趙文平，張小莉，魏 俊，冉 兵，單熱愛

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級(jí)碩士研究生；2.2019級(jí)碩士研究生；3.第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)(surgical stress response, SSR)[1]是指人體通過復(fù)雜的機(jī)制來適應(yīng)多重壓力環(huán)境，這些機(jī)制包括識(shí)別、反應(yīng)和中和內(nèi)部事件(如感染)和外部事件(如極端溫度、創(chuàng)傷)，從而改變或威脅體內(nèi)平衡。血液動(dòng)力學(xué)、代謝、行為和免疫系統(tǒng)的綜合反應(yīng)允許機(jī)體重新適應(yīng)攻擊。然而，盡管這種反應(yīng)最初被認(rèn)為是一種很好的防御機(jī)制，但它的真正含義目前仍有待討論。過度的應(yīng)激反應(yīng)可能導(dǎo)致患者術(shù)后病程不佳，并導(dǎo)致傷口愈合的改變，更大的感染發(fā)生率，多器官衰竭，甚至腫瘤擴(kuò)散。影響手術(shù)刺激反應(yīng)的因素很多：心理因素(如恐懼、焦慮、緊張)；傳入神經(jīng)刺激(如疼痛)；使用的麻醉技術(shù)；手術(shù)損傷程度(微創(chuàng)或大手術(shù))；同時(shí)存在的病理(如酸中毒、出血、體溫過低、感染)[2]。手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)人體應(yīng)激反應(yīng)尤為明顯。在外科手術(shù)中，術(shù)后血清炎性細(xì)胞因子水平被認(rèn)為反映了手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的大小。而細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6 (IL-6)是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和組織損傷的早期標(biāo)志物。因此要達(dá)到快速康復(fù)的理念[3]，就要了解IL-6在應(yīng)激反應(yīng)起到的臨床作用及其基礎(chǔ)生物原理。

1 IL-6在圍手術(shù)期的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)中起到的臨床作用

應(yīng)激反應(yīng)可發(fā)生在整個(gè)圍手術(shù)期過程中，一般情況下，氣管插管、手術(shù)操作或者體位擺放所致創(chuàng)傷引起的圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)是最明顯和劇烈的。應(yīng)激反應(yīng)往往會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，免疫機(jī)制功能減弱和機(jī)體內(nèi)代謝功能異常。應(yīng)激反應(yīng)劇烈時(shí)，還可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，導(dǎo)致圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)甚至可能威脅生命。目前，臨床上關(guān)于圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的各種報(bào)道有很多，但關(guān)于圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及細(xì)胞因子的相互作用并沒有完全明確，臨床上普遍認(rèn)為圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生主要和創(chuàng)傷所致傳入神經(jīng)的刺激、創(chuàng)傷所致免疫體液因子的釋放有關(guān)[4]。因此IL-6常作為評(píng)價(jià)手術(shù)應(yīng)激程度的生物標(biāo)記物和關(guān)鍵炎癥介質(zhì)進(jìn)行臨床研究。

1.1臨床生物標(biāo)志物IL-6是一種糖蛋白，也有其他名稱，如肝細(xì)胞刺激因子，干擾素β2或b細(xì)胞刺激因子2，也常常用于評(píng)價(jià)疾病或者手術(shù)應(yīng)激對(duì)比的生物標(biāo)記物。IL-6的主要生物學(xué)功能似乎是免疫因子刺激及其與IL-1促進(jìn)急性期蛋白肝合成的作用。IL-6也有中樞激素介導(dǎo)作用，如前列腺素介導(dǎo)的CRF刺激。各種類型的細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)細(xì)菌或病毒產(chǎn)物和IL-1和TNF細(xì)胞因子迅速釋放IL-6。

大量的研究證明IL-6用作疾病、圍術(shù)期應(yīng)激、術(shù)后康復(fù)的直接指標(biāo)。Pesic G等[5]直接把IL-6作為股骨骨折后應(yīng)激反應(yīng)的早期標(biāo)志物來研究。在Cunha、Zu和Wei等[6-8]關(guān)于炎癥反應(yīng)在腰椎間盤突出癥消退中的作用研究中，認(rèn)為IL-6是疾病轉(zhuǎn)歸、手術(shù)預(yù)后最直接的臨床標(biāo)志物。Crippa等[9]研究了不同腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)，提出了可以通過對(duì)IL-6、CRP和營(yíng)養(yǎng)標(biāo)志物等應(yīng)激介質(zhì)的分析來說明，作為應(yīng)激反應(yīng)的臨床生物標(biāo)志，反映腹腔鏡手術(shù)應(yīng)激小。Grech D 等[10]在全身麻醉下的術(shù)中低頻電針可改善術(shù)后恢復(fù)的隨機(jī)試驗(yàn)中，認(rèn)為IL-6的濃度可以反映術(shù)后恢復(fù)情況，作為康復(fù)的臨床標(biāo)志物。Huang等[11]在腰椎間盤突出微創(chuàng)與開放手術(shù)的對(duì)比研究中，IL-6蛋白被認(rèn)為是外科應(yīng)激反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，進(jìn)一步提出IL-6 mRNA表達(dá)可能比蛋白水平更敏感。劉海濤和劉麗等[12-13]在右美托咪定對(duì)骨科手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的研究中，把IL-6作為手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的臨床生物標(biāo)志物，來衡量手術(shù)應(yīng)激的程度，認(rèn)為右美托咪定可以減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。

1.2臨床關(guān)鍵炎癥介質(zhì)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用在20世紀(jì)80年代得到證實(shí)。這種關(guān)聯(lián)發(fā)生在不同的層面。細(xì)胞因子調(diào)節(jié)HPA軸，直接作用于腎上腺，直接反應(yīng)手術(shù)的應(yīng)激程度，因此IL-6是手術(shù)應(yīng)激的臨床關(guān)鍵炎癥介質(zhì)[14]。

細(xì)胞因子是免疫反應(yīng)初期產(chǎn)生的糖蛋白，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的大小和持續(xù)時(shí)間。它們由白細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌。細(xì)胞因子的合成和釋放是組織損傷IL-6 反應(yīng)的早期階段之一。細(xì)胞因子通過特定的受體起作用。要么是相同的細(xì)胞因子，要么是另一個(gè)調(diào)節(jié)這些受體的表達(dá)，允許信號(hào)被放大或者產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng)。有促炎細(xì)胞因子、Ⅰ型(TNF-α、IL-1、IFN-、IL-6、IL-8)和其他抗炎細(xì)胞因子、Ⅱ型(IL-4、IL-10、IL-13)。最后的炎癥反應(yīng)是由促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡介導(dǎo)的。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)中最常被研究的細(xì)胞因子是IL-6和TNF-α[15]。Bostanci M T等[16]在開放和腹腔鏡闌尾切除術(shù)對(duì)血清IL-6水平的研究中，把IL-6作為應(yīng)激反應(yīng)臨床關(guān)鍵炎癥介質(zhì)。Linzer P等[17-18]在脊柱內(nèi)鏡手術(shù)與開放手術(shù)的對(duì)比研究中，把IL-6作為評(píng)價(jià)兩種手術(shù)的炎癥介質(zhì)，得出脊柱內(nèi)鏡手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)小，認(rèn)為脊柱內(nèi)鏡手術(shù)值得推廣。

綜上所述，在IL-6的臨床應(yīng)用中，把IL-6作為生物標(biāo)記物和關(guān)鍵炎癥介質(zhì)來研究，通過測(cè)得圍手術(shù)期或者疾病不同時(shí)刻的濃度，來反映手術(shù)應(yīng)激的程度、術(shù)后康復(fù)、疾病轉(zhuǎn)歸及術(shù)中可減輕手術(shù)應(yīng)激藥物的應(yīng)用。從而評(píng)價(jià)出應(yīng)激小的手術(shù)，指導(dǎo)手術(shù)預(yù)后，疾病的轉(zhuǎn)歸及可減輕手術(shù)應(yīng)激的作用，達(dá)到快速康復(fù)的目的。

2 IL-6的應(yīng)激生物作用

IL-6是一種具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的炎癥細(xì)胞因子。大部分作者都研究了手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的炎癥期，并報(bào)告了較低的IL-6和CRP值，CRP常用作臨床標(biāo)志物，而IL-6更具有價(jià)值，更不常見。兩者都是手術(shù)創(chuàng)傷的良好標(biāo)記。IL-6是一種多效性蛋白，在先天免疫和后天免疫中均發(fā)揮作用。作為組織損傷的直接后果，它在局部合成，并作為其他急性期蛋白(如CRP)的肝臟合成的觸發(fā)器。IL-6在慢性炎癥性疾病患者中較高。此外，IL-6刺激纖維蛋白原的合成，這意味著它是疤痕組織生長(zhǎng)的一部分。IL-6對(duì)炎癥的中心作用是眾所周知的，它已成為免疫介導(dǎo)疾病治療的靶點(diǎn)。所有這些特征使IL-6成為應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)良好標(biāo)記。因此了解IL-6的基礎(chǔ)生物機(jī)制，可以讓我們進(jìn)一步了解IL-6如何介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)。

2.1IL-6在疾病中的作用IL-6是由多種間質(zhì)組織和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種多功能細(xì)胞因子。雖然其最初的特征是IL-6活性與急性期反應(yīng)控制、T淋巴細(xì)胞活化、B淋巴細(xì)胞分化、粒細(xì)胞發(fā)育、肝細(xì)胞增殖有關(guān)，但它也在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[19]。例如，研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與控制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的再調(diào)節(jié)有關(guān)。事實(shí)上，最近的研究已經(jīng)報(bào)道IL-6對(duì)胃上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)再生至關(guān)重要。盡管在與此反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)機(jī)制方面預(yù)期會(huì)有更多的工作，但這些發(fā)現(xiàn)為鑒別憩室炎作為托基利單抗干預(yù)的禁忌癥提供了分子基礎(chǔ)[20]。

在IL-6缺乏小鼠的研究中，首次發(fā)現(xiàn)了IL-6在驅(qū)動(dòng)慢性疾病中的重要性。在這里，對(duì)抗原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、多中心蓖麻病和普里斯坦油誘導(dǎo)的漿細(xì)胞瘤等模型系統(tǒng)的研究表明，IL-6缺乏小鼠研究中抵抗疾病誘導(dǎo)。在這些模型中，IL-6有助于疾病的發(fā)生、組織損傷的發(fā)展和炎癥浸潤(rùn)的控制。通常，這些反應(yīng)與IL-6控制系統(tǒng)反應(yīng)的能力有關(guān)，如急性期反應(yīng)，白細(xì)胞募集、效應(yīng)器功能和炎癥組織內(nèi)炎癥細(xì)胞的滯留的調(diào)節(jié)。這些研究開創(chuàng)了阻斷IL-6干預(yù)的發(fā)展，也為通過其體內(nèi)受體調(diào)節(jié)IL-6反應(yīng)提供了有價(jià)值的見解[14]。

控制IL-6反應(yīng)的受體復(fù)合物由兩個(gè)蛋白質(zhì)亞單位組成。IL-6受體復(fù)合物的A亞單位(稱為IL-6R，CD126)對(duì)IL-6結(jié)合是必需的，但沒有信號(hào)特性。IL-6信號(hào)通過激活130kDa糖蛋白(gp130)提供，gp130代表IL-6和所有相關(guān)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)B亞單位。如下文所述，這些受體亞單位的調(diào)節(jié)是IL-6生物學(xué)的一個(gè)重要特征，并提供了有關(guān)IL-6干預(yù)在臨床中如何工作的信息。

2.2IL-6的糖蛋白130信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位糖蛋白130[21](gp130，cd130)是一種多域跨膜受體亞單位，幾乎在所有組織細(xì)胞上表達(dá)，包括心、腎、脾、肝、肺、胎盤和腦。在小鼠中g(shù)p130的缺失導(dǎo)致了由于心肌發(fā)育不全導(dǎo)致的胚胎死亡，肝臟和胸腺T細(xì)胞中的造血祖細(xì)胞減少。

與配體結(jié)合的受體相結(jié)合，gp130對(duì)IL-6細(xì)胞因子家族成員產(chǎn)生應(yīng)答。需要gp130信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子的細(xì)胞因子包括IL-6、腫瘤抑制素M、IL-11、白血病抑制因子、纖毛神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、心肌營(yíng)養(yǎng)素-1、IL-27、心肌醇樣細(xì)胞因子、神經(jīng)素和人源蛋白。重要的是，gp130對(duì)這些細(xì)胞因子沒有明顯的親和力。相反，細(xì)胞因子的特異性主要通過與這些gp130激活細(xì)胞因子的選擇性A亞單位的相互作用來控制[22]。由于gp130表現(xiàn)出普遍的表達(dá)譜，是每個(gè)細(xì)胞因子結(jié)合A受體亞單位的配體，解釋了與該細(xì)胞因子家族相關(guān)的差異和細(xì)胞特異性反應(yīng)[23]。

gp130在細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的膜近端區(qū)域包含兩個(gè)保守的基序，即box1和box2。兩者都參與胞質(zhì)janus激活的酪氨酸激酶(jak1、jak2和tyk2)的結(jié)合和激活[23]。反過來，這些磷酸化gp130胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)的近端酪氨酸受體，從而驅(qū)動(dòng)潛在轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子-1(stat1)和stat3的后續(xù)激活，并通過激活的theras/mitogen向下傳遞信號(hào)，進(jìn)行蛋白激酶級(jí)聯(lián)。這些信號(hào)通路為基因調(diào)控提供了一個(gè)優(yōu)質(zhì)的系統(tǒng)，它極大地?cái)U(kuò)大了我們對(duì)白介素、激素、內(nèi)啡醇和集落刺激因子作用的理解。因此，我們現(xiàn)在有阻止Janus激酶(例如tofa-citinib、ruxolitinib)激活的小分子抑制物和阻斷Stat3活性的干擾模式。盡管這些藥物會(huì)影響IL-6的活性，但它們對(duì)IL-6沒有選擇性，并針對(duì)通過這些轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)出信號(hào)的多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子[24]。

2.3IL-6受體生物學(xué)IL- 6受體研究一直是備受關(guān)注，同時(shí)在手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的炎癥期IL- 6受體表達(dá)是至關(guān)重要。與普遍存在的gp130細(xì)胞表達(dá)不同，IL-6受體(IL-6R或CD126)表現(xiàn)出高度受限的表達(dá)譜，主要被定義為肝細(xì)胞、白細(xì)胞亞群和巨核細(xì)胞，以及某些專門的上皮屏障。在靶細(xì)胞上，IL-6與神經(jīng)信號(hào)膜結(jié)合，并通過二聚體IL-6:IL-6R:GP130受體復(fù)合物促進(jìn)gp130活化。這種模式的IL-6信號(hào)通常被稱為經(jīng)典的IL-6R信號(hào)或IL-6順式信號(hào)。早期的研究常發(fā)現(xiàn)，很難理解IL-6是如何通過有限數(shù)量的細(xì)胞類型發(fā)揮作用的，從而引發(fā)其廣泛的生物學(xué)反應(yīng)[23]。

與其他可溶性細(xì)胞因子受體的生物學(xué)特性一致，SIL-6R可保護(hù)IL-6免受酶降解，延長(zhǎng)IL-6的循環(huán)壽命。有趣的是，SIL-6R與IL-12P40亞單位表現(xiàn)出密切的一致性，而IL-6-SIL-6R復(fù)合物類似于其他赫特-二聚體細(xì)胞因子，如IL-12、IL-23或IL-27[25]。在這方面，SIL-6R提供了IL-6激活由于缺乏IL-6R表達(dá)而通常對(duì)IL-6無反應(yīng)的細(xì)胞類型的能力[22]。這種IL-6信號(hào)的替代模式被稱為IL-6反式信號(hào)，并擴(kuò)大了能夠?qū)L-6作出反應(yīng)的細(xì)胞類型[14]。經(jīng)典的IL-6R信號(hào)和IL-6反式信號(hào)的生物學(xué)特性已在其他地方廣泛討論。Sainoh等[26]在小鼠椎間盤損傷模型研究IL-6/IL-6R在腰椎間盤損傷后表達(dá)。然而，目前IL-6和IL-6R阻斷干預(yù)抑制了IL-6信號(hào)的兩種模式。一個(gè)反復(fù)被問到的問題是，為什么IL-6采用兩種細(xì)胞活化機(jī)制。越來越多的人認(rèn)為IL-6跨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是炎癥組織和器官中IL-6活性的主要調(diào)控因子。在這里，由浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞釋放的SIL-6R與駐留的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6結(jié)合，作為對(duì)感染、創(chuàng)傷或損傷的反應(yīng)。這反過來通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞浸潤(rùn)、其活化和存活以及下游組織反應(yīng)來促進(jìn)IL-6的反式信號(hào)傳導(dǎo)和傳播炎癥，這些反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致組織損傷、細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換的破壞、組織滲透性以及影響抗菌宿主免疫的效應(yīng)反應(yīng)。相比之下，經(jīng)典的IL-6R信號(hào)可能直接導(dǎo)致與免疫穩(wěn)態(tài)更密切相關(guān)的結(jié)果，如上皮屏障完整性和功能的維持、糖脂代謝和造血。這種對(duì)IL-6反應(yīng)的劃分導(dǎo)致了這樣一種觀點(diǎn)，即經(jīng)典的IL-6R信號(hào)控制著抗炎活性，而IL-6跨信號(hào)調(diào)控著更多的促炎事件[24]。

3 小結(jié)與展望

手術(shù)、麻醉操作或體位的擺放等所致創(chuàng)傷引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致IL-6等炎癥介質(zhì)的大量釋放。IL-6作為應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)及預(yù)后的生物標(biāo)志物及關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，可以用來對(duì)不同手術(shù)方式和不同麻醉方式進(jìn)行對(duì)比研究，特別是微創(chuàng)腔鏡手術(shù)與開放手術(shù)的對(duì)比，或者局麻、全麻、靜脈麻醉、硬膜外麻醉等不同麻醉方式的對(duì)比。近年來，腔鏡手術(shù)，脊柱內(nèi)鏡手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)等不同手術(shù)都把IL-6作為手術(shù)優(yōu)良及預(yù)后的一種指標(biāo)，從而找到最好的麻醉和手術(shù)方式，以調(diào)節(jié)并減輕機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，改善病人的預(yù)后，增加病人的滿意度。所以系統(tǒng)總結(jié)IL-6在手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)中如何起著生物標(biāo)志物及關(guān)鍵炎癥介質(zhì)作用是很有必要的，同時(shí)為研究者們提供有價(jià)值的文獻(xiàn)參考。