖和胰島素抵抗在PCOS患者中普遍存在。最新的一篇基于方法學(xué)質(zhì)量較高的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的薈萃分析顯示，超重和肥胖患者中胰島素抵抗的患病率顯著增加，而瘦型患者中并無胰島素抵抗的顯著增加[28]。此外，另一項(xiàng)薈萃分析顯示，BMI增加的PCOS患者胰島素敏感性降低了27%。按照年齡和BMI進(jìn)行配對分析，發(fā)現(xiàn)PCOS患者比健康對照組體內(nèi)內(nèi)臟脂肪含量多，Glueck等[29]分析其機(jī)制認(rèn)為，與胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制有關(guān)，內(nèi)臟脂肪分解增加導(dǎo)致門靜脈循環(huán)中游離脂肪酸增多，而睪酮可以促進(jìn)內(nèi)臟脂肪的沉積等。然而，應(yīng)該引起重視的是，并非所有患有PCOS的女性都是肥胖的，并非所有體質(zhì)量增加和（或）胰島素抵抗的女性都患有PCOS。

鑒于脂肪因子與肥胖的關(guān)系，也有許多基于PCOS的相關(guān)研究。這其中包括瘦素的研究，但研究之間存在較大的異質(zhì)性，原因可能與PCOS患者個(gè)體測量差異有關(guān)（即體質(zhì)量的多樣性導(dǎo)致瘦素濃度的變異性）。PCOS患者血清脂聯(lián)素的濃度低于正常對照組[30]。另一項(xiàng)關(guān)于卵巢顆粒細(xì)胞的試驗(yàn)研究表明，與沒有PCOS的女性相比，接受長效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑方案誘導(dǎo)排卵的PCOS女性體內(nèi)脂聯(lián)素、脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2的mRNA水平相對較低[31]。雙氫睪酮誘導(dǎo)PCOS的小鼠模型獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了上述觀察結(jié)果。此外，既往的研究表明，青春期前脂聯(lián)素敲除的小鼠表現(xiàn)出明顯的胰島素抵抗、代謝功能障礙（即三酰甘油值）以及輕度的生殖功能障礙。值得注意的是，鑒于內(nèi)脂素在PCOS患者中顯著升高，其很可能成為PCOS的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物，但是內(nèi)脂素在PCOS發(fā)病機(jī)制中的確切作用及其與高雄激素血癥和胰島素抵抗的關(guān)系仍在研究中[32]。

就不孕癥而言，最近的一項(xiàng)薈萃分析得出結(jié)論，PCOS女性稀發(fā)排卵和無排卵的發(fā)生率為28%，有趣的是，隨著年齡的增長，排卵障礙對不孕的影響似乎會降低。一項(xiàng)回顧性研究表明，40歲以上的PCOS患者的累積活產(chǎn)率高于同年齡段的輸卵管性不孕癥患者。肥胖與PCOS之間關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)主要來自觀察性研究。最近一項(xiàng)回顧性研究的數(shù)據(jù)表明，與體質(zhì)量正常的PCOS患者相比，肥胖的PCOS女性的不孕時(shí)間更長，更容易在誘發(fā)排卵過程中發(fā)生氯米芬抵抗，且妊娠率相對更低[33]。Lim等[34]同樣發(fā)現(xiàn)，與正常體質(zhì)量的PCOS患者相比，超重或肥胖的PCOS患者的妊娠結(jié)局更差。

3 肥胖與生育的相互作用

肥胖與生育之間的相互作用及機(jī)制目前有許多相關(guān)的研究。我們知道，正常的生育力需要體內(nèi)能量與營養(yǎng)平衡，營養(yǎng)不良或肥胖均會影響男性和女性的生育力。神經(jīng)性厭食癥患者、過度運(yùn)動(dòng)或嚴(yán)重營養(yǎng)不良的女性會出現(xiàn)下丘腦性閉經(jīng)的癥狀，研究發(fā)現(xiàn)，給予這些女性外源性重組人瘦素可以改善她們體內(nèi)的激素水平和排卵，這證明了脂肪組織和生育之間的相互作用[35]，而反之，肥胖的患者也會出現(xiàn)生育能力的下降。

肥胖的特征是慢性、低度炎癥，肥胖導(dǎo)致體內(nèi)促炎細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、6）和活性氧的增加，影響整個(gè)下丘腦-垂體-性腺（hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG）軸的功能。在肥胖男性中，垂體的炎癥可能通過自身免疫途徑導(dǎo)致性腺功能減退[36]，芳香化酶的表達(dá)增加導(dǎo)致雌激素濃度的增加，進(jìn)而對精子的發(fā)生產(chǎn)生負(fù)面影響。高胰島素血癥可導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）濃度降低，由于肥胖者普遍存在胰島素抵抗，因此肥胖男性體內(nèi)睪酮水平降低。氧化應(yīng)激是肥胖與男性生殖功能障礙相互作用的關(guān)鍵因素。在精子發(fā)生過程中，線粒體活化伴隨著活性氧的產(chǎn)生，若活性氧產(chǎn)生過度，會導(dǎo)致精子內(nèi)脂質(zhì)過氧化損傷、DNA損傷和線粒體功能障礙，這已經(jīng)在肥胖和高脂飲食動(dòng)物模型中得到了證實(shí)[37]。瘦素在睪丸功能中也起到重要作用，正常濃度的瘦素有助于睪丸的正常功能，而高濃度的瘦素則抑制生殖細(xì)胞的分裂。Ob/Ob小鼠表現(xiàn)為肥胖、性發(fā)育異常、睪丸萎縮、低促性腺激素和不育，研究發(fā)現(xiàn)，Ob/Ob小鼠口服瘦素后其生育能力可恢復(fù)[38]。

肥胖對女性生殖系統(tǒng)的影響包括對HPG軸、卵母細(xì)胞、子宮內(nèi)膜和胚胎的影響。肥胖女性卵泡液中C反應(yīng)蛋白的增加證明了炎癥對女性HPG軸的影響。脂肪組織在雄激素芳香化過程中起著重要作用。與體質(zhì)量正常的女性相比，肥胖女性更容易患上PCOS和慢性無排卵。肥胖和代謝異常是PCOS的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖女性表現(xiàn)為雌二醇和雄激素濃度的增加，而青春期女孩超重也可出現(xiàn)高雄激素血癥[39]。雄激素濃度增加和性激素結(jié)合球蛋白的減少將增加游離雌二醇和睪酮的生物利用度，睪酮通過負(fù)反饋減少促性腺激素釋放激素和黃體生成素的分泌，后者會影響子宮內(nèi)膜容受性和胚胎植入[40]。研究表明，肥胖女性卵巢瘦素濃度的增加會抑制雌二醇的合成，干擾卵泡的生長和子宮內(nèi)膜容受性。肥胖對卵母細(xì)胞及其細(xì)胞器具有直接影響，動(dòng)物研究表明，通過飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠卵母細(xì)胞凋亡增加、紡錘體增加（如出現(xiàn)雙紡錘體）、卵丘細(xì)胞線粒體功能異常[41]。Machtinger等[42]研究了IVF失敗女性的受精卵，發(fā)現(xiàn)肥胖女性會產(chǎn)生更多紡錘體異常的卵母細(xì)胞，如雙紡錘體或排列紊亂的單紡錘體。氧化應(yīng)激可引起表觀遺傳修飾（如甲基化），其在肥胖對生育力的影響、甚至子代健康影響中也起到重要的作用。

4 減肥干預(yù)對生殖結(jié)局的影響

4.1 生活方式 無論是自然受孕還是采取ART助孕，肥胖均與不良生育結(jié)局的發(fā)生有關(guān)。IVF助孕周期中，肥胖女性的妊娠率相對較低而流產(chǎn)率相對較高，且需要更多的氯米芬或促性腺激素用于誘發(fā)排卵或控制性超促排卵。肥胖還與妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，如妊娠期糖尿病和高血壓。通過醫(yī)學(xué)手段或手術(shù)治療來減輕體質(zhì)量，可以改善肥胖男性和女性的生育結(jié)局，但是現(xiàn)有證據(jù)并不充分。在一項(xiàng)關(guān)于生活方式的二次研究中，作者納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)中將肥胖女性隨機(jī)分為兩組，一組在不孕治療前線接受6個(gè)月的生活方式干預(yù)，一組僅僅接受不孕治療，隨訪2年的結(jié)果提示BMI對LBR無影響。然而在所有的妊娠中，干預(yù)組自然受孕的發(fā)生率相對更高（OR=1.83，95%CI：1.21～2.76）[43]。在一項(xiàng)關(guān)于體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）周期前女性加強(qiáng)體育鍛煉與生殖結(jié)局關(guān)系的薈萃分析中，Rao等[44]證實(shí)IVF/ICSI周期前體育鍛煉可以顯著提高助孕周期的CPR（OR=1.96，95%CI：1.40～2.73，I2=42%）和LBR（OR=1.95，95%CI：1.06～3.59，I2=82%）。許多研究已證實(shí)，改變生活方式（飲食和運(yùn)動(dòng)）后的體質(zhì)量下降可以顯著提高妊娠率。

4.2 醫(yī)學(xué)管理 目前臨床上利用胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑來刺激胰島中葡萄糖依賴性胰島素的釋放，同樣也具有減肥的作用。一項(xiàng)隨機(jī)開放性研究納入了28例PCOS肥胖患者，隨機(jī)分為兩組分別給予二甲雙胍和二甲雙胍聯(lián)合小劑量利拉魯肽1.2 mg，療程為12周。再經(jīng)歷4周無藥物干預(yù)后，所有患者都進(jìn)入IVF周期，并接受隨訪12個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組無論是每胚胎移植妊娠率（85.7%vs.28.6%）還是累積妊娠率（69.2%vs.35.7%）均顯著高于單用二甲雙胍組。減輕體質(zhì)量是利拉魯肽改善肥胖型PCOS患者生殖結(jié)局的主要機(jī)制，然而，還有許多其他可能的機(jī)制，包括其對胰島素抵抗的治療作用[45]。在一項(xiàng)肥胖或超重的PCOS中國女性（n=176）的隨機(jī)開放性研究中，兩組研究對象首先每日服用依塞那肽10 g或二甲雙胍1 000 mg，持續(xù)12周，然后再統(tǒng)一服用二甲雙胍1 000 mg，持續(xù)12周。隨訪結(jié)果提示，與單純服用二甲雙胍的女性相比，首次聯(lián)合服用艾塞那肽的女性自然妊娠率相對較高（43.6%vs.18.7%，P＜0.05）[46]。

胰島素增敏劑尤其是二甲雙胍，已被廣泛應(yīng)用于PCOS患者的誘導(dǎo)排卵過程中。然而，一些數(shù)據(jù)表明，相比瘦型PCOS，二甲雙胍對肥胖型PCOS更加有效。二甲雙胍對減肥的作用主要是由于其使用過程中常見的胃腸道反應(yīng)。雖然許多作用機(jī)制仍不明確，但是二甲雙胍可以作用于體內(nèi)多個(gè)器官（包括肝臟、胰腺、脂肪組織、肌肉、腸道、心臟和骨骼）。

關(guān)于減肥的藥物（氯酪蛋白、芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮）對生殖和妊娠結(jié)局影響的研究十分有限，而且這些藥物的安全性讓人擔(dān)憂。研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯可能有致畸性。納曲酮是阿片類拮抗劑，目前已被用于PCOS患者治療胰島素抵抗、月經(jīng)失調(diào)和改善排卵，雖然其可降低血清雄激素和BMI，但是也會導(dǎo)致黃體期黃體生成素的增加[47]。目前臨床上認(rèn)為奧利司他是所有減肥藥物中最安全的，但是在使用期間需要密切關(guān)注可能的維生素缺乏[48]。

4.3 手術(shù)治療 肥胖癥手術(shù)或減肥手術(shù)（weight loss surgery，WLS）是目前減肥最有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施之一，不僅可以減輕體質(zhì)量，而且可以改善胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病和病態(tài)肥胖者的生存率。美國最常見的WLS包括袖狀胃切除術(shù)、Rouxen-Y胃旁路術(shù)和腹腔鏡可調(diào)胃束帶術(shù)。在生殖領(lǐng)域，許多研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)認(rèn)識到WLS對生殖結(jié)局改善的積極作用，但是術(shù)后妊娠的時(shí)機(jī)和對圍生期結(jié)局的影響還處于研究階段。有研究表明，WLS后女性多毛癥狀、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)以及性生活均得到有效改善，而男性血清黃體生成素和卵泡刺激素的水平有所升高。雖然WLS對精液參數(shù)沒有顯著改善，但可以改善激素狀態(tài)和男性勃起功能[49]。

WLS對卵巢儲備功能的影響研究結(jié)果不一。一些研究發(fā)現(xiàn)WLS術(shù)后患者外周血抗苗勒管激素降低，且與使用的手術(shù)方法無關(guān)。而另一些研究則表明袖狀胃切除術(shù)患者外周血抗苗勒管激素顯著升高[50]。減肥手術(shù)能否改善IVF的助孕結(jié)局仍有待研究，有限的證據(jù)表明WLS可能會減少IVF周期促性腺激素藥物的使用。然而也有研究表明，WLS對妊娠和LBR并沒有影響。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，WLS術(shù)后1年內(nèi)不建議懷孕，因?yàn)闋I養(yǎng)吸收的改變可能難以滿足妊娠期機(jī)體對營養(yǎng)的需求。

5 結(jié)論

營養(yǎng)缺乏和低體質(zhì)量與不孕癥的發(fā)生有關(guān)，但與之相反的肥胖和超重也同樣對生育力有不利的影響。其主要的病理生理學(xué)機(jī)制包括氧化應(yīng)激的增加、脂肪毒性和脂肪因子濃度的紊亂，這些將直接影響到性腺。肥胖對自然受孕和ART助孕結(jié)局均有不良影響。肥胖對男性精液指標(biāo)、勃起功能的影響研究結(jié)果不一。生活方式的改變、胰島素增敏劑和減肥藥的使用可以減輕體質(zhì)量并改善生殖結(jié)局。減肥對男性和女性生育力的影響仍然需要更多高質(zhì)量的臨床研究來證實(shí)。