馬吉成,李淼,韓海林,汪學(xué)昌

肺癌是臨床上最為常見的惡性腫瘤，病死率和發(fā)病率均位居惡性腫瘤的首位[1]。近年，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，工業(yè)化加快，周邊環(huán)境不斷惡化，生活及工作壓力的不斷增加，導(dǎo)致吸煙人數(shù)逐漸增多，進(jìn)而造成其發(fā)病率仍在逐年增加，同時(shí)發(fā)病具有一定的性別差異，女性發(fā)病率顯著低于男性，其對(duì)人們生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[2]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占據(jù)肺癌總數(shù)的80%左右，主要包括大細(xì)胞癌、鱗癌及腺癌等[3]。由于NSCLC在發(fā)病早期僅表現(xiàn)為一定程度的頭痛、咳嗽、發(fā)熱等非典型癥狀，容易被忽視，因此臨床大多數(shù)NSCLC患者一旦確診，均為肺癌晚期，5年生存期相對(duì)較低，基本上失去了臨床治療的最佳時(shí)機(jī)[4]。近年臨床研究顯示，對(duì)于NSCLC的治療，放化療綜合性治療手段的臨床療效明顯優(yōu)于單純的手術(shù)、化療及放療等[5]。目前，臨床上對(duì)于NSCLC的治療基本上均首選放化療綜合性治療[6]。而臨床多項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，大分割適形放療具有提高生物有效劑量、減少腫瘤細(xì)胞增殖及縮短治療時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)[7-8]?，F(xiàn)觀察大分割放療聯(lián)合多西他賽對(duì)高海拔地區(qū)非小細(xì)胞肺癌患者血清MMP-9、TGF-β1和VEGF表達(dá)的影響，為其臨床診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年8月—2017年8月青海省第五人民醫(yī)院放療一科收治的高海拔地區(qū)非小細(xì)胞肺癌患者130例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各65例。2組患者的性別、年齡、腫瘤部位、病變部位、病理分型、TNM分期等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》中關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；非小細(xì)胞肺癌患者的TNM分期參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)制定的非小細(xì)胞肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合上述關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)證實(shí)者；②預(yù)計(jì)生存期至少6個(gè)月者；③無化療或放療禁忌證者。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前進(jìn)行相關(guān)放化療者；②合并嚴(yán)重感染或其他相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病者；③合并精神系統(tǒng)疾病者；④合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者；⑤伴有嚴(yán)重內(nèi)科及血液系統(tǒng)疾病者；⑥妊娠、哺乳期患者；⑦有家族遺傳史患者;⑧依從性差，中途退出者。

表1 2組患者基線資料比較 [例(%)]

1.3 治療方法

1.3.1 化療方案： 2組患者均予多西他賽(江蘇天禾制藥有限公司)60 mg·m-2·d-1治療，每個(gè)治療周期為4周，前2周2組患者均給予放療化療同步進(jìn)行，結(jié)束后再進(jìn)行化療鞏固治療2個(gè)周期。

1.3.2 放療方案：患者仰臥位，以德國(guó)西門子64排螺旋CT機(jī)掃描患者中頸部的肋膈角，并通過三維適應(yīng)性治療計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)其計(jì)劃靶區(qū)(PTV)、臨床靶區(qū)(CTV)及腫瘤區(qū)(GTV)進(jìn)行依次勾勒。其中PTV在CTV的基礎(chǔ)上再次外放5～10 mm；CTV在GTV基礎(chǔ)上外放5～7 mm。按照95%的PTV可接受量確定患者處方劑量：對(duì)照組患者給予腫瘤放療劑量為70Gy,分25次完成,每周7次；試驗(yàn)組患者腫瘤放療劑量為62.5Gy，分25次完成，每周5次，周末休息，其中脊髓劑量一般要求<45 Gy，雙肺V20一般<25%。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平測(cè)定：上述血清采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定MMP-9、TGF-β1和VEGF水平，試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特公司提供，嚴(yán)格按照說明書要求操作。

1.4.2 血清T淋巴細(xì)胞亞群水平測(cè)定：治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心得血清，冰箱-75℃條件下保存待測(cè)。采用流式細(xì)胞儀(CytoFLEX，貝克曼庫(kù)爾特公司)對(duì)血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4.3 骨髓抑制測(cè)定：觀察記錄2組患者治療前后白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板數(shù)量變化。

1.4.4 記錄不良反應(yīng)：觀察2組患者放射性肺炎、放射性食管炎、肝功能不全及消化道反應(yīng)等。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考WHO制定的關(guān)于肺癌的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)完全緩解(CR)，可見病灶全部消失，且維持時(shí)間≥4周；(2)部分緩解(PR)，腫瘤最大直徑縮小≥50%，且維持時(shí)間≥4周；(3)穩(wěn)定(SD)，非CR和PR；(4)疾病進(jìn)展(PD)，靶病灶直徑和相對(duì)增加≥20%，出現(xiàn)新病灶。緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 試驗(yàn)組患者的治療緩解率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.2 2組血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平比較 治療后，2組血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平較治療前均降低，且試驗(yàn)組降低較對(duì)照組更顯著(P<0.01)，見表3。

2.3 T細(xì)胞亞群水平比較 與治療前比較，治療后2組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯升高，血清CD8+水平明顯降低，且試驗(yàn)組改善較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)，見表4。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表3 2組患者治療前后血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平比較

表4 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平變化比較

2.4 2組骨髓抑制情況比較 與治療前比較，治療后2組患者的白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板水平均明顯降低，而試驗(yàn)組降低程度低于對(duì)照組(P<0.01)，見表5。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=5.125，P=0.024)，見表6。

2.6 2組預(yù)后生存情況比較 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

3 討 論

NSCLC患者臨床治療難點(diǎn)主要在于其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)，但是單純的化療及放療效果相對(duì)較差，化療放療聯(lián)合治療的效果要顯著高于單純治療手段[12]。臨床多項(xiàng)研究顯示，提高放療劑量可以對(duì)患者腫瘤產(chǎn)生較好控制，增強(qiáng)最終療效[13]。調(diào)強(qiáng)治療及三維適形放療等技術(shù)的不斷突破可以顯著提高目前臨床放療技術(shù)，有效地改善病灶周邊肺、食管及脊髓等正常組織對(duì)于放療劑量的限制，提高靶區(qū)劑量，減少對(duì)周邊正常組織的損傷，大分割放療技術(shù)可以有效增強(qiáng)放療劑量，縮短放療療程，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神壓力[14]。VEGF是一種由腫瘤細(xì)胞生成的特異性因子，對(duì)腫瘤新生血管形成具有促進(jìn)作用。VEGF可與相應(yīng)的受體進(jìn)行特異性結(jié)合，通過一系列的生物反饋和調(diào)控機(jī)制，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂，進(jìn)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移產(chǎn)生趨化作用，同時(shí)增強(qiáng)血漿滲出和毛細(xì)血管的通透性，最后對(duì)新生血管的生成具有一定程度的介導(dǎo)作用。其對(duì)蛋白酶溶解的生成還具有一定誘導(dǎo)作用，降解間質(zhì)纖維和血管基膜，為轉(zhuǎn)移灶的形成提供基礎(chǔ)[15-16]。MMP-9具有基底膜成分降解的功能，其主要以酶原形式分泌，對(duì)新生血管形成也具有一定促進(jìn)效果[17]。同時(shí)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲，造成腫瘤細(xì)胞脫落向遠(yuǎn)處淋巴結(jié)進(jìn)行轉(zhuǎn)移，形成轉(zhuǎn)移灶。另外，高水平的MMP-9還可促使腫瘤細(xì)胞更容易發(fā)生浸潤(rùn)侵襲，與患者預(yù)后關(guān)系較為密切[18]。TGF-β是一種存在于人體癌變及正常細(xì)胞組織內(nèi)的一種因子，在細(xì)胞分化增殖過程中起著重要的作用[19]。在腫瘤早期，細(xì)胞由于缺少TGF-β1的表達(dá)，細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用得到釋放，腫瘤細(xì)胞快速增長(zhǎng)；而在腫瘤晚期，TGF-β1對(duì)血管生成具有一定促進(jìn)效果，加劇細(xì)胞外糖蛋白和細(xì)胞黏附蛋白基質(zhì)的積聚，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)合成及免疫細(xì)胞生成具有抑制作用，從而減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[20]。

本結(jié)果提示，試驗(yàn)組患者治療后的血清VEGF、MMP-9、TGF-β1及骨髓抑制情況改善更為顯著。提示大分割放療聯(lián)合多西他賽治療可以顯著增強(qiáng)高海拔地區(qū)非小細(xì)胞肺癌患者的免疫力，改善生活質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)的發(fā)生。這可能是由于多西他賽是一種具有顯著放射增敏作用的半合成類紫杉醇衍生物，對(duì)微管蛋白的聚合具有一定程度的促進(jìn)作用，從而對(duì)微管蛋白去多聚化產(chǎn)生抑制效果，將腫瘤細(xì)胞增殖過程阻滯在M期和G2期，抑制癌細(xì)胞的增殖分裂，同時(shí)可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)射線的敏感度，殺死腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)療效[21]。另外大分割放療技術(shù)主要以患者病灶為中心靶點(diǎn)，通過儀器改變?nèi)S方向，調(diào)整中心靶點(diǎn)位置與計(jì)劃一致，從而增強(qiáng)照射精度[22]。另外，在治療過程中還及時(shí)對(duì)中心靶點(diǎn)位置進(jìn)行調(diào)整，對(duì)于不規(guī)則的腫瘤病灶，可以經(jīng)灶心射線劑量進(jìn)行集中強(qiáng)化[23]。大分割化療每次的照射劑量都不低于2.5 Gy，在避免傷及病灶周邊組織的前提下殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)每次照射劑量的增加，也相應(yīng)減少了治療時(shí)間，完全符合放射生物學(xué)的原理[24]?；熓且环N全身性療法，而放療是一種局部作用的方法，不能殺傷射線范圍以外的腫瘤細(xì)胞，而本研究中使用的多西他賽還具有增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)射線敏感度的功效，2種治療方法相輔相成，協(xié)同增強(qiáng)治療效果，一定程度延長(zhǎng)預(yù)后生存時(shí)間[25]。

表5 2組患者治療前后骨髓抑制情況比較

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

綜上所述，大分割放療聯(lián)合多西他賽治療高海拔地區(qū)非小細(xì)胞肺癌患者，可以明顯降低血清MMP-9、TGF-β1和VEGF水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少不良反應(yīng)發(fā)生，改善預(yù)后生存情況，效果顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

馬吉成、汪學(xué)昌：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫，論文修改；李淼：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;韓海林：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，課題設(shè)計(jì)，論文撰寫