張光莉 田小銀 谷瑞雪 索風(fēng)濤,2 李媛媛,2 駱學(xué)勤 羅 健 羅征秀

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科；2.兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點實驗室（重慶 400014）

百日咳是由百日咳鮑特菌感染引起的一種呼吸道傳染病，臨床表現(xiàn)輕重不一，可從輕微呼吸道癥狀到危及生命[1-2]。2010 年，法國學(xué)者報道百日咳是10天至2月齡小嬰兒細菌感染的首位致死性疾病[3]。國外研究報道百日咳病死率為1.2%～3.0%[4]，重癥百日咳病死率高達11.8%～23.5%[1,5-6]，病情評估為惡性百日咳[7]者盡管運用各種治療和支持措施，其病死率仍可高達75%以上[1]。

目前國內(nèi)對重癥百日咳臨床特征報道較少[2,8-9]，而重慶為百日咳高發(fā)地區(qū)[10]，為提升臨床醫(yī)師對重癥百日咳診治能力，本研究回顧性分析重癥百日咳患兒臨床資料，以期了解重癥百日咳患兒臨床特征，為臨床醫(yī)師早期識別及干預(yù)提供更多臨床依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象

回顧分析2013年1月至2018年6月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院住院治療的重癥百日咳患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組制定的百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，住院期間至少1次鼻咽抽吸物百日咳桿菌PCR陽性；③符合重癥百日咳臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，百日咳患兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、低氧血癥、百日咳腦病、心血管功能障礙之一者；④臨床資料完整；⑤排除合并結(jié)核、真菌等特殊病原感染者。

根據(jù)臨床結(jié)局，將患兒分為死亡組和存活組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥等；實驗室檢查包括血常規(guī)，PCT，肝、腎功能，心肌標(biāo)志物，電解質(zhì)，血糖，百日咳DNA，痰細菌培養(yǎng)，呼吸道7種病毒檢測，痰支原體、衣原體PCR 及血清病毒抗體等。

1.2.2 百日咳DNA 測定與判讀 采集患兒入院時的鼻咽抽吸物，采用熒光PCR 法（百日咳桿菌核酸檢測試劑盒，湖南圣湘生物科技有限公司）測定百日咳DNA，靶序列位于IS481基因中，同時采用人RNase P基因做內(nèi)部對照[13]。根據(jù)試劑盒說明進行擴增后測定實時PCR。當(dāng)FAM 曲線Ct值≤30、內(nèi)標(biāo)（HEX/VIC）顯示S 形曲線時，則檢測為陽性；而當(dāng)無Ct值或Ct值>30、內(nèi)標(biāo)顯示S形曲線時，則檢測為陰性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用校正χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將存活組和死亡組兩組間存在明顯差異的實驗室檢查指標(biāo)作為相關(guān)危險因素，用ROC曲線下面積（AUC）反映診斷試驗的準(zhǔn)確性大小，并尋找預(yù)測死亡發(fā)生的臨界值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究中重癥百日咳患兒74例，因病史資料不完整剔除1例、考慮合并結(jié)核感染剔除1例，最終共納入重癥百日咳患兒72 例。男性39 例（54.2%）、女性33例（45.8%），中位年齡2.8個月（0.8～4.39個月），春季發(fā)病31例（43.1%）、夏季發(fā)病12例（16.7%）、秋季發(fā)病7例（9.7%）、冬季發(fā)病22例（30.6%）?！?月齡61例（84.7%），>6月齡11例（15.3%），其中≤3月齡39例（54.2%）。未接種百日咳疫苗者62例（86.1%），部分接種6 例（8.3%），全程接種4 例（5.6%）。32 例（44.4%）有咳嗽患者接觸史。

33 例（45.8%）合并基礎(chǔ)疾病，其中營養(yǎng)不良17例（51.5%），先天性心臟病13例（39.4%），氣道發(fā)育異常6例（18.2%），支氣管肺發(fā)育不良4例（12.1%），血液系統(tǒng)惡性疾病1例（3.0%）。

2.2 重癥百日咳臨床特征

72 例中發(fā)熱34 例（47.2%），其中中高熱30 例（88.2%），發(fā)熱發(fā)生在病程15.00 天（11.75～21.00天），26例合并病原體感染。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥以呼吸衰竭（93.1%）、重癥肺炎（84.7%）多見，肺外并發(fā)癥則以心功能不全（18.1%）和百日咳腦?。?8.1%）為主。不同系統(tǒng)并發(fā)癥詳見表1。

白細胞增多63例（87.5%），其中白細胞（WBC）峰值超過20×109/L者48例（66.7%），分類以淋巴細胞為主65例（90.3%）。

72 例患兒有52 例（72.2%）合并其他病原體感染，其中39 例（75.0%）在冬春季節(jié)，年齡2.82 月齡（1.63～3.73月齡）。合并病毒感染29例（40.3%），發(fā)生在病程10.00天（8.00～14.00天）其中呼吸道合胞病毒（RSV）21 例（72.4%）、副流感病毒-3（PIV-3）6 例（20.7%）、腺病毒（ADV）2 例（6.9%）。合并細菌感染46例（63.9%）。其中社區(qū)獲得性感染者22例（47.8%），發(fā)生在病程12.00天（9.25～18.00天），優(yōu)勢菌為肺炎鏈球菌（5 例，22.7%）、金黃色葡萄球菌（4例，18.2%）和流感嗜血桿菌（4例，18.2%），其他依次為肺炎克雷伯菌（3例）、副流感嗜血桿菌（2例）、鮑曼不動桿菌（1例）、大腸埃希菌（1例）、產(chǎn)氣腸桿菌（1例）和銅綠假單胞菌（1例）；院內(nèi)感染24例（52.2%），發(fā)生在病程20.50 天（14.25～35.00 天），優(yōu)勢菌為肺炎克雷伯菌（8 例，33.3%）和鮑曼不動桿菌（6 例，25.0%），其他依次為流感嗜血桿菌（3 例）、大腸埃希菌（2 例）、銅綠假單胞菌（2 例）、金黃色葡萄球菌（1 例）、副流感嗜血桿菌（1例）和陰溝腸桿菌（1 例）。

2.3 治療與預(yù)后

所有患兒均口服阿奇霉素，10 mg/(kg·d)，11 例（15.3%）使用1個療程，32例（44.4%）使用2個療程，21例（29.2%）使用3個療程，8例（11.1%）使用4個療程。阿奇霉素開始治療時間為11.00天（7.00～16.00天），11例（15.3%）在病程7天內(nèi)使用，39例（54.2%）在病程7～14天使用。67例（93.1%）在口服阿奇霉素基礎(chǔ)上還使用了其他抗生素，其中β-內(nèi)酰胺類 35例、碳青霉烯類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類16例、碳青霉烯類8例、糖肽類聯(lián)合碳青霉烯類6例、糖肽類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類2例。

有創(chuàng)呼吸支持者58 例（80.6%），無創(chuàng)呼吸支持（nCPAP）14例（19.4%）；體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）2 例（2.8%）。使用丙種免疫球蛋白支持治療28 例（38.9%），全身糖皮質(zhì)激素抗炎治療28 例（38.9%），血管活性藥物16 例（22.2%），水化治療10 例（13.9%），血液透析治療2例（2.8%）。

表1 72例重癥百日咳患兒臨床特點

經(jīng)積極治療，本組患兒仍有20例（27.8%）死亡，死亡病程16.5（14.00～35.50）天，死亡原因為循環(huán)衰竭11例、呼吸衰竭6例、急性呼吸窘迫綜合征2例和多臟器衰竭1例。

2.4 預(yù)測患兒死亡的危險因素和WBC峰值結(jié)果

死亡組WBC峰值為51.29（20.96～85.72）×109/L，存活組為22.96（14.20～40.8）×109/L，死亡組高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.63，P=0.009）；死亡組低血糖癥發(fā)生率為30%，高于存活組（5.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（連續(xù)校正χ2=5.70，P=0.017）。

為明確WBC 在重癥百日咳預(yù)后中的作用，進一步繪制WBC 峰值ROC 曲線，結(jié)果顯示W(wǎng)BC 峰值=36.58×109/L，對重癥百日咳死亡預(yù)測的靈敏度、特異度分別為0.700及0.712，對應(yīng)的AUC=0.701。見圖1。

圖1 血常規(guī)WBC 峰值預(yù)測重癥百日咳患兒死亡ROC 曲線

3 討論

本研究顯示,重慶地區(qū)重癥百日咳以冬春季發(fā)病為主，其中＜6月齡重癥百日咳患兒占84.8%，與相關(guān)研究結(jié)果類似[2,19]。本組患兒未接種百日咳疫苗比例高達86.1%，提示未接種百日咳疫苗嬰兒罹患百日咳后易致重癥百日咳[9]。4例患兒（5.6%）盡管完成了全程百日咳疫苗的基礎(chǔ)免疫，仍罹患重癥百日咳，考慮可能與本組患兒合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ鐮I養(yǎng)不良、先天性心臟病等）、合并其他呼吸道病原感染率高以及可能與其他學(xué)者報道的百日咳桿菌流行變異株的出現(xiàn)有關(guān)[14-15]。本組患兒白細胞增多占87.5%，WBC 峰值超過20×109/L者達48例（66.7%），分類以淋巴細胞為主，與促白細胞和淋巴細胞增殖效應(yīng)的百日咳毒素（pertussis toxin，PT）有關(guān)[16]，提示白細胞異常升高可能與重癥百日咳發(fā)生密切相關(guān)[2,8,17]。

本組重癥百日咳患兒呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為發(fā)紺（93.1%）、呼吸困難（81.9%）和痙攣樣咳嗽（66.7%）。典型痙攣樣咳嗽發(fā)生率較相關(guān)研究低[8]，推測與本組患兒為＜3 月齡小嬰兒有關(guān)。呼吸系統(tǒng)常見并發(fā)癥為重癥肺炎、呼吸衰竭和肺不張，與相關(guān)研究結(jié)果一致[17]。百日咳桿菌毒素可破壞呼吸道纖毛運動，降低呼吸道自凈能力及肺泡巨噬細胞吞噬功能，從而導(dǎo)致合并感染增多[18]。國內(nèi)外部分學(xué)者報道百日咳患兒合并感染會加重病情[19-21]。本研究患兒中72.2%合并感染，39例（75.0%）在冬春季節(jié)發(fā)病，考慮本研究患兒季節(jié)分布特點與合并感染相關(guān)。

一般認為發(fā)熱不是百日咳的臨床特點，而本研究患兒中47.2%患兒有發(fā)熱，明顯高于國內(nèi)其他學(xué)者的報道[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱發(fā)生在病程15.00（11.75～21.00）天，其中76.5%患兒合并其他病原體感染，提示重癥百日咳患兒發(fā)熱需考慮患兒后期繼發(fā)感染可能。

本組患兒重癥百日咳相關(guān)性肺炎首位病毒病原為RSV（72.4%），這與國內(nèi)外學(xué)者報道一致[23-25]。部分文獻報道患百日咳的小嬰兒更易感染RSV，且往往是致死性的[26-27]。本研究中其他細菌檢出率為63.9%，首位細菌病原菌為肺炎克雷伯菌（11 例，23.9%）。而本組重癥百日咳患兒社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染細菌譜有差異，且院內(nèi)感染者中肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌感染率高，提示臨床重癥百日咳患兒更易合并肺炎克雷伯菌感染和合并院內(nèi)鮑曼不動桿菌感染。

循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)是本研究患兒呼吸系統(tǒng)外最常見受累系統(tǒng)，與國外相關(guān)報道類似[28]，主要表現(xiàn)為循環(huán)功能障礙（心功能不全、肺動脈高壓）和百日咳腦病。有學(xué)者報道高白細胞血癥在狹窄的肺泡毛細血管床形成團塊狀栓塞導(dǎo)致低氧血癥和肺動脈高壓[29-30]，百日咳引起肺動脈高壓可能是引起百日咳病情進展及并發(fā)心肺功能障礙的重要原因[30]。動態(tài)隨訪彩色多普勒超聲心動圖對早期診斷肺動脈高壓有重要意義，本組患兒僅7例（9.7%）在住院期間有動態(tài)彩色多普勒超聲心動圖隨訪，提示臨床醫(yī)師對百日咳肺動脈高壓評估不足。國外學(xué)者報道重癥百日咳患兒住院期間常出現(xiàn)驚厥、意識改變等百日咳腦病相關(guān)表現(xiàn)[1,31]。有研究者在重癥百日咳患兒出院1 年后進行隨訪，發(fā)現(xiàn)較多患兒存在認知功能缺陷，Mullen早期學(xué)習(xí)量表測定中發(fā)現(xiàn)有37%的患兒至少有1個領(lǐng)域評分異常[28]，所以及早識別干預(yù)百日咳腦損傷可能對患兒遠期預(yù)后有一定指導(dǎo)意義。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為百日咳首選治療方案[11]。國外多項研究表明抗生素療效與用藥早晚有關(guān)[32-33]，早期抗生素治療可降低嬰兒百日咳死亡風(fēng)險[33]。而本組患兒的中位確診時間為13.92 天，病程1 周內(nèi)啟動阿奇霉素治療者僅占11例（15.3%），提示重癥百日咳患兒阿奇霉素起始治療時間的延遲可能與患兒病情進展、預(yù)后不良有關(guān)。

本組重癥百日咳患兒病死率為27.8%，高于國內(nèi)外研究報道[1,5-6,8]。死亡組患兒低血糖發(fā)生率顯著高于存活組，考慮與PT 導(dǎo)致高胰島素血癥可能誘發(fā)低血糖的發(fā)生有關(guān)[34]。死亡組患兒WBC峰值顯著高于存活組，這與國外學(xué)者報道類似[1,6,31]。通過WBC 峰值ROC曲線，發(fā)現(xiàn)WBC峰值為36.58×109/L對于重癥百日咳患兒死亡有一定的預(yù)測價值。

綜上，重慶地區(qū)重癥百日咳發(fā)于＜6 月齡未接種百白破疫苗嬰兒，患兒常合并營養(yǎng)不良、先天性心臟病等基礎(chǔ)疾病，以冬春季合并肺炎克雷伯菌感染、合并院內(nèi)鮑曼不動桿菌感染或社區(qū)RSV感染多見，出現(xiàn)低血糖和WBC峰值>36.58×109/L可能是重癥百日咳預(yù)后不良指標(biāo)。