楊 卉，林金秤

(贛南醫(yī)學院 1.2017級碩士研究生；2.第三附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

終末期腎臟病(End-stage renal disease，ESRD)是我國六大集中高發(fā)重大疾病之一，我國每年新發(fā)ESRD人數(shù)約為人口總數(shù)萬分之一。目前ESRD治療方式主要依賴于血液透析，而進行血液透析的前提是需要一個良好的血管通路。自體動靜脈內瘺(autogenous arteriovenous fistula，AVF)因其較好的遠期療效和較低的醫(yī)療成本被認為是目前最佳血管通路[1-3]。但AVF使用壽命及使用資源往往有限，隨著糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等基礎疾病發(fā)病率日益增加，AVF建立和維護面臨更嚴峻的挑戰(zhàn)，本文將對自體動靜脈內瘺失功危險因素分析及治療進展予以綜述。

1 自體動靜脈內瘺失功危險因素

AVF失功是指各種原因引起內瘺狹窄或者閉塞，從而導致內瘺功能喪失，難以滿足MHD患者充分血液透析所需要的血流量。影響AVF通暢性的因素主要包括患者的一般情況、血管條件評估和手術、實驗室指標、透析相關性因素等。

1.1一般情況關于性別和AVF失功關系報道不一，有研究證實[4]，同等條件下女性相對男性而言更易發(fā)生AVF失功，這可能與女性較小的橈動脈直徑有關。但一項單中心小樣本回顧性研究證明[5]，性別和AVF失功無顯著相關性。MONROY-CUADROS等[6]對831例行AVF手術患者隨訪3年結果表明：年齡大于65歲的MHD患者有更高的原發(fā)性血管通路功能障礙發(fā)生率。老年人心血管系統(tǒng)不穩(wěn)定性增加，自身血管條件差，主要表現(xiàn)為血管壁彈性減弱及血液黏稠度增加，尤其是在合并冠心病、周圍血管疾病的情況下，使AVF更易形成血栓及狹窄。另外，肥胖也是影響AVF壽命的危險因素，由于脂肪組織覆蓋，AVF解剖位置過深導致穿刺困難，反復穿刺易損傷血管內膜，而且肥胖患者本身可能存在高凝狀態(tài)，這些都可能是影響AVF長期通暢率的因素。

原發(fā)病及合并疾病的存在也是影響AVF壽命的因素，糖尿病被認為是AVF失功的獨立危險因素之一[7]。有報道稱糖尿病患者比非糖尿病患者早在行動靜脈內瘺成形術前已經(jīng)出現(xiàn)血管狹窄[8]。長期高血糖以及糖基化產(chǎn)物增多，可以引起血管內皮功能損傷及脂質代謝紊亂，前者通過使內皮細胞增殖以及代謝產(chǎn)物沉積導致管腔壁增厚，后者則由于脂質沉積導致血管粥樣硬化斑塊形成，這兩種機制共同參與了糖尿病患者的血管狹窄形成。而脂質代謝紊亂以及血小板的糖化導致血小板的活化，同時內皮細胞的損傷又使粘附分子、v-WF等促凝因子增加，從而導致血管并發(fā)癥易于發(fā)生。再加上糖尿病患者本身血漿黏度明顯增加，這些因素均可能是糖尿病患者AVF失功率較高的原因。高血壓普遍存在于MHD患者中，高血壓可引起內瘺灌注壓升高，持續(xù)的壓力過高導致血管內膜受損和中膜層血管平滑肌增殖，最終導致內瘺血管狹窄[9]。CHENG等[10]認為血壓變異性也是影響AVF壽命的因素，血壓變異性在血管損傷中占重要地位，血壓變異性的程度與AVF功能障礙的風險呈正相關。此外，在合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、血栓性血小板減少性紫癜等全身多系統(tǒng)疾病時，由于血管功能異常、凝血功能障礙、存在異?？贵w等因素均可縮短AVF使用壽命。

1.2血管條件評估和手術AVF建立術前進行血管條件評估有助于提高AVF成熟率及遠期通暢率[11-12]。超聲作為一種無創(chuàng)性檢查手段，對AVF建立前血管條件的評估、AVF通暢性的評估以及血流量的監(jiān)測等有較高的敏感性、準確性。對于建立AVF患者術前是否常規(guī)行內瘺彩超檢查存在爭議，有學者[13-14]認為并非每個患者需要術前完善內瘺血管彩超，只有在詳細的物理檢查無法判斷血管時可考慮行此檢查。一個技術精湛的手術團隊是AVF手術成功及長期通暢的保障，而血管內徑是動靜脈內瘺手術的先決條件。血管內徑不僅和內瘺成熟相關，和遠期功能也密切相關，最小靜脈內徑越大，其瘺管成熟失敗的風險越低，AVF遠期通暢率越高[11]。國外一項最新的研究顯示[15]，綁扎止血帶后測得的靜脈內徑能獨立的預測AVF的通暢性，橈動脈內徑<2.1 mm，最小靜脈內徑<3.0 mm是預測AVF成熟障礙和功能喪失的危險因素。但也有研究發(fā)現(xiàn)[16]，內瘺流量主要取決于動脈內徑，靜脈內徑僅是參考因素，對于最小靜脈內徑<2.0 mm但動脈內徑>1.5 mm的MHD患者，其內瘺流量也可達到透析要求?；诟鞣N因素考慮，我國血管通路工作組建議首次行AVF成形術的最小動脈內徑≥1.5 mm，靜脈內徑≥2.0 mm[17]。 血管的選擇、吻合方式以及切口位置均可影響AVF的使用壽命。關于血管吻合方式對AVF的使用壽命影響的相關報道較少，有報道稱[5]端側吻合或側側吻合具有相同的通暢率。然而據(jù)WEDGWOOD等報道，端側組更易出現(xiàn)AVF早期失功。另外，雖然前臂遠端AVF是被認為是最好的選擇，但并不是所有的患者都適用于這種方法，其原發(fā)性失敗率在20%～50%之間。有學者認為最佳的AVF主要取決于吻合的動脈和靜脈的解剖學和血流動力學特征[3]。

1.3實驗室指標MHD患者多數(shù)均有輕、中度貧血，這主要是由于腎組織分泌促紅細胞生成素不足所致。促紅細胞生成素的運用可以改善貧血癥狀，但是隨著血紅蛋白含量的顯著上升，AVF血栓形成的風險也增大。研究表明[18]，血紅蛋白水平是AVF失功的危險因素，過高的血紅蛋白導致血栓形成，而且促紅素用量不當可導致紅細胞壓積增大，血液黏滯度增高，加速血栓形成。故控制MHD患者血紅蛋白增長速度能預防AVF血栓形成。外周血中性粒細胞淋巴細胞比值(INR)是一種新型炎癥指標，近年來的報道認為[19]INR和多種慢性炎癥性病變密切相關，國外一項logistic回歸分析顯示[20]，INR是AVF狹窄的獨立預測因子，高水平的INR可能導致血管內膜增生，最終導致AVF狹窄。血清白蛋白不僅是MHD患者營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標，而且還與凝血功能、機體微炎癥狀態(tài)息息相關。有研究表明[21]，過高或過低的白蛋白水平都不利于AVF的通暢。血管內皮的修復及再生需要營養(yǎng)支持，低蛋白血癥患者血管內皮修復能力差，導致內皮下組織暴露，激活凝血系統(tǒng)，最終導致血栓形成。而過高的白蛋白水平導致血液黏度增加，使機體呈高凝狀態(tài)，使AVF血栓形成風險增加。同型半胱氨酸在 AVF 失功中的作用尚不十分明確。BARROSO及HERRMANN[22-23]的研究認為高半胱氨酸水平是動脈粥樣硬化危險因素。HCY作為一種致炎因子，主要是通過激發(fā)細胞因子、細胞周期蛋白等多種細胞活性物質的釋放，抑制內皮細胞的功能，同時使細胞粘附分子高表達及增加凝血因子活性，促進動脈粥樣硬化的進展。有報道指出[24]，血HCY每升高1 mmol·L-1，透析通路的血栓事件發(fā)生風險增加4%。中、晚期CKD患者中常出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，鈣磷代謝紊亂可以影響甲狀旁腺激素分泌，導致血管及軟組織異位鈣化風險增加，鈣化的血管管壁僵硬，逐漸出現(xiàn)血管管腔的狹窄甚至堵塞[25]。張寶沖[26]對AVF失功危險因素進行研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者鈣磷沉積的升高增加了AVF失功的風險。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，血脂代謝異常，特別是低密度脂蛋白升高，增加了AVF失功的風險。高脂血癥導致AVF失功可能與以下機制有關：(1)低密度脂蛋白通過損傷的內皮進入內膜，易被氧化及巨噬細胞吞噬變?yōu)榕菽毎?，而充滿氧化修飾脂蛋白的巨噬細胞可以分泌多促炎因子及生長因子，促進了斑塊的生長及炎癥；(2)纖維脂肪化的動脈內膜內皮細胞在血流動力學改變的情況下易被破壞，內皮下組織暴露，促進血小板在內膜黏度、集聚，導致血栓形成。外周血胎球蛋白A是一種重要的循環(huán)鈣化抑制劑，對于評估血管鈣化有一定的價值，有學者[28]就胎球蛋白A與AVF長期通暢率做了相關研究，發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A是導致通暢性喪失的危險因素，但其確切相關性有待進一步研究。

1.4透析相關性因素既往導管史是影響AVF使用壽命的因素，目前的一些研究表明，首次透析患者中心靜脈導管使用率仍超過60%[29]。由于中心靜脈導管易合并導管相關感染、血栓形成及血管狹窄等多種并發(fā)癥，故臨床上需減少不必要的中心靜脈導管使用[30]。低血壓是透析治療開始常見并發(fā)癥，也是內瘺急性閉塞原因之一，原因可能與血漿滲透壓相對快速變化有關[31]。干體重評估不足或者單位時間內超濾過度都可能導致透析中低血壓發(fā)生。這使得血管壁內部壓力降低、血流速度減慢及血液濃縮，從而增加了血液斷流及血栓形成的風險。AVF的良好維護得益于熟練且又專業(yè)的穿刺手法，不適當?shù)拇┐淌址梢詫е卵軆饶p傷，縮短AVF使用壽命。李家蓮的報道稱[32]，對于血管內徑3～5 mm的AVF采用離心方向穿刺可延長AVF使用壽命，但對于血管內徑大于5 mm的AVF使用向心方向穿刺首次成功率高，可以減少感染及假性血管瘤的發(fā)生。關于扣眼穿刺法的報道不一，有報道稱[33]行鈍針扣眼交替穿刺方法能提高AVF一次穿刺成功率，保證透析充分性，而且能減少AVF并發(fā)癥的發(fā)生。然而Macrae的一項隨機對照試驗顯示，雖然扣眼穿刺術能減少穿刺血腫的發(fā)生，但對提高AVF生存時間無益處，而且需警惕其較高的感染風險[34]。此外，選擇適合的穿刺時機也相當重要，使用不成熟AVF可導致內瘺血管血腫形成，縮短AVF使用壽命。Kukita建議在AVF成形術后的8～12周以后再行穿刺，套管針穿刺時間可以提前至AVF成形術后3～4周，但適當?shù)难泳徥状未┐虝r間可延長AVF使用時間[35]。

2 AVF失功治療

AVF 失功的常見原因為瘺管狹窄及血栓形成，針對AVF失功的病因、時間及部位可選擇局部藥物溶栓、腔內血管成形術及手術治療等干預方式,每種方法各有利弊。

2.1藥物局部溶栓治療尿激酶溶栓因其操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥相對少、價格低廉等眾多優(yōu)勢成為基層醫(yī)院內瘺早期血栓形成的首選治療方法。但由于大多數(shù)MHD患者內瘺血栓形成常在狹窄基礎上形成的，單純溶栓治療在短期內AVF可能再次閉塞，而且患者如未能對AVF的失功時間做出準確的估計，此時溶栓不僅失敗率高而且可能對內瘺血管造成二次損傷。故藥物局部溶栓治療存在相對局限性。國內一些學者嘗試在AVF吻合口早期血栓形成(閉塞時間為 2～48 h)的病例中，運用改良超聲引導下移動式脈沖式精準注射溶栓治療方式，其成功率明顯高于傳統(tǒng)溶栓治療方法，而且術后并發(fā)癥較少[36]。但這僅是一個單中心小樣本觀察，療效需要進一步研究和隨訪提供的循證醫(yī)學證據(jù)。

2.2經(jīng)皮腔內血管成形術經(jīng)皮腔內血管成形術(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)用于治療AVF失功迄今為止已有30年歷史，目前逐漸成為AVF狹窄或閉塞的首選治療方案。PTA具有創(chuàng)傷小、可重復性強、可以最大限度的保存有限的血管資源等優(yōu)勢，而且術后當天即可透析。PTA作用的主要機制為通過撕裂血管內膜層，擴張中膜平滑肌彈性層及少部分外膜、中膜，從而達到增加狹窄管腔直徑的作用。盡管近年來PTA技術取得了進展，但是目前PTA再狹窄的高復發(fā)率仍是亟待解決的問題。為解決這一問題國內外學者作出了許多嘗試，包括引入一些新的介入器材(藥物洗脫球囊、覆膜支架等)。IRANI等[37]在對藥物洗脫球囊(Drug-elution Balloon，DEB)和常規(guī)球囊擴張成形術(conventional balloon PTA，cPTA)治療AVF狹窄的研究中發(fā)現(xiàn)，cPTA組術后6個月、1年的原發(fā)病灶首次通暢率分別為 61%、34%，而DEB組為81%、51%。術后6個月cPTA組和DEB組再狹窄率分別為62.9%、34.0%。這一研究成果證實了DEB能有效延長血管通路狹窄患者的病灶通暢時間。但也有研究顯示了不同的結果，一項對來自23個中心的285例AVF失功患者的研究提示，與常規(guī)血管成形術組相比，紫杉醇藥物洗脫球囊成形術組在180天內不能達到預期療效終點，兩組通暢率的差異無統(tǒng)計學意義[38]。由于AVF狹窄的部位不同，對DEB應用的反應可能不一致，因此需要進一步研究不同狹窄部位的反應。另外，多項隨機對照試驗研究顯示[39]，對于行常規(guī)球囊血管成形術效果不佳(即殘余狹窄率大于30%)的患者，行高壓球囊、切開球囊也具有一定的療效，且切割球囊通暢率高于高壓球囊。由于切開球囊的通暢率較高，可能是較好的二線治療方法。近年來支架植入術的使用呈上升趨勢，腎臟疾病預后質量倡議建議[40]將支架的使用限制在特定的情況下，如復發(fā)性狹窄、血管彈性病變以及再次開通有風險等情況。Haskal等一項前瞻性多中心試驗發(fā)現(xiàn)，覆膜支架的使用改善了MDH患者靜脈吻合口狹窄，與cPTA相比，覆膜支架的使用提供了更長期、更好的通暢性和避免重復干預[41]。值得注意的是，覆膜支架使用過程可能造成對側循環(huán)破壞，需避免對其他主干中心靜脈的回流的影響。

2.3外科手術治療對于溶栓失敗、PTA效果不佳者可以考慮行外科手術治療，常見的外科手術方式包括切開取栓術、導管取栓術或AVF重建。切開取栓術是在直接在原位血管處切開并將血栓取出，該治療方法短期內成功率高且效果確切，尤其對于吻合口附近陳舊性血栓形成具有較好的療效。由于切開取栓是往往在原手術瘢痕區(qū)進行操作，故手術可能存在一定復雜性而且對血管損傷也較大。Fogarty球囊導管取栓術最初應用于四肢動靜脈取栓，近年來也被廣泛應用于AVF取栓，特別是對于解決急性內瘺血栓形成有較好的療效，但其也存在如血栓脫落、空氣栓塞、取栓血管破裂等風險[42]。此外，機械性血栓清除術也是治療血栓形成一種微創(chuàng)、高效的手術方法。CILDAG等發(fā)現(xiàn)[43],機械性血栓清除聯(lián)合球囊擴張成形術治療AVF失功一期通暢率和二期通暢率較高，而且并發(fā)癥少，成本相對較低，臨床值得推廣。但這些技術目前只有少量單中心回顧性研究報道，治療效果也不盡相同，需要更多的前瞻性對照研究來證實其有效性。

3 小 結

綜上，從目前相關研究來看，影響AVF失功危險因素眾多，作用機制復雜而且不完全明確，因此我們仍需通過進一步的研究來尋找AVF失功相關危險因素。對已失功的AVF，需針對不同的原因及人群選擇個體化的治療方式。這對改善MHD患者的生存現(xiàn)狀，減少費用負擔，提高生活質量有重要意義。