解惑﹃復(fù)陽﹄：沒測準？復(fù)發(fā)了？還是別擔(dān)心？

南方周末記者　黃思卓　李玉樓 南方周末實習(xí)生 于北辰 楊習(xí)得

2020年2月13日，在湖北省新型冠狀病毒核酸檢測的服務(wù)機構(gòu)，檢測人員對采集來的樣本進行標本信息核對。新華社　┃圖

核酸檢測陰性并非患者可以出院的唯一要求。在診療方案中，出院標準還包括體溫、肺部影像等臨床指標。

實驗室技術(shù)指標不能取代臨床表現(xiàn)，出院與否，判斷應(yīng)由最了解病人臨床病情的醫(yī)生結(jié)合實驗室檢測結(jié)果來下。

“從廣東全省的隨訪來看，目前沒有一個核酸陽轉(zhuǎn)病人肺部情況是加重的?！?/p>

在采樣方法上，上海和廣州加入了肛拭子核酸檢測。國家衛(wèi)健委3月4日公布的第七版診療方案加入了血清學(xué)檢測。

沒想到，在江蘇徐州，出院患者的歡迎儀式卻使得更多人隔離。

2020年2月24日，出院并隔離14天后，新冠病毒感染患者王某和家人回家了，鄰居和街道舉辦了“濃濃鄰里情”的歡迎儀式。然而26日，二人的核酸復(fù)查結(jié)果卻是一人陽性一人弱陽性，再次入院隔離觀察，小區(qū)單元樓又重新封閉，且小區(qū)65人需要居家隔離。

截至3月2日，中國內(nèi)地累計出院患者已達到4.7萬余例。根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的第六版診療方案，出院患者被建議在出院之后第二周和第四周到醫(yī)院復(fù)查。

復(fù)查后核酸檢測“復(fù)陽”的消息不斷出現(xiàn)。距離江蘇千里之外的廣東，省疾控中心副主任宋鐵在2月25日的新聞發(fā)布會上介紹，廣東省出院患者中有14%的人“復(fù)陽”。

3月4日發(fā)布的第七版診療方案也特意提到復(fù)陽的問題，要加強健康管理和隔離。這些消息讓人恐慌：復(fù)陽意味著治愈者重新得病嗎？他們還有傳染性嗎？新冠病毒沒完沒了了嗎？

出院時也許就沒治好、沒測準

脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）是絕大部分生物獨一無二的“身份證”，新冠病毒的“身份證”是一段RNA。

如同刑偵部門可以通過DNA找到陳年舊案中的犯罪嫌疑人，檢測人員可以通過咽拭子或是肛拭子，從患者的喉嚨深處或肛門中采樣，送到實驗室檢測，來確定患者是否感染新冠病毒。

因此，核酸檢測結(jié)果呈現(xiàn)的陰陽性是患者入院和出院的標準之一。但核酸檢測的精確度與采集人員本身、采樣質(zhì)量、試劑盒型號等諸多因素相關(guān)。

以咽拭子為例，采集人員需要將拭子（一根白色長條棉簽）深入到患者的咽喉深處，提取分泌物。采集過程中，患者可能隨時因為這種不適感而引發(fā)咳嗽、嘔吐，對本就身穿防護服行動略不便的采集人員來說，更是增加了采集難度。

在2月初核酸檢測的精確度就受到過質(zhì)疑。南方周末曾報道過，湖北省早期存在假陰性病人——已經(jīng)有了嚴重的臨床癥狀，卻因為核酸檢測呈陰性而不能就診。

因此，武漢大學(xué)中南醫(yī)院影像科副主任張笑春曾公開質(zhì)疑僅用核酸確診的可靠性。之后，第五版診療方案即規(guī)定將CT影像作為臨床診斷標準（僅限于湖北?。?/p>

基于此，所謂“復(fù)陽”也可能是因為采樣的誤差，診療方案中的出院標準為連續(xù)兩次核酸檢測為陰性，不少醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有的患者測第三次，甚至第四次才測出來為陽性。

實際上，核酸檢測陰性并非患者可以出院的唯一要求。在診療方案中，出院標準還包括體溫、肺部影像等臨床指標。

據(jù)日本廣播協(xié)會（NHK）報道，1月29日一名女導(dǎo)游在大阪一家醫(yī)院確診感染新冠肺炎，身體好轉(zhuǎn)后2月1日出院，2月6日有咳嗽癥狀，進行核酸檢測結(jié)果為陰性。19日喉嚨仍然不適，26日再次進行核酸檢測為陽性。

日本媒體透露的信息不多，如果這位日本導(dǎo)游在出院前仍有咳嗽，參照中國診療方案出院標準中的“呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)”，可能達不到出院標準。這樣的“復(fù)陽”或許是個偽命題——出院的時候就沒治好，只是因為試紙沒測準而提前出院了。

香港還沒有統(tǒng)一制定出院標準的官方指南。香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)院教授金冬雁向南方周末記者介紹，主要的醫(yī)學(xué)判斷均由臨床醫(yī)師來決定，對是否能出院比較謹慎，因此出院的人數(shù)并不是很多。

“沒有一個核酸陽轉(zhuǎn)病人肺部情況是加重的”

美國馬薩諸塞州立大學(xué)病毒學(xué)家盧山告訴南方周末記者，官方指引只能作為參考，實驗室技術(shù)指標不能取代臨床表現(xiàn)，出院與否，判斷應(yīng)由最了解病人臨床病情的醫(yī)生結(jié)合實驗室檢測結(jié)果來下。

第六版診療方案中，呼吸道癥狀和肺部影像學(xué)的要求是“明顯好轉(zhuǎn)”。廣州市第八人民醫(yī)院感染病中心主任蔡衛(wèi)平對南方周末記者表示，為了方便一線醫(yī)生較為準確地衡量與判斷，廣東省將之進一步細化為肺部炎癥影像改變至少恢復(fù)50%等。

除了核酸檢測復(fù)陽，患者病情是否復(fù)發(fā)也要觀察臨床癥狀和肺部CT。

“從廣東全省的隨訪來看，目前沒有一個核酸陽轉(zhuǎn)病人肺部情況是加重的?！辈绦l(wèi)平介紹，他們團隊的隨訪結(jié)果是，出院的復(fù)陽患者中，42%的人肺部情況是有吸收好轉(zhuǎn)，42%的人沒變化。沒有變化意味著這些患者“跟出院相比沒有加重，但是吸收的會慢一點”，其余人“出院的時候肺部炎癥已經(jīng)完全吸收，現(xiàn)在也是干干凈凈的”。

還有人擔(dān)心，復(fù)陽是不是意味著人體重新感染了變異的病毒。2月24日，中國—世界衛(wèi)生組織新冠肺炎聯(lián)合專家考察組在新聞發(fā)布會上表示，通過對不同地點分離出的104株新冠病毒株進行全基因組測序，證實同源性達99.9%，提示病毒尚未發(fā)生明顯的變異。

3月4日，有中國科研團隊發(fā)表論文稱新冠病毒已產(chǎn)生了149個突變點，并演化出了兩個亞型。3月2日，巴西研究人員對巴西的兩個病例體內(nèi)的病毒進行了基因測序，與中國發(fā)現(xiàn)的病毒也有所不同。

但目前新冠病毒的突變情況，還未有業(yè)內(nèi)共識。

在病毒沒有變異的情況下，金冬雁認為，除了極少數(shù)免疫缺陷或者免疫能力較弱的人可能持續(xù)攜帶病毒之外，絕大部分患者能夠依靠自身的免疫系統(tǒng)徹底清除新冠病毒。

他還認為“患者間歇性排毒”的事情不太可能發(fā)生，“在其他急性病毒性傳染病里面也沒有發(fā)生過。新冠病毒要么被清除了，要么藏在呼吸道深處，用鼻咽拭子測不出來”。

不斷調(diào)整的診療方案

，或可加入肛拭子

隨著出院患者的增多，結(jié)合一線醫(yī)生的建議，診療方案也在不斷改進，加強了復(fù)診的要求。

1月22日印發(fā)的第三版診療方案中，出院的標準包括“連續(xù)兩次呼吸道病原核酸檢測陰性（采樣時間間隔至少1天）”，但沒有對出院患者作出繼續(xù)隔離或者需要復(fù)診的明確要求。

出院患者復(fù)陽的消息，可以追溯到1月31日。在武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科官方微信上，副主任醫(yī)師張旃撰文指出，采用更加敏感的方法檢測符合出院標準的2名患者，核酸結(jié)果為陽性。

于是，張旃所在醫(yī)院聽取了一線醫(yī)生的意見，在兩次核酸檢測陰性之外，加上了“繼續(xù)隔離2周以上”。

此后，出院患者的復(fù)診要求逐步加強。2月17日，國家衛(wèi)健委辦公廳《關(guān)于做好新型冠狀病毒肺炎出院患者跟蹤隨訪工作的通知》要求，必要時，在出院2-4周后復(fù)診復(fù)查新冠病毒病原學(xué)檢測。

兩天后，國家衛(wèi)健委發(fā)布的第六版診療方案建議出院繼續(xù)隔離，在出院后第2周、第4周到醫(yī)院隨訪、復(fù)診，但尚未明確復(fù)診涉及哪些具體項目，這一要求也只是建議，并非強制。

南方周末記者搜集到的成都、天津復(fù)陽案例，正是在第六版發(fā)布后，于出院后第二周的復(fù)診中發(fā)現(xiàn)的。

3月4日，國家衛(wèi)健委發(fā)布了診療方案試行第七版，出院標準仍為4條，第4條更新為“痰、鼻咽拭子等”呼吸道標本核酸檢測連續(xù)兩次陰性。

同日發(fā)布的國家衛(wèi)健委解讀文件強調(diào)，鑒于有少數(shù)出院患者出現(xiàn)核酸檢測復(fù)檢陽性的問題，為加強對出院患者的健康管理和隔離，將應(yīng)繼續(xù)進行“14天的自我健康狀況監(jiān)測”改為“14天的隔離管理和健康狀況監(jiān)測”。

除了繼續(xù)隔離觀察和復(fù)診，張旃在接受《中國新聞周刊》采訪時還建議診療標準從連續(xù)測兩次改為三次。在采樣方法上，上海和廣州則加入了肛拭子核酸檢測。

一般來說，肛拭子采集的部位在肛門內(nèi)部2-3厘米處。如果肛拭子核酸檢測為陽性，就意味著患者糞便樣本里存在病毒或者病毒碎片。

“發(fā)病早期患者以鼻咽拭子陽性為主，到了病程后期，許多人出現(xiàn)了肛拭子陽性的情況。”蔡衛(wèi)平說。

對比其他冠狀病毒的研究來看，這一發(fā)現(xiàn)并不令金冬雁感到意外，“特別是SARS，的確有一部分人存在糞便里面帶有病毒、肛拭子呈陽性的情況。”

金冬雁認為，這種情況的出現(xiàn)和腸道的特殊環(huán)境有關(guān)，即腸道主要依靠黏膜免疫來對抗和清除新冠病毒。具體來講，發(fā)揮作用的主要不是IgM（人體受抗原刺激后最早出現(xiàn)的抗體）、IgG（血清中抗體占比最大的抗體），而是IgA?。ㄓ绅つし置诓⒃陴つっ庖咧邪l(fā)揮最重要作用的抗體），因此腸道完全清除病毒會更慢，需要持續(xù)一段時間。

“有的人這種狀態(tài)甚至要持續(xù)一個月。根據(jù)過往香港和美國對SARS病毒的研究，腸道SARS病毒排出量會逐漸下降，但在23和26天后仍然比較高，其中一個時間最長的甚至達到69天?！苯鸲阏f。

3月3日，上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲教授接受《中國新聞周刊》采訪時建議，新的診療方案可以考慮肛拭子核酸陽性的問題。他還表示，由于上海的出院標準較國家的診療方案更加嚴格，到目前為止，上海出院患者未出現(xiàn)復(fù)陽情況。

“復(fù)陽”者是否具有傳染性？

蔡衛(wèi)平注意到，此次新冠病人核酸陽性轉(zhuǎn)陰性的時間較長，即使前期肛拭子已經(jīng)兩次呈陰性，也無法完全杜絕后期肛拭子核酸檢測“復(fù)陽”現(xiàn)象。

2月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏接受媒體群訪時說，出院病人“復(fù)陽”了不奇怪，重點是有沒有再傳染別人?！皬哪壳皝砜?，全國還沒有復(fù)陽感染者又傳染給他人的情況?！?/p>

在2月25日召開的廣州市政府新聞發(fā)布會上，廣州市第八人民醫(yī)院感染病中心ICU主任李粵平也透露，在出院病例的隨訪中，發(fā)現(xiàn)復(fù)陽病人13人，對104個密切接觸者進行檢測，結(jié)果全是陰性。

蔡衛(wèi)平告訴南方周末記者，目前的新冠核酸檢測是一個定性的檢測，而非定量。他觀察到，隨訪患者的陽性檢測結(jié)果普遍處于陰性和陽性之間的“灰色地帶”，或稱“可疑陽性”。

“這說明這些‘復(fù)陽患者病毒量不多或者不是完整的病毒?！辈绦l(wèi)平解釋。

2月27日,權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)布了一篇來自武漢大學(xué)中南醫(yī)院研究團隊的文章，1月1日到2月15日之間，陸續(xù)在中南醫(yī)院接受診治的4位癥狀輕微到中度的醫(yī)務(wù)人員感染者，也出現(xiàn)了復(fù)陽現(xiàn)象。

“一定比例的痊愈患者（recov-ered patients）或許仍是病毒攜帶者（virus carriers）。”文章這樣寫道。

該文的通訊作者徐海波是武漢大學(xué)中南醫(yī)院影像科主任、中華放射學(xué)會神經(jīng)學(xué)專委會副主任委員。2月29日，他向南方周末記者解釋，病毒攜帶者指的是病毒寄生人體內(nèi)不發(fā)病或抵抗力低下時才發(fā)病，至于是否成為傳染者還要觀察研究論證，“現(xiàn)在急于下任何結(jié)論都不科學(xué)”。

不過，文章顯示，盡管4位感染者出院后和家庭成員有直接接觸，但家庭成員均沒有被感染。

“如果一個確診新冠病毒病人真正是臨床上好了，他的醫(yī)生完全同意他是好了，就沒有必要擔(dān)憂他還是否會傳染病毒的問題?！北R山認為。

保險起見，為了觀察核酸復(fù)陽患者的傳染性，各地對出院患者還是采取了繼續(xù)隔離觀察的措施。

蔡衛(wèi)平表示，如果當?shù)蒯t(yī)療條件允許，出院患者會集中安排在另一家醫(yī)院進行觀察，原因是醫(yī)院有特殊處理的排污系統(tǒng)，可將傳染風(fēng)險降到最低。

可檢測抗體幫助醫(yī)生判斷患者是否可出院

蔡衛(wèi)平是親身經(jīng)歷過SARS的老將，是當年最早提出SARS不是由衣原體引起的傳染病的專家之一，感染過SARS的他在2013年還去查過一次抗體，結(jié)果顯示抗體仍存在體內(nèi)保護著他。

為了使檢測更加精確，金冬雁建議，抗體試劑若量產(chǎn)后，可使用抗體試劑幫助醫(yī)生判斷患者是否達到出院標準。因為患者若處在感染后期和恢復(fù)期，則體內(nèi)相應(yīng)的抗體含量較高，試劑可以較為精確地測出。

較于核酸檢測的擴增、熒光等一系列步驟，抗體的檢測更為直接。采樣也更為簡單，抽血即可。

3月4日公布的第七版診療方案也加入了血清學(xué)檢測。國家衛(wèi)健委的解讀是，因為新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3-5天后陽性，IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期有4倍及以上增高。

對于呈陽性的人，也不必過度恐慌。蔡衛(wèi)平提到，接觸野生動物較多的工作人員如果去檢測一些病毒抗體，也能發(fā)現(xiàn)其實陽性率較高，這意味著一些病毒曾進入過他們體內(nèi)，但他們既沒有致病也沒有傳染別人。

盧山直言，在檢測技術(shù)沒有完全質(zhì)控、沒有第三方獨立認證，許多病人有關(guān)資料也不完善的情況下，現(xiàn)在談?wù)摰乃^陰陽性檢測結(jié)果需慎重斟酌。

“我感覺冠狀病毒每一次出現(xiàn)好像都不斷在適應(yīng)自然界和適應(yīng)人體?！痹诓绦l(wèi)平看來，SARS是冠狀病毒中“比較笨”的一員，在自然界中傳不了幾代就基本消失了，無法適應(yīng)這個環(huán)境?？墒恰吧壈妗惫跔畈《局袞|呼吸綜合征（MERS）自首次暴發(fā)以來，一直時有出現(xiàn)，此次新冠病毒致病性強、傳播能力強，而且免疫系統(tǒng)對它的識別能力也比以前要弱。

蔡衛(wèi)平擔(dān)憂，未來冠狀病毒的威脅或許比這次新冠病毒更大，因此一些前瞻性的監(jiān)測必不可少。換言之，要不斷監(jiān)測冠狀病毒在自然界的一些變化，如有發(fā)現(xiàn)某些病毒發(fā)生了變異，能夠和人體某個受體結(jié)合致病，就有可能導(dǎo)致大范圍的疫情發(fā)生，科研和醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須要做好相應(yīng)的準備。

（南方周末記者王偉凱對本文亦有幫助）