孫培君， 謝夢凡， 王 蕾

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200025）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）是一種慢性、進(jìn)展性腸道非特異炎癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，包括克羅恩?。–rohn’s disease, CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）[1]。 傳統(tǒng)治療藥物包括氨基水楊酸類、免疫抑制劑類及腎上腺糖皮質(zhì)激素類等，但由于服藥時間久、不良反應(yīng)多、對于重癥IBD 療效不佳，患者依從性較差。 近年來，隨著人們對IBD 不斷認(rèn)識， 其治療策略逐漸從控制癥狀過渡到達(dá)標(biāo)治療[2]，傳統(tǒng)藥物愈顯不足。 另一方面，隨著免疫學(xué)的發(fā)展，抗體類藥物的出現(xiàn)極大彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物的不足[3]，自首個抗腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor, TNF） 單抗類藥物——英夫利昔單抗（infliximab, IFX）上市以來，IBD 的臨床緩解率得到了極大提升，IFX 也在臨床廣泛使用， 其他靶向TNFα 的抗體也逐漸在臨床使用， 包括阿達(dá)木單抗（adalimumab）、培 化 舍 單 抗（certolizumab pegol）以 及 戈 利 木 單 抗（golimumab），但問題隨之出現(xiàn)：約1/3 的患者會出現(xiàn)初次使用無應(yīng)答，以及每年約20%的患者IFX 繼發(fā)治療失效[4-5]。因此， 研發(fā)靶向其他炎癥因子或炎癥相關(guān)信號通路的藥物至關(guān)重要。

雖然IBD 的發(fā)病機(jī)制不明， 但多種異常的下游細(xì)胞因子已被檢測到，并被證明與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。 除了TNFα 異常升高之外，白介素（interleukin, IL）12、IL-23、白細(xì)胞黏附因子表達(dá)升高也常見于疾病活動期[6]。 阻斷以上細(xì)胞因子可有效阻止下游炎癥反應(yīng)以及白細(xì)胞趨化運(yùn)動導(dǎo)致的腸黏膜損傷。 針對這些靶因子的藥物可有效控制癥狀，延緩病程。 本文就近年來新型生物制劑在IBD 中的研究進(jìn)展作一綜述。

抗細(xì)胞因子抗體

輔助T（T-helper, Th）細(xì)胞在不同的細(xì)胞因子作用下可向Th1、Th2 和Th17 細(xì)胞亞群分化。 其中Th1 細(xì)胞被認(rèn)為與CD 病情較為相關(guān)。 IL-12 作為促進(jìn)Th1 免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞因子，由p40 和p35 亞基組成。 在臨床中也發(fā)現(xiàn)，CD 患者在腸固有層中IL-12 表達(dá)增加[7]。

除IL-12 外，在結(jié)腸炎動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥的發(fā)生、發(fā)展與IL-23 更為相關(guān)[8]。 IL-23 是由p40 和p19 亞基組成的異二聚體細(xì)胞因子， 與促進(jìn)IL-17 和干擾素（interferen，IFN）-γ 釋放有關(guān)。對IL-23 的研究提示，IL-12 在IL-23 不表達(dá)的情況下能引起腸道炎癥， 而在IL-23 表達(dá)的情況下，IL-12 能促進(jìn)腸道炎癥。 這些現(xiàn)象說明腸道中免疫調(diào)節(jié)相互作用可能促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)生、發(fā)展，并提示IL-12 和IL-23在控制慢性腸道炎癥中具有多重作用。 因此，開發(fā)靶向p40亞基的中和性抗體可同時阻斷IL-12 及IL-23， 有望控制腸道炎癥[7]。

IL-17A 被認(rèn)為是IL-23 的下游調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，積極參與調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)。 活動性CD 患者腸固有層中同時表達(dá)IL-17A 和IL-23 的細(xì)胞增加， 提示IL-23/IL-17A 途徑對于IBD 發(fā)病具有重要調(diào)節(jié)作用。在銀屑病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中，IL-17A 的中和性抗體可有效緩解病情， 而在一項CD 的2 期臨床試驗中， 抗IL-17A 抗體治療無明顯療效，并且與安慰劑組相對比， 抗IL-17A 抗體治療組的不良事件發(fā)生率更高，并且直接導(dǎo)致試驗中斷[10]。 這提示了抗IL-17A 抗體對于IBD 的治療作用需要進(jìn)一步研究。

一、烏司奴單抗（ustekinumab）

2016 年11 月， 烏司奴單抗被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA） 批準(zhǔn) 可用于CD 的治療，是首個針對IL-12 和IL-23 細(xì)胞因子的IgG1 型單克隆抗體， 通過阻斷IL-12 和IL-23 的p40 亞基來阻止其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及下游炎癥因子激活[11]。 在治療中、重度CD 的2 期及3 期臨床試驗中， 烏司奴單抗治療組較安慰劑組療效更好。 在一項用于評估烏司奴單抗誘導(dǎo)療法在中度至嚴(yán)重活動性的TNF 拮抗劑不耐受或治療失敗的CD 患者中的安全性和有效性的3 期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗（a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled,parallel-group, multicenter study to evaluate the safety and efficacy of ustekinumab induction therapy in subjects with moderately to severely active Crohn’s disease who have failed or are intolerant to TNF antagonist therapy，UNITI-1）和UNITI-2中，患者被隨機(jī)分配接受單次靜脈輸注烏司奴單抗130 mg或6 mg/kg 體重和安慰劑治療。 誘導(dǎo)治療有效的患者進(jìn)入維持治療試驗（IM-UNITI），即每8 或12 周皮下注射90 mg 藥物或安慰劑治療。 觀測終點(diǎn)是臨床緩解，治療組的緩解率為34%~58%，安慰劑組緩解率為20%~30%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 在第44 周維持緩解的患者中，治療組占的比例顯著高于安慰劑組，并且C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）和糞鈣防衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin, FC）降低水平顯著高于安慰劑組，烏司奴單抗的用藥安全性尚可接受[12-13]。

烏司奴單抗是抗TNFα 抗體治療無效或者具有禁忌證CD 患者的一種新選擇。 但對于已經(jīng)有并發(fā)癥、術(shù)后的難治性CD 患者，尚需要更多的臨床數(shù)據(jù)及隨訪資料來判別烏司奴單抗能否作為一線治療用藥。

在一項用于評估烏司奴單抗誘導(dǎo)和維持療法用于中至重度活動性UC 患者的安全性和有效性的3 期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、 平行組、 多中心研究 （a phase 3, randomized,double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter protocol to evaluate the safety and efficacy of ustekinumab induction and maintenance therapy in subjects with moderately to severely active ulcerative colitis，UNIFI）中，也給予患者單次靜脈輸注烏司奴單抗130 mg 或6 mg/kg 體重和安慰劑治療。 8 周后， 15.6%、15.5%和5.3%的患者處于臨床緩解期。接受烏司奴單抗的患者中也觀察到FC 顯著降低[40]。

二、Risankizumab

Risankizumab 是靶向IL-23 亞基p19 的人源性單克隆抗體。 與靶向p40 的單克隆抗體相比，risankizumab 并不影響IL-12 參與的免疫反應(yīng)。 而由于IL-12 被認(rèn)為是參與腫瘤免疫的重要細(xì)胞因子[14]，risankizumab 并不會影響患者的腫瘤免疫。最近一項多中心、2 期臨床研究共納入121 例中、重度難治性CD 患者， 分配到3 組中進(jìn)行療效比較 （安慰劑組、risankizumab 200 mg 組和risankizumab 600 mg 組）， 治療終點(diǎn)為臨床緩解。 結(jié)果顯示，在第12 周，600 mg 組、200 mg 組和安慰劑組達(dá)到治療終點(diǎn)的比例分別為37%、24%和15%。此外3 組臨床應(yīng)答率分別為42%、37%和21%，緩解率和抗TNFα 抗體獲得的益處相當(dāng)。 高劑量組的內(nèi)鏡緩解率（20%、15%、3%）及內(nèi)鏡深度緩解率（12%、2%、0）亦高于低劑量組和安慰劑組，IBD 問卷 （inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ） 的改善也更見于高劑量組。 在本項研究中，risankizumab 的用藥安全性尚可接受，大多數(shù)不良反應(yīng)與疾病惡化相關(guān)，且患者耐受性良好[15]。

Risankizumab 用于UC 的2 期和3 期臨床評估正在幾個國家進(jìn)行，其結(jié)果可為治療收益及安全性提供更多資料。

三、Brazikumab（Medi 2070）

Brazikumab 是一種人源性IgG2 型單克隆抗體， 通過選擇性結(jié)合p19 亞基靶向阻斷IL-23。 最近的一項前瞻性研究旨在評估這種新藥在治療活動性CD 患者中的有效性及安全性[16]，共有121 例CD 患者納入隨機(jī)分組，據(jù)既往是否使用過抗TNFα 藥物進(jìn)行分層，分別在第0 周和第4 周進(jìn)行靜脈注射brazikumab 700 mg 或安慰劑治療。用藥后第8 周，治療組和安慰劑組的臨床應(yīng)答率分別為49.2%和26.7%，臨床緩解率分別為27.1%和15.0%。 另外，分別有42.4%的治療組患者和10.0%的安慰劑組患者的CRP 和FC 水平較基線水平下降50%或以上。 在藥物的安全性及耐受性方面，brazikumab 治療的患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,頭痛和鼻咽炎是最常見的不良事件[16]。

一項針對UC 患者的Ⅱ期試驗正在進(jìn)行中， 試驗中brazikumab 將與維多組單抗（vedolizumab）進(jìn)行比較。

四、Mirikizumab

Mirikizumab 也是針對IL-23 的p19 亞基的單克隆抗體。最近一項針對中至重度UC 患者的Ⅱ期隨機(jī)、對照試驗證實了mirikizumab 在該群患者誘導(dǎo)治療中的療效[41]。 患者被隨機(jī)分為接受安慰劑或mirikizumab 50、200 和600 mg 組。 接受安慰劑治療的患者中4.8%達(dá)到臨床緩解， 而mirikizumab 50、200 和600 mg 組的患者臨床緩解率分別為15.9%、22.6%和11.5%。 所有治療組的不良事件發(fā)生率相似。 針對CD 患者的Ⅱ期試驗正在進(jìn)行， 并且已開始針對UC 的Ⅲ期計劃。

抗白細(xì)胞遷移、黏附類藥物

整合素是一類介導(dǎo)細(xì)胞外介質(zhì)和細(xì)胞之間相互連接的跨膜受體，在炎癥性疾病中扮有重要角色。 白細(xì)胞遷移到炎癥腸組織中是IBD 發(fā)病機(jī)制中必不可少的一環(huán)[17]。促炎細(xì)胞因子，包括TNFα 和IL-1，能激活白細(xì)胞膜表面整合素，并且能上調(diào)細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1 （intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）、黏膜地址素細(xì)胞黏附分子（mucosal addressin cell adhesion molecule，MAdCAM）以及E-選擇素的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥組織的血管內(nèi)皮對于表達(dá)α4 整合素的白細(xì)胞具有更高的黏附性，一方面加強(qiáng)免疫防御反應(yīng)，另一方面也擴(kuò)大組織破壞。 因此，阻斷整合素介導(dǎo)的下游炎癥反應(yīng)可減輕腸道炎癥負(fù)荷，是治療的重要靶點(diǎn)。

需要說明的是， 抗整合素抗體可引起嚴(yán)重的腦部病變。那他組單抗（natalizumab）是靶向整合素α4 亞基的中和性抗體， 可同時阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸淋巴系統(tǒng)的α4β1 和α4β7 整合素，可用于多發(fā)性硬化和IBD 的一線治療，然而由于其非特異性， 那他組單抗的使用和進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）有 關(guān)[18]，其嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其在臨床上的運(yùn)用。

一、維多組單抗

維多組單抗是人源性抗α4β7 整合素的IgG1 型單克隆抗體，選擇性阻斷胃腸道α4β7 整合素，而不影響全身免疫反應(yīng)。 在一項評估MLN0002 在中至重度UC 患者中誘導(dǎo)和維持臨床應(yīng)答及緩解的3 期多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲研究 （a phase 3, randomized, placebo-controlled, blinded,multicenter study of the induction and maintenance of clinical response and remission by MLN0002 in patients with moderate to severe ulcerative colitis，GEMINI 1）中[19]，共 將374 例UC患者納入誘導(dǎo)期治療試驗中， 其中維多組單抗治療組較安慰劑組的臨床應(yīng)答率（47%比25.5%）、臨床緩解率（17%比5%）及黏膜愈合率（41%比25%）更高。 在維持期治療中，每4 周或每8 周連續(xù)輸注維多組單抗較安慰劑治療更有效，臨床應(yīng)答率為52%、57%對24%，臨床緩解率為20.5%、24%對9%，52 周黏膜緩解率為56%、52%對20%。 在GEMINI 2試驗中[20]，共納入368 例CD 誘導(dǎo)期治療患者和461 例CD維持期治療患者，最終結(jié)果不如UC 那樣樂觀，但也能有效改善CD 癥狀。 誘導(dǎo)期治療中，更多治療組患者有臨床應(yīng)答（31%比26%）和臨床緩解（14.5%比7%）。 CD 患者維持期治療到第52 周，每4 周和每8 周接受維多組單抗治療者臨床應(yīng)答率較高（45.5%、43.5%對30%），臨床緩解率較高（36%、39%對22%）。此外，無發(fā)生PML 的報道。GEMINI 研究表明，維多組單抗對CD 及UC 均有療效，并且安全度較高，患者可耐受。

一項評估2 種劑量的維多組單抗治療瘺管性CD 的安全性和瘺管修復(fù)者比例的4 期隨機(jī)雙盲研究[a randomized double-blind phase 4 study to evaluate the safety and proportion of subjects with fistula healing in 2 dose regimens of entyvio (vedolizumab Ⅳ) in the treatment of fistulizing Crohn’s disease，ENTERPRISE]中，受試者被分配到治療組，即在第0、2、6、10、14、22 周靜脈輸注維多組單抗300 mg，或在第0、2、6、14、22 周靜脈輸注維多組單抗300 mg，第10 周注射安慰劑治療，目前仍在招募受試者。 此外，一項評估維多組單抗用于術(shù)后CD 患者的2 期臨床試驗也正在進(jìn)行中，主要觀測結(jié)局為內(nèi)鏡緩解和病理組織學(xué)緩解， 受試者分別在第0、2、6 周，此后每間隔8 周，直到第52 周用藥結(jié)束，接受維多組單抗或安慰劑治療。

隨著達(dá)標(biāo)治療的提出，衡量達(dá)標(biāo)的生物標(biāo)志物顯得尤為重要。一項正在招募患者的探尋維多組單抗用于UC 患者中功效生物標(biāo)志物的研究[development of a biomarker of efficacy of vedolizumab （EnTyvio?） in patients with ulcerative colitis，DETECT]中，通過使用共聚焦內(nèi)鏡技術(shù)來觀察體外熒光標(biāo)記治療性抗體 [異硫氰酸熒光素 （fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC） 標(biāo)記維多組單抗和AF647 標(biāo)記阿達(dá)木單抗]特異性結(jié)合腸道免疫細(xì)胞情況，結(jié)合患者臨床、內(nèi)鏡及組織學(xué)表現(xiàn)，找到生物標(biāo)志物來判定維多組單抗療效。

二、依曲利組單抗（etrolizumab）

依曲利組單抗是靶向β7 整合素亞單位的人源性IgG型抗體， 可以同時阻斷αEβ7 和α4β7 整合素與MAdCAM1和E-鈣黏蛋白的相互作用。白細(xì)胞表面的α4β7 整合素和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的MAdCAM1 分子相互作用，介導(dǎo)白細(xì)胞遷移出血管。 而αEβ7 整合素主要表達(dá)于黏膜上皮間T 細(xì)胞，通過和上皮細(xì)胞表面的E-鈣黏蛋白介導(dǎo)白細(xì)胞滯留于上皮內(nèi)[21]。 由于αEβ7 整合素的表達(dá)在活動性UC 和CD 中均增加， 且已有研究表明阻斷該整聯(lián)蛋白在動物實驗中可減輕結(jié)腸炎， 可能機(jī)制是通過阻斷α4β7 和αEβ7 整合素的β7亞基，可以減少淋巴細(xì)胞歸巢到胃腸道黏膜，從而減輕腸道炎癥。

在依曲利組單抗治療中、重度UC 的1 期臨床試驗中，12 例（66%）治療組患者和4 例（80%）安慰劑組患者治療后監(jiān)測到臨床應(yīng)答，3 例（16%）治療組患者和1 例（20%）安慰劑組患者治療后監(jiān)測到臨床緩解。 在藥物的免疫原性檢測中2 例（5%）治療組患者檢測到抗依曲利組單抗抗體，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生[22]。 2 期臨床試驗中共納入119 例中、重度UC 患者， 旨在研究依曲利組單抗能否有效誘導(dǎo)緩解炎癥，在第10 周，100 mg 依曲利組單抗治療組達(dá)臨床緩解8 例（21%），300 mg 依曲利組單抗治療組達(dá)臨床緩解4 例（10%），安慰劑組無臨床緩解[23]。 觀察期內(nèi)安全性尚可，5 例（12%）100 mg 治 療 組、2 例 （5%）300 mg 治 療 組 和5 例（12%）安慰劑組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

在UC 患者的組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)表達(dá)整合素αE 亞單位（integrin subunit alpha E , ITGAE）、 顆粒酶A （granzyme A,GZMA）的T 細(xì)胞數(shù)量增加。與對照組相比，UC 和CD 患者的腸道中ITGAE 陽性T 細(xì)胞比例更高， 并具有促炎細(xì)胞因子表型，且同時表達(dá)穿孔素和GZMA。在結(jié)腸炎動物模型中，抗αE 治療可有效改善小鼠結(jié)腸炎癥狀[21]。 一項110 例患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，對依曲利組單抗有應(yīng)答的UC 患者，結(jié)腸組織的T 細(xì)胞水平顯著高于不應(yīng)答患者。 在使用100 mg 依曲利組單抗的受試者中， 具有較高水平GZMA mRNA 和ITGAE mRNA 患者的臨床緩解率和黏膜愈合率更高 （高表達(dá)GZMA 比低表達(dá)GZMA 為41%比19%，高表達(dá)ITGAE 比低表達(dá)ITGAE 為44%比19%）。 在基線高表達(dá)GZMA 的UC患者中， 依曲利組單抗使用10 周后， T 細(xì)胞活化相關(guān)的基因表達(dá)和炎性因子的基因表達(dá)對比基線降低40%~80%。 這提示對UC 患者結(jié)腸組織中GZMA 和ITGAE mRNA 水平測定可作為依曲利組單抗的使用決策參考指標(biāo)， 并且在依曲利組單抗治療有效的患者中，GZMA 和ITGAE mRNA 表達(dá)降低。

另一項用于評估及比較未使用抗TNF 抑制劑的中至重度活動性UC 患者的依曲利組單抗和IFX 的療效和安全性的3 期、隨機(jī)、多中心，雙盲、雙虛擬臨床研究GARDENIA 試驗 （Phase Ⅲ, Randomized, Multicenter Double-Blind, Double Dummy Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Etrolizumab Compared With Infliximab in Patients With Moderate to Severe Active Ulcerative Colitis Who Are Naive to TNF Inhibitors）， 旨在比較依曲利組單抗與IFX 治療既往未接受抗TNFα 單抗治療的中、 重度UC 患者的療效和安全性， 首要觀察終點(diǎn)為用藥后第10 周和第54 周是否臨床緩解，定義為梅奧評分≤2 分且單項評分≤1 分，直腸出血評分為0 分。 依曲利組單抗組為每4 周（第0、2、6 周）皮下注射105 mg 依曲利組單抗，往后每隔8 周靜脈滴注安慰劑，直到52 周試驗結(jié)束，IFX 組每4 周（第0、2、6 周）皮下注射安慰劑，往后每隔8 周靜脈滴注IFX，直到52 周試驗結(jié)束。這項3 期隨機(jī)平行雙盲的前瞻性研究仍在招募患者中，其結(jié)果可幫助特定藥物的選擇性應(yīng)用，以達(dá)到更好的療效。

三、Ontamalimab （SHP647、PF-00547659）

MAdCAM 是一種重要的腸黏膜細(xì)胞黏附分子， 分為可溶性（soluble MAdCAM，sMAdCAM）和跨膜蛋白mMAdCAM，通過白細(xì)胞表面表達(dá)的整合素介導(dǎo)白細(xì)胞滾動或黏附到高內(nèi)皮靜脈（high endothelial venule， HEV），從而轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的炎癥級聯(lián)信號，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[24]。

Ontamalimab 是一種人源性抗體，通過和MAdCAM 結(jié)合從而抑制其與α4β7 整合素的識別。 一項評估ontamalimab在中至重度UC 患者中的療效和安全性的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、平行、劑量范圍控制研究（a Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Parallel, Dose-ranging Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pf-00547659 in Subjects with Moderate to Severe Ulcerative Colitis，TURANDOT） 已經(jīng)證明ontamalimab 治療組較安慰劑組的臨床緩解率更高， 且實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常。一項評估ontamalimab 用于抗TNF 應(yīng)答不足的CD 或UC 患者的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）淋巴細(xì)胞效果的1 期、多中心、開放式研究（TOSCA），旨在說明該藥物對腸黏膜細(xì)胞的高度特異性以及ontamalimab 的用藥安全性，治療組和對照組在治療3 次后，比較治療前后CSF中淋巴細(xì)胞計數(shù)的變化值。 初步結(jié)果提示盡管中、重度CD患者已經(jīng)接受了抗TNFα 制劑和免疫抑制劑 （硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或6-巰基嘌呤）治療，在接受ontamalimab 最大劑量治療后，CSF 淋巴細(xì)胞計數(shù)無明顯變化。另外，在2 期臨床試驗中[25]，PF-00547659 治療后無嚴(yán)重感染發(fā)生，胃腸道、鼻黏膜、脾臟、泌尿系統(tǒng)和肺等MAdCAM 高表達(dá)的部位無局部感染發(fā)展，亦無PML 相關(guān)病例報道。

TURANDOT 試驗評估了ontamalimab 在357 例活動性UC 患者中的療效和安全性，主要終點(diǎn)是緩解。 在第12 周，與安慰劑組（2.7%）相比，積極治療組的緩解率更高（7.5、22.5、75 mg 組分別為11.3%、16.77%、15.5%），但225 mg 組（5.7%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。

小分子藥物

生物制劑主要通過靜脈注射或皮下注射方式給藥，有引起免疫反應(yīng)的風(fēng)險，從而導(dǎo)致抗藥物抗體的產(chǎn)生，使療效降低或者喪失[4]。 小分子藥物（相對分子量＜1 kU，通常＜500 kU）可通過細(xì)胞膜擴(kuò)散到胞內(nèi)發(fā)揮作用，一般無免疫原性。 因此在給藥途徑、藥物動力學(xué)及抗原性產(chǎn)生等方面具有較大的優(yōu)勢[26]。

一、Janus 激酶（Janus kinases, JAK）抑制劑

靶向抑制腸道內(nèi)的JAK 可以阻斷慢性腸炎的炎癥反應(yīng)。 JAK 屬于胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2 組成，在與不同的細(xì)胞因子和受體結(jié)合后，激活下游JAK 相關(guān)炎癥信號通路，從而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[27]。 因此通過阻斷JAK，可減輕腸道炎癥。

1. 托法替尼（tofacitinib）：托法替尼是一種口服劑型的小分子類藥物，可抑制JAK1 和JAK3，抑制JAK2 較弱，從而抑制大部分炎癥細(xì)胞的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21 和IFN-γ[28]。 盡管這類藥物可強(qiáng)烈抑制機(jī)體免疫功能，但在IBD 臨床試驗中，該藥物耐受性良好。

在托法替尼對UC 患者的3 期臨床試驗（OCTAVE 試驗）中，與安慰劑組相比，接受托法替尼10 mg、2 次/d 治療8 周的患者具有更高的臨床緩解率（18.5%比8.2%）、臨床應(yīng)答率（59.9%比32.8%）和黏膜愈合率（31.3%比15.6%），且用藥安全性尚可，隨著治療累積劑量的增加，受試者低密度和高密度脂蛋白的濃度隨之增加，一旦治療結(jié)束即逐漸恢復(fù)正常。除此之外的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少以及帶狀皰疹感染。 托法替尼治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）中不良反應(yīng)也有帶狀皰疹[29]，RA 的相關(guān)研究提示托法替尼引起帶狀皰疹感染多見于亞洲國家， 與合用其他免疫抑制劑或生物制劑相關(guān)，提示具有一定的地域差異。 對于這些患者可以提前注射帶狀皰疹疫苗以預(yù)防其感染或復(fù)發(fā)。 總體而言，托法替尼是有望成為治療UC 的口服抗炎癥藥物[30]。

在CD 治療方面，2 期臨床試驗結(jié)果提示， 對于活動性中、重度CD，托法替尼未能有效誘導(dǎo)臨床緩解[31]。

2. Upadacitinib （ABT-494）：upadacitinib 是一種選擇性JAK1 抑制劑[32]。 在該藥的2 期多中心臨床試驗研究（CELEST-NCT02365649） 中，評估了upadacitinib 對于中、重度常規(guī)治療不耐受或者無效CD 患者的治療作用及用藥安全性，共納入220 例患者，分為5 個劑量組，分別為3、6、12、24 mg，2 次/d，或24 mg，1 次/d，雙盲用藥至第36 周，主要觀察終點(diǎn)為臨床緩解和內(nèi)鏡下緩解。 結(jié)果顯示治療組達(dá)到內(nèi)鏡緩解的比例更高， 特別是在24 mg、2 次/d 治療組內(nèi)。 與安慰劑組相比，服用該劑量藥物達(dá)到內(nèi)鏡緩解的比例更高。 此外，與安慰劑組相比，接受upadacitinib 6 mg、2 次/d的患者顯著增加臨床緩解率。 次要終點(diǎn)結(jié)果顯示，治療組患者的臨床應(yīng)答率約是安慰劑組的2 倍（24 mg 和6 mg，2 次/d 的應(yīng)答率分別為61%和57%，安慰劑組為32%）。 與安慰劑相比， 接受upadacitinib 劑量≥6 mg，2 次/d 的患者，內(nèi)鏡緩解率顯著增加。 用藥安全性方面，雖然使用upadacitinib 的總體不良事件和感染事件高于安慰劑組， 但這些事件的發(fā)生似乎與治療劑量無關(guān)。該試驗用藥結(jié)束后將對受試者進(jìn)行長達(dá)52 周的觀察，以評估其療效及安全性。

在CELEST 試驗之后，2 期試驗（NCT02782663）和3 期試驗（NCT03006068）將分別評估在CD 和UC 患者中，重復(fù)使用upadacitinib 的安全性以及長期療效。

3. Filgotinib：filgotinib 是選擇性JAK1 抑制劑。 在為期20 周的2 期臨床試驗（FITZROY 試驗）中[33]，研究者 擬 評價filgotinib 對于活動期中、 重度CD 患者的臨床療效及安全性。共納入175 例患者，無論既往是否接受過抗TNFα 治療，隨機(jī)接受filgotinib 200 mg 或安慰劑治療10 周，然后受試者繼續(xù)服用filgotinib 200 mg 或100 mg、1 次/d 或安慰劑治療10 周，主要觀測終點(diǎn)為臨床緩解，用藥后第10 周的數(shù)據(jù)提示，治療組患者臨床緩解率為48%，而安慰劑組為23%，且治療組患者具有更高的臨床應(yīng)答率、IBDQ 評分以及更大程度的炎癥指標(biāo)降低。 接受filgotinib 治療的患者更容易發(fā)生嚴(yán)重感染，但其安全性仍在可接受范圍。 針對CD 和UC 患者的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行[33]。

二、1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate, S1P）受體調(diào)節(jié)劑

S1P 可與5 次跨膜G 蛋白耦聯(lián)受體（S1P1-5）結(jié)合，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)涉及的不同過程，包括淋巴細(xì)胞遷移和從外周淋巴器官進(jìn)入體循環(huán)、內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性、血管新生和凋亡等[34]。

在炎癥部位可發(fā)現(xiàn)S1P 濃度增加， 可以促進(jìn)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進(jìn)免疫細(xì)胞的聚集。 抑制S1P 及其與受體的相互作用可阻止白細(xì)胞遷移到炎癥黏膜組織中， 從而使其成為炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)[35]。

三、Ozanimod

Ozanimod 通過特異性組織S1P 和S1P1-5 結(jié)合阻斷其介導(dǎo)的下游炎癥反應(yīng)。一項Ⅱ期臨床試驗（TOUCHSTONE 試驗）用于評估該藥對于中、重度UC 患者的誘導(dǎo)治療和療效，共納入197 例受試者，治療組予ozanimod 0.5 mg 或1 mg每日口服治療至第32 周[36]，使用梅奧評分評估臨床療效，第8 周小劑量、 大劑量和安慰劑組的臨床緩解率分別為13.8%、16.4%和6.2%，臨床應(yīng)答率分別為54%、57%和37%；治療第32 周小劑量、大劑量和安慰劑組的臨床緩解率分別為26%、21%和6%，臨床應(yīng)答率為35%、51%和20%。無嚴(yán)重不良事件報道， 針對CD 和UC 的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。 但由于該研究為一項短期研究，需要進(jìn)一步長期觀測數(shù)據(jù)來支持其是否可用于臨床。

四、Amiselimod（MT-1303）

Amiselimod 和ozanimod 類似，是一種S1P1受體調(diào)節(jié)劑。該藥在多發(fā)性硬化的治療中耐受性良好[37]。一項旨在評估該藥在中、重度難治性CD 的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗已完成，但目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)報道。總體而言，S1P 受體調(diào)節(jié)劑在IBD 治療方面具有較大的前景，有望成為新的治療靶點(diǎn)。

五、Mongersen (GED 0301)

轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor, TGF）β1 是一種由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成的具有重要免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子。 由于Smad7（TGF-β1 蛋白合成的天然抑制劑）的過表達(dá)，CD 患者的TGF-β1 異常降低[38]。因此，Smad7 可作為阻斷腸道炎癥的治療靶點(diǎn)。

Mongersen 是Smad7 mRNA 的反義寡核苷酸鏈，可特異性結(jié)合Smad7 mRNA 終止其蛋白表達(dá)， 其可被靶向輸送到末端回腸以及右半結(jié)腸腸腔中。 一項旨在評估m(xù)ongersen 對于166 例活動性CD 患者的療效和安全性的Ⅱ期多中心臨床試驗已完成[39]。 與安慰組對比，治療組患者臨床緩解比例更高，40 mg 1 次/d 治療組、160 mg 1 次/d 治療組和安慰劑組臨床緩解比例分別為55.0%、65.1%和9.5%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 10 mg 1 次/d 組與安慰劑組在臨床緩解上差異無顯著性（12.2%比9.5%）。 與安慰劑組（16.7%）相比，治療組的臨床應(yīng)答率更高，10 mg 1 次/d 組、40 mg 1 次/d 組、160 mg 1 次/d 組分別為36.6%、57.5%、72.1%， 不良事件的發(fā)生率在各個治療組相似。 進(jìn)一步3 期臨床試驗將納入炎癥標(biāo)志物和內(nèi)鏡檢查數(shù)據(jù)，以更客觀地反映mongersen 對于CD 患者的治療作用。

近年來，隨著IBD 研究不斷深入，不斷出現(xiàn)新的治療藥物，將逐漸彌補(bǔ)既往治療方案的不足，并為IBD 患者提供更多的治療選擇。 本文回顧了近年來較有代表性的新藥，臨床試驗所展示的數(shù)據(jù)也提示無論是臨床癥狀還是內(nèi)鏡下表現(xiàn)，治療后均有一定程度的緩解，相比于傳統(tǒng)治療藥物的緩解率，與安慰劑對比，5-氨基水楊酸類（29%比17%）[42-44]、激素（47%比26%）[45-46]，硫唑嘌呤（23%比18%）[47]、甲氨蝶呤（46.7%比48.6%）[49-50]、生物制劑及小分子藥物的緩解率較安慰劑組有較大提升，但仍需納入更多病例的對照臨床試驗。

然而，這些藥物是否能真正改變疾病病程，改善IBD 患者的最終治療結(jié)局仍不可知。盡管抗TNF 抗體、抗整合素藥物和抗IL-12 / IL-23 抗體是治療IBD 的有效藥物，但從長遠(yuǎn)來看，相當(dāng)多的患者遠(yuǎn)期獲益不大。 在許多難治性患者中，迫切需要更新、 更有效和更安全的藥物來顯著改變IBD 的病程。 近年來，已開發(fā)出幾種新藥，目前正在Ⅱ期或Ⅲ期試驗中進(jìn)行測試。 新治療方案將引發(fā)大量針對個性化和基于機(jī)制方面的研究。 個性化醫(yī)療將成為IBD 疾病管理的理想模式。 為獲得基于大量證據(jù)的個性化醫(yī)學(xué)方案，需要正確設(shè)計隨機(jī)、 對照試驗。 這些試驗應(yīng)包括客觀評估疾病活動性（如內(nèi)鏡檢查、CRP 和FC）的患者，客觀且具有臨床意義的研究終點(diǎn)（深度緩解），并包括臨床上顯著的對比物（安慰劑、生物制劑或小分子）。