楊濤　崔人勻　劉寰宇　郝力爭(zhēng)　陳健　安炯俊　李忠

摘要 新型冠狀病毒肺炎（NCP）具有極強(qiáng)的流行性和傳染性，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力，重癥者可有呼吸困難，嚴(yán)重者則快速進(jìn)展為呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等，甚至死亡。我們綜合相關(guān)報(bào)道和一線臨床資料，結(jié)合中醫(yī)溫病理論，認(rèn)為本病屬中醫(yī)“瘟疫”范疇，病機(jī)特點(diǎn)在于寒熱錯(cuò)雜，本虛標(biāo)實(shí)。其致病因素包括“寒”“熱”“濕”，主要病位在“肺”和“肝”，涉及脾腎。其傳變速度快，臨床多出現(xiàn)肝腎虧虛，肺熱脾寒、木火刑金，呈寒熱錯(cuò)雜之象。依據(jù)本病的病機(jī)特點(diǎn)，我們提出了不同階段的中醫(yī)治療方案和用藥策略。同時(shí)，分析了麻黃升麻湯為主方加減治療NCP的可行性預(yù)測(cè)。我們認(rèn)為麻黃升麻湯清上溫下，表里同治，兼顧肺、脾、肝、腎，具有溫、清、宣、補(bǔ)等功效，符合NCP的中醫(yī)癥候?qū)W特點(diǎn)，為疫情的臨床防治提供參考。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒;新型冠狀病毒肺炎;瘟疫;麻黃升麻湯;肺熱脾寒;寒熱錯(cuò)雜;五運(yùn)六氣;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

Abstract Novel coronavirus pneumonia（NCP）is a disease of highly epidemic and infectious.The main clinical manifestations of NCP are fever，dry cough and fatigue.Severe cases can have dyspnea，and critical cases rapidly progress to respiratory distress syndrome，septic shock，and even death.Based on the relevant clinical reports and the first-line data，combined with the theory of TCM Febrile Disease，it is considered that NCP belongs to the category of “Plague” in TCM，and the pathogenesis is characterized by the intertwist of cold with heat，root deficiency and branch excess.The main pathogenic factors are “Cold”，“Heat” and “Dampness”，mainly located in “Lung” and “Liver”，involving “Spleen” and “Kidney”.Its transmission speed is fast，and its clinical manifestations are as follows： the liver and kidney are deficient due to the injury of Yin and Yang，the lung heat and spleen cold，the wood fire punishes the gold，and the cold and heat are intertwisted.According to the characteristics of the pathogenesis of NCP，this paper proposed different stages of TCM treatment plan and medication strategy.At the same time，this paper analyzes the feasibility of Mahuang Shengma decoction as the main prescription in the treatment of NCP.We believe that Mahuang Shengma decoction has the functions of clearing upper jiao and warming the lower jiao，simultaneous treatment of exterior and interior，while the treatment refers to the lung，spleen，liver and kidney.In a word，it has the functions of warming，clearing，promoting and tonifying.It conforms to the characteristics of TCM Syndromes of NCP and provides reference for clinical prevention and treatment of epidemic situation.

Keywords 2019-nCov;Novel Coronavirus Pneumonia;Plague;Mahuang Shengma Decoction;The lung heat and spleen cold; Intertwist of cold with heat;Five movements and six climates;Network pharmacology

中圖分類號(hào)：R254.3;R256.19;R512.99文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.008

2019年12月，我國(guó)武漢出現(xiàn)一批不明原因的肺炎患者，通過(guò)對(duì)肺炎患者的樣本進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一種新型的β-冠狀病毒。后經(jīng)氣道上皮細(xì)胞分離出這種病毒，世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為新型冠狀病毒疾病（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）。新型冠狀病毒與MERS-CoV和SARS-CoV不同，是感染人類冠狀病毒家族的第7個(gè)成員[1]。疫情迅速蔓延全國(guó)并呈爆發(fā)趨勢(shì)，截止至2020年2月10日24時(shí)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)統(tǒng)計(jì)31（自治區(qū)、直轄市）和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)累計(jì)報(bào)告確診病例42 638例，累計(jì)治愈出院3 996例，現(xiàn)有確診病例37 626例（其中重癥病例7 333例），累計(jì)死亡病例1 016例，現(xiàn)有疑似病例21 675例[2]。COVID-19感染的肺炎被列為乙類傳染病，其潛伏期多為3～7 d，長(zhǎng)者可達(dá)14 d，主要臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱、咳嗽、乏力或肌肉酸痛，呼吸困難[3]。重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等。目前尚無(wú)針對(duì)本病的有效藥物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療多根據(jù)Severe Acute Respiratory Syndrome（SARS）和Middle East Respiratory Syndrome（MERS）的經(jīng)驗(yàn)用藥為主，包括抗病毒、抗菌、激素藥物等，危重患者則以呼吸、循環(huán)支持等對(duì)癥治療為主[4]。中醫(yī)藥在本次疫情抗擊中發(fā)揮出積極作用，疫情爆發(fā)后，中醫(yī)專家深入臨床一線參與疫情的防治工作。同時(shí)，從國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第三版開(kāi)始，正式將中醫(yī)診治方法納入方案，指導(dǎo)臨床防治工作。

新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP）具備流行性及傳染性，屬于中醫(yī)“疫癘”范疇，正如《素問(wèn)·刺法論》“五疫之至，皆相染易，無(wú)問(wèn)大小，癥狀相似”。王玉光等[5]通過(guò)觀察此次病毒肺炎患者臨床表現(xiàn)，認(rèn)為主要病性為濕毒，稱之為“濕毒疫”。病位在肺脾，基本病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、閉”，治以辟穢化濁、分消濕熱、宣暢氣機(jī)為主，于早期、進(jìn)展期及時(shí)干預(yù)是治療本病的關(guān)鍵。苗青等[6]認(rèn)為濕毒疫侵襲人體，必?fù)p正氣，恢復(fù)期患者主要表現(xiàn)為食欲不振、乏力、氣短為主，總的病機(jī)特點(diǎn)為“濕、毒、瘀、虛”。治療上早期輕癥者以祛濕宣肺為主，逐漸化熱者應(yīng)清氣分濕熱，危重癥者當(dāng)清熱瀉肺、涼血化瘀，恢復(fù)期患者則以扶正瀉實(shí)、調(diào)理陰陽(yáng)為治則。鄭文科等[7]系統(tǒng)分析了國(guó)內(nèi)24個(gè)地區(qū)發(fā)布的中醫(yī)藥防治方案，發(fā)現(xiàn)該次疫病主要病機(jī)特點(diǎn)為“濕、熱、毒、虛”，病位在肺，耗傷正氣，損及脾肺，甚者竅閉神昏。各地按照預(yù)防、治療、恢復(fù)不同階段，分別采取益氣固表、清熱化濕解毒救逆、益氣養(yǎng)陰治療為主。就各地推薦的中藥方劑來(lái)看，首推麻杏石甘湯，其次為宣白承氣湯和升降散，中成藥中推薦較多的是安宮牛黃丸、血必凈注射劑和連花清瘟膠囊等藥物。

1 NCP病因病機(jī)轉(zhuǎn)化的再認(rèn)識(shí)

NCP屬瘟疫毒邪，《醫(yī)門八法》曰“瘟疫者，天地之癘氣…在天則為癘，在人則為瘟，在眾人而為疫”，所謂“癘氣”就是不正常的氣候變化，而不時(shí)之氣往往是瘟疫發(fā)生的重要因素。通過(guò)前期搜集的患者中醫(yī)資料來(lái)看，絕大多數(shù)患者的舌苔為厚膩苔，認(rèn)為本的病因是以濕為基本屬性的疫癘之氣，稱之為“濕毒疫”[5]。濕邪是人們對(duì)NCP致病特點(diǎn)的共識(shí)，有研究者通過(guò)對(duì)各個(gè)省市自治區(qū)發(fā)布的NCP診治方案進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)病機(jī)以“濕、熱、毒、瘀、虛”為主[7]。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的診療方案中，將寒濕郁肺作為本病的早期證候。根據(jù)大家的共識(shí)，結(jié)合五運(yùn)六氣的特點(diǎn)、中醫(yī)溫病理論及六經(jīng)辨證，我們對(duì)NCP的中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行重新梳理，以期獲得更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，為臨床提供更有力的理論支持和用藥策略。

1.1 關(guān)于NCP病性的認(rèn)識(shí) 對(duì)于疾病屬性的認(rèn)識(shí)，有助于我們確定本病的臨床基本特征。NCP屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，古人指出：“瘟疫，熱證也，實(shí)證也。有表、有里”，明確了所有“瘟疫”都屬于熱證，實(shí)證。因?yàn)楸静“l(fā)于冬季，有學(xué)者認(rèn)為本病與感受寒邪有關(guān)，但一定要明確的是傷寒與瘟疫的區(qū)別。傷寒不是傳染病，而疫病是傳染性疾病。傷寒和瘟疫侵襲人體的途徑也不一樣，正如吳又可《溫疫論》所言“傷寒不傳染，時(shí)疫多傳染，傷寒邪從毛竅入，時(shí)疫邪從口鼻入”，傷寒常侵犯人體皮膚毛竅，而瘟疫常從口鼻入侵。但是瘟疫的發(fā)生與感受寒邪也有一定的關(guān)系，《醫(yī)門八法》曰：“風(fēng)寒者，瘟疫之介紹耳，媒妁耳。瘟疫因風(fēng)寒而成病，成病之后，則瘟疫當(dāng)行，風(fēng)寒皆芻狗矣”，說(shuō)明風(fēng)寒僅僅是瘟疫發(fā)病的誘因之一，而不能將本病歸于“寒證”范圍。由此可見(jiàn)，本病的性質(zhì)總體屬于實(shí)證、熱證，但是同樣不能忽視風(fēng)寒之邪在本病中的作用。

1.2 NCP的臨床病機(jī)轉(zhuǎn)化 除實(shí)證、熱證之外，濕邪是大家對(duì)COVID-19致病因素的共識(shí)，從臨床表現(xiàn)看，確實(shí)存在濕邪致病的表現(xiàn)。我們通過(guò)收集一線臨床資料，獲得43例患者的舌象信息，其中厚膩苔占63%，厚膩苔中白苔17例，黃苔10例，齒痕舌和胖大舌占77%。從舌象分析，本病以脾胃虛弱，濕濁內(nèi)盛為主。結(jié)合五運(yùn)六氣理論，我們可能會(huì)對(duì)NCP的發(fā)生和病機(jī)轉(zhuǎn)化有更為清楚的認(rèn)識(shí)。

五運(yùn)六氣是基于天人相應(yīng)的“六氣六律”和“五氣更立”的周期變化理論，研究宇宙天體運(yùn)行變化對(duì)自然界氣候、物候及人體疾病相關(guān)規(guī)律的一門學(xué)科?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中論述五運(yùn)六氣的篇章甚多，其中有篇章專門闡述五運(yùn)六氣對(duì)疫癘發(fā)生的影響。2019年為己亥年，是土運(yùn)不及之年，厥陰風(fēng)木司天，少陽(yáng)相火在泉，厥陰風(fēng)木司天與土運(yùn)不及相逢，故己亥年為木旺土弱之年?？傮w來(lái)看，己亥年上半年以風(fēng)為主，下半年少陽(yáng)相火為主，總屬風(fēng)熱偏盛之年。COVID-19發(fā)病之時(shí)處于年終之氣階段，武漢地區(qū)時(shí)值冬至三九之時(shí)，寒令當(dāng)至而未至，應(yīng)寒而未寒，反為暖冬氣候。吳鞠通在《溫病條辨》中提出：“冬溫者，冬應(yīng)寒而反溫，陽(yáng)不潛藏，民病溫也”。同時(shí)，適逢武漢陰雨纏綿，不時(shí)之氣留連持續(xù)，這就構(gòu)成癘氣發(fā)生的外部條件。2020庚子年的初之客氣為太陽(yáng)寒水，太陽(yáng)寒水與己亥年的少陽(yáng)之暑相交，故曰寒交暑。庚子年的天地之氣是熱氣與燥氣相加，濕云聚集，濕氣的化令能以行使，從而雨水可以及時(shí)降下來(lái)，金火互相配合發(fā)揮作用，水火寒熱互相爭(zhēng)持于氣交，而疾病因此而發(fā)生。熱病生于上，清病生于下，寒熱爭(zhēng)于中，民病咳喘、血溢、血泄、鼽嚏、目赤眥瘍，寒厥入胃、心痛、腰痛、腹大、嗌干腫上。此段時(shí)節(jié)的特點(diǎn)就是寒熱交雜，濕氣當(dāng)令，寒氣容易入胃，而導(dǎo)致脾胃寒。脾胃寒，運(yùn)化無(wú)力，濕氣內(nèi)生，內(nèi)外濕氣交困。因此，我們認(rèn)為本次疫情的致病因素包括“濕”“熱”“寒”，三者共同為患。

特殊的運(yùn)氣環(huán)境是疫情發(fā)生的主要外因，疾病的發(fā)生一般是內(nèi)外共同作用的結(jié)果。中醫(yī)認(rèn)為人體之氣與自然界之氣相應(yīng)，自然界表現(xiàn)為厥陰木旺、土運(yùn)不及，相應(yīng)人體則易表現(xiàn)為肝木旺而脾土弱。因此，當(dāng)疫毒侵襲人體，內(nèi)因外動(dòng)，出現(xiàn)肝火內(nèi)動(dòng)，脾虛濕盛之象。武漢中南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在JAMA發(fā)布迄今最大規(guī)模新型冠狀病毒肺炎患者臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者確診時(shí)幾乎全部有發(fā)熱（98.6%），比較常見(jiàn)的癥狀還有乏力（69.6%）和干咳（59.4%）。該研究通過(guò)分層比較發(fā)現(xiàn)，收入ICU的患者報(bào)告呼吸困難、咽痛、厭食、腹痛、頭暈癥狀的比例則較高。此外，值得注意的是，發(fā)熱不一定是患者就診時(shí)報(bào)告最早出現(xiàn)的癥狀。有14例患者是先出現(xiàn)了腹瀉、惡心癥狀1～2 d后，才出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難，這可能是由于新型冠狀病毒攻擊消化道所致[8]。鐘南山研究團(tuán)隊(duì)[9]在medRxiv發(fā)表的論文顯示：只有43.8%在早期表現(xiàn)出發(fā)熱癥狀，但住院后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀的占87.9%。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，發(fā)熱、干咳、痰少、咽喉疼痛均屬上焦有熱之象。乏力、食欲差、惡心、大便溏瀉等消化道癥狀，為脾胃虛寒，濕氣內(nèi)生之象。中南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究[8]還發(fā)現(xiàn)：NCP致死的三大主要機(jī)制：中性粒細(xì)胞增多，與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān);D-D聚體升高反映凝血激活，提示持續(xù)的炎性反應(yīng);血尿素升高提示急性腎損傷，這是感染、休克和缺氧的綜合結(jié)果。武漢金銀潭醫(yī)院在Lancet發(fā)表文章[10]指出，大部分NCP患者出現(xiàn)不同程度的肝損傷，同時(shí)新型冠狀病毒感染者中男性（68%）居多。這些研究結(jié)果似乎提示，該病發(fā)生的內(nèi)在因素與肝腎有密切關(guān)系。

綜合五運(yùn)六氣的特點(diǎn)和患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為本病總的特點(diǎn)在于寒熱錯(cuò)雜，本虛標(biāo)實(shí)。從疾病傳變而言，我們考慮瘟疫之毒，由表入里，呈現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜的厥陰病表現(xiàn)。至于病位，瘟疫毒邪從口鼻而入，首先傷肺，但病位單獨(dú)定義為“肺”，可能不太準(zhǔn)確，結(jié)合臨床表現(xiàn)，我們認(rèn)為定義為“肺”和“肝”，涉及脾腎，更為準(zhǔn)確。其致病因素包括“寒”“熱”“濕”。初期，臨床表現(xiàn)以標(biāo)實(shí)為主，邪熱在表，脾虛濕重。里證期，表邪未解，正氣內(nèi)虧，反使表邪內(nèi)陷，陽(yáng)氣郁遏，傷陰損陽(yáng)而發(fā)生肝腎虧虛，肺熱脾寒、寒熱錯(cuò)雜，木火刑金，呈現(xiàn)肺燥之象。

2 NCP的中醫(yī)治療原則和策略

近日，鐘南山研究團(tuán)隊(duì)分析1 099病例后，結(jié)果顯示：一些感染患者中卻存在正常的放射學(xué)表現(xiàn)，僅靠CT確診新型冠狀病毒感染準(zhǔn)確率為76.4%;疾病潛伏中位數(shù)只有3 d，最長(zhǎng)則達(dá)到了24 d，不能排除“超級(jí)傳播者”的存在;通過(guò)胃腸道分泌物的傳播可能在病毒的快速傳播中起了作用，這也意味著糞口傳播也是有可能的[9]。在研究結(jié)果中，沒(méi)有強(qiáng)調(diào)新型冠狀病毒與肺炎的聯(lián)系，而是把這一病癥稱之為新型冠狀病毒引起的急性呼吸道疾?。ˋcute Respiratory Disease，ARD），這些結(jié)論基本刷新了當(dāng)前對(duì)新型冠狀病毒的認(rèn)識(shí)，對(duì)抗擊新型冠狀病毒帶來(lái)了新的參考。

根據(jù)這項(xiàng)研究結(jié)果分析，結(jié)合中醫(yī)溫病理論，我們認(rèn)為新型冠狀病毒發(fā)生可分為：1）表證期（初期），相當(dāng)于COVID-19 ARD病癥期，邪熱在表，脾虛濕重，治療以清解為主，兼以健脾化濕，方藥選擇以吳氏三消飲去大黃加減為主（檳榔9 g、厚樸10 g、知母10 g、黃芩10 g、白芍10 g、羌活6 g、葛根10 g、柴胡10 g、雞內(nèi)金10 g、草果仁6 g、佛手6 g、竹茹10 g、生甘草10 g）;2）半表半里期（進(jìn)展期），出現(xiàn)惡心、腹瀉、食欲差等癥狀，考慮為邪犯胃腸，方選金水六君煎配合半夏瀉心湯為主;3）里證期（重癥期），相當(dāng)于NCP病癥期，表邪未解，正氣內(nèi)虧，病不得愈，反使表邪內(nèi)陷，陽(yáng)氣郁遏，傷陰損陽(yáng)而發(fā)生肝熱脾寒、寒熱錯(cuò)雜，肝氣上擾，木火刑金，呈現(xiàn)肺燥之象。治以發(fā)越郁陽(yáng)、清上溫下、滋陰和陽(yáng)。方選麻黃升麻湯加減（炙麻黃8 g、升麻6 g、當(dāng)歸20 g、知母10 g、黃芩12 g、玉竹15 g、生石膏20 g、炒白術(shù)15 g、干姜10 g、白芍20 g、天門冬20 g、桂枝8 g、茯苓15 g、蘆根30 g，生薏苡仁15 g、桃仁6 g、生黃芪20 g、金銀花20 g、穿山龍15 g、冬瓜仁15 g、生甘草10 g）。病情進(jìn)一步惡化，出現(xiàn)喘脫危象時(shí)，選貞元飲合參梅湯（熟地黃30 g、炙甘草15 g、當(dāng)歸20 g、烏梅30 g、黨參30 g）。重癥患者，多表現(xiàn)為腎水虧極，虛火上炎，灼傷肺金，是以壯水之主，以鎮(zhèn)陽(yáng)光。貞元飲為治喘的主方。配合參梅湯，陰陽(yáng)雙補(bǔ)，可行陰陽(yáng)交濟(jì)之功;4）恢復(fù)期，多屬于肝腎不足，肺脾氣虛之象，治以補(bǔ)腎益肺，斂肝舒脾。方選烏梅金水六君煎加減（生黃芪20 g、黨參15 g、當(dāng)歸15 g、熟地黃15 g、陳皮3 g、清半夏3 g、茯苓10 g、烏梅20 g、淡豆豉6 g、生姜6 g、合歡皮10 g、紅景天10 g、麥冬10 g、炙甘草10 g）。

在病情較為復(fù)雜的NCP階段，主要病機(jī)特點(diǎn)為肝熱脾寒、寒熱錯(cuò)雜，肝氣上擾，木火刑金。治療時(shí)既要顧及肝肺之熱，還要考慮脾胃之寒，我們認(rèn)為此階段患者采用麻黃升麻湯為主加減治療較為合適。

3 麻黃升麻湯為主方加減治療NCP的可行性預(yù)測(cè)

麻黃升麻湯見(jiàn)于《傷寒論》厥陰病篇357條：“傷寒六七日，大下后，寸脈沉而遲，手足厥逆，下部脈不至，咽喉不利，唾膿血，瀉利不止者，為難治，麻黃升麻湯主之”，是仲景傷寒諸方中最具爭(zhēng)議的處方之一。有醫(yī)家認(rèn)為此方并非仲景之方，清·柯韻伯[11]謂“其方味數(shù)多而分量輕，重汗散而畏溫補(bǔ)，乃后世粗工之伎，必非仲景方也”。諸多醫(yī)家認(rèn)可此觀點(diǎn)，日本漢醫(yī)學(xué)家丹波元簡(jiǎn)[12]《傷寒論輯義》謂“柯氏斷然為非仲景真方，可謂千古卓見(jiàn)矣”，任應(yīng)秋先生[13]也指出“麻黃升麻湯又不純，柯氏的懷疑是正確的”。相反，也有不少醫(yī)家認(rèn)為本方確為仲景所創(chuàng)，如《小品方》注說(shuō)：“此仲景傷寒方”，《醫(yī)宗金鑒》載有“仲景故以此湯主之，正示人以陰陽(yáng)錯(cuò)雜為難治，當(dāng)于表里上下求治法也”。麻黃升麻湯是否為仲景之方，我們不得而知，但本方確在臨床上療效明顯。

現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為麻黃升麻湯主治上熱下寒之證，即因厥陰誤下后陰陽(yáng)兩傷，而出現(xiàn)的上有實(shí)熱，下有虛寒的復(fù)雜證候群[14-16]。劉敏[17]認(rèn)為麻黃升麻湯證包含肺臟郁熱，由于風(fēng)寒閉肺未解，誤下傷陰，陰傷而肺熱愈甚，因致喉咽不利、肺絡(luò)損傷而唾膿血;其下寒為中陽(yáng)不運(yùn)，中焦氣不升而反陷，水谷下趨，故有泄利不止。李凱平等[18]認(rèn)為麻黃升麻湯針對(duì)的主要病機(jī)是脾陽(yáng)不足，清陽(yáng)不升，虛火上炎，郁于肺絡(luò)，其治療采用麻黃與升麻的配伍，具有升陽(yáng)散火之效。宋一惠[19]則認(rèn)為麻黃升麻湯囊括了麻黃湯、桂枝湯、越婢湯、苓桂術(shù)甘湯、理中湯、黃芩湯、白虎湯、當(dāng)歸四逆湯八個(gè)經(jīng)方，其理法包括了和解表里、上下同治、寒熱并用、補(bǔ)瀉并存、升降同調(diào)。齊文升[20]認(rèn)為麻黃升麻湯證是肺萎肺癰遷延不愈，導(dǎo)致出現(xiàn)氣陰虧虛、脾腎陽(yáng)虛水停的證候。其臨床應(yīng)用指征是疾病末期，余邪未盡，氣陰兩傷，寒熱錯(cuò)雜，在重癥患者中有應(yīng)用價(jià)值。在經(jīng)典應(yīng)用的基礎(chǔ)上，現(xiàn)代醫(yī)家已將麻黃升麻湯應(yīng)用于呼吸、消化、心血管系統(tǒng)和腫瘤等疾病的治療[21]。

麻黃升麻湯出自何處并不重要，重要的是此方內(nèi)含的理法方藥，為我們?cè)\治復(fù)雜難治的疾病提供了思路，因此深刻理解麻黃升麻湯證的核心病機(jī)特點(diǎn)，對(duì)臨床應(yīng)用具有重要意義。

3.1 麻黃升麻湯為主方治療NCP的理論基礎(chǔ) 麻黃升麻湯主治的病機(jī)特點(diǎn)為上熱下寒，在上者為肺熱，在下者，則或有脾胃陽(yáng)虛，或有脾腎虛寒。我們認(rèn)為麻黃升麻湯之病機(jī)特點(diǎn)還與“肝陽(yáng)郁閉”密切相關(guān)，一方面，肝陽(yáng)郁閉，疏泄失常，則中焦脾胃運(yùn)化不足，若虛體脾陽(yáng)虧虛，則脾寒愈甚。另一方面，肝郁化熱，肝木之火上伐肺金，而致肺熱陰傷。肝陽(yáng)郁閉不達(dá)則手足厥逆，脾陽(yáng)不足則下利不止，肝熱上攻則咽喉不利，唾膿血。方中當(dāng)歸益肝血，芍藥柔肝養(yǎng)陰，葳蕤、天門冬亦養(yǎng)肝陰，諸藥皆為肝所設(shè)。劉渡舟先生[22]認(rèn)為凡臨床見(jiàn)肝熱脾寒，或上熱下寒，寒是真寒，熱是真熱，又迥非少陰之戴陽(yáng)、格陽(yáng)可比，皆因歸屬于厥陰病而求其治法。因此，我們認(rèn)為麻黃升麻湯證主肝熱脾寒之證，符合厥陰病之寒熱錯(cuò)雜，熱厥勝?gòu)?fù)的特點(diǎn)。縱觀全方14味藥物，麻黃升麻湯兼顧寒熱、表里、虛實(shí)，正如《醫(yī)宗金鑒》謂“仲景故以此湯主之，正示人以陰陽(yáng)錯(cuò)雜為難治，當(dāng)于表里上下求治法也。蓋下寒上熱固為難治，里寒無(wú)汗還宜解表，故用麻黃升麻湯以解表和里、清上溫下，隨證治之也”。

麻黃升麻湯雖出自《傷寒論》，但其用于溫病的歷史由來(lái)已久。清·張璐在《傷寒纘論》厥陰篇中指出麻黃升麻湯乃是冬溫誤治變證的方劑，加減化裁可以用于治療溫病。清·周揚(yáng)俊《溫?zé)崾钜呷珪分^“本太陽(yáng)病，發(fā)熱而渴，誤發(fā)汗，身灼熱者，亦名風(fēng)溫。脈陰陽(yáng)俱浮如前證，用麻黃升麻湯，去二麻、姜、術(shù)”。NCP亦屬于溫?zé)犷惣膊?，基于我們本病?duì)的病機(jī)特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)：肝熱脾寒、寒熱錯(cuò)雜，肝氣上擾，木火刑金。我們選用麻黃升麻湯為主方加減辨證論治，還是非常合適的，方中重用麻黃、升麻發(fā)越陽(yáng)郁為君，使郁陽(yáng)得伸，邪能外達(dá)。知母、黃芩、石膏、葳蕤、天門冬滋陰清熱，以除上熱。桂枝、白術(shù)、干姜、茯苓、甘草溫陽(yáng)健脾，以除中寒。當(dāng)歸、芍藥柔肝養(yǎng)血和陰，以制肝熱。諸藥相合，集溫、清、補(bǔ)、散于一體，共奏發(fā)越郁陽(yáng)、清上溫下、滋陰和陽(yáng)之功。

麻黃升麻湯體現(xiàn)出復(fù)雜證候群的治法，臨證不拘泥于傷寒誤下后的變證，在謹(jǐn)守病機(jī)的基礎(chǔ)上，可擴(kuò)大本方的適用范圍。通過(guò)對(duì)疫情根本病機(jī)的細(xì)致分析，我們認(rèn)為麻黃升麻湯清上溫下，表里同治，兼顧肺、脾、肝、腎，具有溫、清、宣、補(bǔ)等功效，適用于當(dāng)前疫情患者的治療。

3.2 麻黃升麻湯相關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究與預(yù)測(cè) 為探索麻黃升麻湯治療冠狀病毒的潛在機(jī)制，我們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法進(jìn)行研究。通過(guò)檢索CTD和GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)中冠狀病毒相關(guān)靶點(diǎn)，共獲得1 304個(gè)疾病相關(guān)靶點(diǎn)（CTD按相關(guān)分?jǐn)?shù)取前1 000個(gè)），于TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中按照OB≥30%和DL≥0.18標(biāo)準(zhǔn)篩選麻黃升麻湯的化合物，進(jìn)一步利用化合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)得到靶點(diǎn)372個(gè)，最終獲得藥物與疾病共有靶點(diǎn)為60個(gè)。后續(xù)對(duì)共有靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，KEGG通路分析結(jié)果示：糖尿病并發(fā)癥中的年齡-年齡信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡、胰腺癌、內(nèi)分泌抵抗、人巨細(xì)胞病毒感染、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、乙型肝炎、麻疹、PD-L1在腫瘤中的表達(dá)及PD-1檢測(cè)點(diǎn)途徑等;GO分析結(jié)果示：1）分子功能：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、蛋白磷酸酶結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、1-磷脂酰肌醇-3-激酶活性、磷脂酰肌醇3激酶活性等;2）生物過(guò)程：肽基絲氨酸修飾、肽基絲氨酸磷酸化、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌來(lái)源分子的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)生物刺激的反應(yīng)等;3）細(xì)胞結(jié)構(gòu)：轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物，轉(zhuǎn)移含磷基團(tuán)、磷脂酰肌醇3激酶復(fù)合物等。見(jiàn)圖1。此外，我們構(gòu)建了共有靶點(diǎn)的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)，并利用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治龊Y選關(guān)鍵子網(wǎng)絡(luò)，關(guān)鍵子網(wǎng)絡(luò)中包含：ESR1、MCL1、NFKB1、MMP2、RELA、BCL2L1、PTGS2、MAPK14、MAPK8、AKT1、AR、CCNB1、PARP1、CCND1、TNF、EGFR、STAT6、IL2。見(jiàn)圖2。

關(guān)鍵靶點(diǎn)中大部分分子與冠狀病毒的疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，所涉及的通路諸多，結(jié)合文獻(xiàn)檢索結(jié)果，麻黃升麻湯通過(guò)關(guān)鍵靶點(diǎn)作用于冠狀病毒的潛在通路可能包括：細(xì)胞凋亡通路、NF-κB信號(hào)通路、TLR信號(hào)通路等。1）細(xì)胞凋亡通路：許多病毒的基因產(chǎn)物能夠通過(guò)干擾各種細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，SARS-CoV相關(guān)的一些蛋白被證明能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Chak-Ming Chan等[23]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了M蛋白可誘導(dǎo)HEK293T細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因果蠅細(xì)胞凋亡，Caspase 8/Caspase 9抑制劑都能抑制M蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與M蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞Akt途徑和線粒體細(xì)胞色素C釋放誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Man Lung YEUNG等[24]等通過(guò)人離體器官培養(yǎng)和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，MERS-CoV可通過(guò)上調(diào)腎和肺細(xì)胞Smad7和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2）NF-κB信號(hào)通路：NF-κB家族蛋白是先天免疫和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，NF-κB的活性對(duì)于淋巴細(xì)胞的存活和激活，以及啟動(dòng)和傳播最佳的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。Javier Canton等[25]發(fā)現(xiàn)核MERS-CoV 4b蛋白能阻止NF-κB的核易位，有助于抑制宿主通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的促炎反應(yīng)。Jeong Yoon Lee等[26]發(fā)現(xiàn)MERS-CoV編碼的ORF4a、ORF4b和ORF8b蛋白，可有效地對(duì)抗核因子NF-κB的激活，這些蛋白可能與MERS-CoV逃避宿主免疫應(yīng)答有關(guān)。3）TLR通路：Toll樣受體（TLR）是一種能夠識(shí)別病毒、細(xì)菌和真菌分子模式的傳感器，能夠啟動(dòng)對(duì)入侵病原體的天然免疫反應(yīng)。Allison L Totura等[27]研究證明TLR3（-/-）、TLR4（-/-）和TRAM（-/-）的小鼠比野生型小鼠更易感染SARS-CoV，說(shuō)明了TLR信號(hào)在產(chǎn)生對(duì)高致病性冠狀病毒感染的平衡保護(hù)性天然免疫應(yīng)答中的重要性。Lisa E Gralinski等[28]發(fā)現(xiàn)了TLR信號(hào)通路中的銜接蛋白Ticam2，其作為18號(hào)染色體位點(diǎn)的一種驅(qū)動(dòng)蛋白，并證明了TLR信號(hào)通路中的Ticam2在SARS-CoV疾病中起著關(guān)鍵作用。

本研究中通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究思路，預(yù)測(cè)麻黃升麻湯干預(yù)冠狀病毒靶點(diǎn)60個(gè)，進(jìn)一步篩選關(guān)鍵靶點(diǎn)18個(gè)，這個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)與細(xì)胞凋亡通路、NF-κB信號(hào)通路、TLR信號(hào)通路等相關(guān)，旨在為臨床應(yīng)用和藥理機(jī)制提供參考。

4 小結(jié)

根據(jù)五運(yùn)六氣理論和臨床表現(xiàn)，我們認(rèn)為NCP的基本病邪特點(diǎn)為“寒”“熱”“濕”，主要病機(jī)為寒熱錯(cuò)雜、肝熱脾寒、木火伐金。因特殊自然界氣候，人體多為肝強(qiáng)脾弱，故當(dāng)疫毒從口鼻侵襲人體時(shí)，除溫邪犯肺的肺熱諸癥外，肝熱脾寒的征象較為明顯，如部分患者以消化道癥狀、結(jié)膜感染起病。肝火伐肺則易見(jiàn)干咳，脾虛不運(yùn)，四肢肌肉無(wú)力，故多見(jiàn)乏力。當(dāng)疫毒深入，病情危重時(shí)，可出現(xiàn)肝火上擾，心火熾盛，臨床可見(jiàn)神昏譫語(yǔ)、瘀點(diǎn)瘀斑、四肢抽搐等表現(xiàn)。所以，臨床上危重患者可進(jìn)展為膿毒癥休克、凝血功能障礙等。針對(duì)本病的治療，我們認(rèn)為選用寒熱、虛實(shí)兼顧的麻黃升麻湯較為合適，通過(guò)清肺熱、溫脾陽(yáng)、調(diào)肝陰，起到治療NCP的作用。本文從中醫(yī)經(jīng)典理論出發(fā)，對(duì)NCP的病機(jī)和治療提出了新的認(rèn)識(shí)，同時(shí)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，從一定程度上為麻黃升麻湯治療本病的可行性提供支持，以期為中醫(yī)防治疫情提供新的思路，提高臨床療效。

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（2020-02-12收稿 責(zé)任編輯：王明）