李曉僑 鞏純秀

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科（北京 100045）

胱氨酸貯積癥（cystinosis）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的全身系統(tǒng)性疾病。在某些文獻(xiàn)中也被稱為L(zhǎng)ignac-Fanconi綜合征[1]。胱氨酸貯積癥導(dǎo)致溶酶體儲(chǔ)存障礙，使得胱氨酸在細(xì)胞的溶酶體中蓄積。胱氨酸結(jié)晶作為其病理標(biāo)志物，累積于全身細(xì)胞和組織中。根據(jù)影響CTNS基因變異的嚴(yán)重程度及發(fā)病年齡，胱氨酸貯積癥可分為三種類型：嬰兒腎病型、青少年腎病型及非腎性眼病型。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者對(duì)胱氨酸貯積癥的發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、診斷、治療措施及未來(lái)前景和有待解決的問(wèn)題進(jìn)行了歸納的總結(jié)[1-2]，而我國(guó)對(duì)于該病的相關(guān)報(bào)道較少，尤其在治療方面?，F(xiàn)對(duì)胱氨酸貯積癥的臨床癥狀譜，診斷和治療方案作一介紹。

1 流行病學(xué)

關(guān)于胱氨酸貯積癥的發(fā)病率僅少數(shù)報(bào)道。在法國(guó)、澳大利亞、德國(guó)、丹麥和瑞典，發(fā)病率分別為1/167000、1/192000、1/179000、1/115000 和1/260000[1]。中國(guó)仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。

2 病因?qū)W

胱氨酸貯積癥是由于編碼胱氨酸酶的CTNS基因（17 p 13.2）變異導(dǎo)致，CTNS編碼的胱氨酸酶是一類溶酶體胱氨酸-質(zhì)子共同轉(zhuǎn)運(yùn)體。因此，缺乏該酶的溶酶體無(wú)法將胱氨酸正常轉(zhuǎn)運(yùn)出去，從而導(dǎo)致胱氨酸在溶酶體中累積。由于溶酶體內(nèi)環(huán)境pH值較低，胱氨酸會(huì)逐漸形成晶體。

迄今為止，已報(bào)道CTNS基因100 多個(gè)致病性突變，其中最常見突變?yōu)?7 kb堿基缺失，在北歐及北美原住民中，有近50%的人群攜有該種缺失[3]；然而，在該區(qū)域以外幾乎都沒有發(fā)現(xiàn)該類突變[4]。目前，我國(guó)關(guān)于胱氨酸貯積癥的報(bào)道較少，僅有個(gè)案報(bào)道[5-10]。湖南省兒童醫(yī)院首次報(bào)道1 個(gè)CTNS 突變中國(guó)家系，通過(guò)全外顯子測(cè)序方法鑒定患兒為IVS 8-1(delGT)純合缺失，分別來(lái)自于父母[5]。我國(guó)后來(lái)陸續(xù)報(bào)道c.696C>G[7-8]以及c.681G>A[9]位點(diǎn)突變的個(gè)例。最近北京兒童醫(yī)院報(bào)道5 個(gè)家系6 例患兒，這些患兒沒有發(fā)現(xiàn)大片段缺失，但發(fā)現(xiàn)3個(gè)新的點(diǎn)突變[10]。

3 臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥

3.1 腎臟癥狀

嬰兒腎病型胱氨酸貯積癥是最常見（占95%）、最嚴(yán)重的類型，表現(xiàn)形式包括腎性Fanconi綜合征（renal Fanconi syndrome）以及因腎小球功能進(jìn)行性受損導(dǎo)致的終末期腎功能衰竭。最初可表現(xiàn)為無(wú)癥狀性氨基酸尿，至患兒6至12個(gè)月時(shí)，病情進(jìn)一步發(fā)展，尿中可發(fā)現(xiàn)氨基酸、鈉、鉀、肉堿、鈣、磷酸鹽、低分子量及中等分子量蛋白質(zhì)排出增多。因此，嬰兒會(huì)出現(xiàn)多尿、多飲、脫水、電解質(zhì)失衡、嘔吐、便秘和發(fā)育不良等，有時(shí)會(huì)伴有抗維生素D性佝僂病、低磷血癥、低鈣血癥，以及類似巴特綜合征表現(xiàn)的代謝性堿中毒[11]。通?；純旱难寮◆皆? 歲前可維持在正常范圍內(nèi)，但若不予治療或開始治療時(shí)間較晚，在10歲時(shí)就會(huì)發(fā)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）。

青少年腎病型胱氨酸貯積癥也稱為遲發(fā)型胱氨酸貯積癥，其臨床表現(xiàn)可不典型，從單一的無(wú)癥狀蛋白尿，到輕度腎性Fanconi綜合征，再到明顯的腎臟癥狀，進(jìn)展較慢，且通常不出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)遲緩。一般來(lái)說(shuō)，疾病進(jìn)展至ESRD和腎外并發(fā)癥都比較緩慢。

非腎病眼型胱氨酸貯積癥，由于角膜積聚胱氨酸晶體而導(dǎo)致眼睛畏光表現(xiàn)，通常腎臟和其他器官無(wú)癥狀。但有眼型和遲發(fā)型胱氨酸貯積癥癥狀并存的情況，因此對(duì)于眼型胱氨酸貯積癥患者仍需要定期監(jiān)測(cè)腎臟功能。

3.2 腎外癥狀

胱氨酸貯積癥是一種系統(tǒng)性疾病，全身大部分組織和器官都會(huì)受累。幾乎所有未盡早予特異治療的患者30歲前都會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜，肺、內(nèi)分泌和神經(jīng)肌肉相關(guān)的并發(fā)癥[12-13]。

3.2.1 眼睛 胱氨酸在角膜上累積伴晶體形成而導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，是所有胱氨酸貯積癥患者的腎外首發(fā)癥狀?；颊咄趦和衅诘角嗌倌暝缙诰蜁?huì)出現(xiàn)畏光和眼瞼痙攣[14]。一般只有當(dāng)患兒年齡超過(guò)12 個(gè)月后，有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師才能通過(guò)裂隙燈檢查觀察到角膜晶體[10]。淺表點(diǎn)狀角膜病變和絲狀角膜病變常見于青少年和成人患者，而帶狀角膜病變和周圍角膜新生血管形成及虹膜后粘連伴虹膜增厚則多見于更年長(zhǎng)的患者。

3.2.2 內(nèi)分泌腺體 胱氨酸在甲狀腺濾泡細(xì)胞中逐漸累積、結(jié)晶，會(huì)引起甲狀腺細(xì)胞纖維化和萎縮，以及甲狀腺球蛋白合成和碘-甲狀腺球蛋白的加工障礙，進(jìn)而導(dǎo)致亞臨床型甲狀腺功能低下[15]。胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能不全常出現(xiàn)于腎移植后，可表現(xiàn)為糖耐量異常甚至糖尿病。約1/3的患者在15歲時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝腫大和/或脾腫大，但肝功能常不受影響。男性胱氨酸貯積癥患者可發(fā)生原發(fā)性性腺功能減退。女性患者雖然有個(gè)別出現(xiàn)青春期延遲，但通常青春期發(fā)育正常，具有生育能力。

3.2.3 神經(jīng)肌肉系統(tǒng) 在胱氨酸貯積癥患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受影響較為明顯，且逐漸年輕化。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括肌張力減低、震顫、語(yǔ)言延遲、精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙、特發(fā)性顱高壓、認(rèn)知功能障礙、行為問(wèn)題和腦病[16]。其他常見于年長(zhǎng)患者的病理表現(xiàn)包括腦皮質(zhì)萎縮、脫髓鞘、空泡、壞死和海綿狀改變。約有24%腎移植胱氨酸貯積癥患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)端空泡肌病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)端肌肉萎縮和肌無(wú)力[17]，即使在無(wú)癥狀患者中，肌電圖仍可提示肌病改變，這表明若患者出現(xiàn)明顯肌無(wú)力可能是胱氨酸性肌病的晚期征象。半數(shù)以上肌病患者存在吞咽功能障礙，其嚴(yán)重程度與未行半胱胺治療的年限呈正相關(guān)[18]。

3.2.4 其他 胱氨酸貯積癥患者也會(huì)出現(xiàn)與皮膚、毛發(fā)、唾液腺有關(guān)的癥狀，如先天性色素減退、皮膚過(guò)早老化、汗液、流涎受損、由皮下胱氨酸浸潤(rùn)導(dǎo)致的進(jìn)行性面部粗糙等?；颊咭部沙霈F(xiàn)典型的金發(fā)白皮膚改變。近年來(lái)，胱氨酸酶也被認(rèn)為與黑色素的合成調(diào)控密切相關(guān)。

4 診斷方法

現(xiàn)在診斷胱氨酸貯積癥的主流方法有三種。即：①檢測(cè)白細(xì)胞中胱氨酸水平是否升高是金標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)胱氨酸貯積癥極其敏感和精確。②直接對(duì)CTNS基因（10/12個(gè)外顯子具有編碼能力）進(jìn)行分子檢測(cè)，95%可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致胱氨酸貯積癥的突變。③裂隙燈檢測(cè)角膜胱氨酸晶體。臨床疑似，加以上三者之一即可確診。

5 鑒別診斷

雖然胱氨酸貯積癥是兒童遺傳性腎性Fanconi綜合征常見的明確病因，但仍需與以下疾病鑒別：代謝性疾病（酪氨酸血癥、半乳糖血癥、糖原貯積癥）、威爾遜病、Dent病和Lowe綜合征。部分胱氨酸貯積癥患者表現(xiàn)不典型，最初可能會(huì)被診斷為巴特綜合征或腎源性尿崩癥[11]。胱氨酸貯積癥也是某些兒童期腎衰竭的原因，因此，對(duì)于年輕患者不明誘因的腎衰竭也應(yīng)該考慮到該病因。

6 治療措施

對(duì)Fanconi 綜合征及腎外并發(fā)癥的對(duì)癥治療，聯(lián)合針對(duì)胱氨酸的特異治療，即半胱胺藥物清除治療，是當(dāng)前胱氨酸貯積癥治療的主要方法[19]。早期診斷對(duì)于控制病情至關(guān)重要，因?yàn)楸M早開始針對(duì)性的治療能保障患兒有更好的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，并且能夠延緩ESRD及其他腎外并發(fā)癥的發(fā)生（表1）[1-2]。

6.1 對(duì)癥治療

胱氨酸貯積癥的對(duì)癥支持治療旨在：①維持體液和補(bǔ)充電解質(zhì)，維持酸堿平衡；②提供營(yíng)養(yǎng)支持；③預(yù)防佝僂??；④補(bǔ)充缺乏的激素。

口服碳酸氫鈉或檸檬酸鈉/鉀溶液能補(bǔ)充丟失的電解質(zhì)。應(yīng)從兒童早期就開始補(bǔ)給磷酸鈉或磷酸鉀以及1-25-(OH)2膽鈣化醇，以補(bǔ)充丟失的磷酸鹽，預(yù)防佝僂病發(fā)生。需監(jiān)測(cè)患兒的鈉、鉀、碳酸氫鹽和磷酸鹽，相應(yīng)地調(diào)整補(bǔ)給劑量。由于大多數(shù)患兒存在生長(zhǎng)障礙，除其他對(duì)癥治療外建議高熱量飲食，若小嬰兒進(jìn)食欠佳應(yīng)盡早給以鼻胃管喂食。

因?yàn)殡装彼豳A積癥會(huì)導(dǎo)致多種內(nèi)分泌疾病，激素替代治療也很重要。在兒童和青少年時(shí)期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺及胰腺功能。在沒有針對(duì)胱氨酸的特異治療及腎功能不全的情況下，即使生長(zhǎng)激素軸正常，也可考慮使用生長(zhǎng)激素治療以預(yù)防生長(zhǎng)遲緩。睪酮補(bǔ)給療法可用于原發(fā)性睪丸功能衰竭和血漿睪酮濃度低的患者。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE 抑制劑）是一種公認(rèn)的治療慢性腎衰竭的藥物，可降低腎小球源性蛋白尿及減緩腎小球?yàn)V過(guò)率下降。然而，由于有導(dǎo)致低血壓和腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，ACE抑制劑在細(xì)胞外液容量不足和低鈉患者中必須謹(jǐn)慎使用。一旦發(fā)生腎衰竭，腎移植是最終的治療選擇。腎臟疾病在移植后不再?gòu)?fù)發(fā)，但腎移植對(duì)其他多系統(tǒng)并發(fā)癥不能起到治療作用。因此，針對(duì)胱氨酸的特異治療必須維持終生。

6.2 針對(duì)胱氨酸的特異治療——清除治療

氨基硫醇半胱胺是目前唯一針對(duì)胱氨酸貯積癥的靶向治療，旨在消耗所有體細(xì)胞和組織中的溶酶體內(nèi)的胱氨酸。最常用的半胱胺（cysteamine）是速釋半胱胺酒石酸氫鹽，美國(guó)和歐洲分別于1994年、1997年獲批用于胱氨酸貯積癥的臨床治療[1-2]。半胱胺治療可將終末期腎臟疾病的進(jìn)展延緩6～10 年，還能預(yù)防或延緩某些腎外并發(fā)癥的發(fā)生。半胱胺能減弱胱氨酸貯積癥對(duì)甲狀腺激素替代治療的依賴，減少肌病的發(fā)生，還能延遲肺和胰腺功能障礙的發(fā)生，并在嬰兒早期就能預(yù)防生長(zhǎng)發(fā)育障礙。1 歲以內(nèi)就接受半胱胺治療的患兒，能達(dá)到最佳療效。然而，口服半胱胺對(duì)角膜胱氨酸累積療效不佳，但局部使用半胱胺滴眼液可溶解角膜胱氨酸晶體。建議半胱胺滴眼液應(yīng)當(dāng)經(jīng)常使用（>10次/d），但由于滴眼液呈酸性，滴到眼里會(huì)產(chǎn)生燒灼感，讓患兒不適，從而影響依從性。最近有眼凝膠（Cystadrops?，Orphan Europe，Paris，F(xiàn)rance），每日4次，能在數(shù)周內(nèi)改善眼部癥狀，在數(shù)月內(nèi)使角膜清晰。

表1 胱氨酸貯積癥的藥物治療指南[1-2]

半胱胺也是一種有效的促胃酸分泌藥物，因此，服藥后可出現(xiàn)消化道癥狀如惡心、消化不良、嘔吐和上腹痛。從低起始劑量起，逐漸增加用藥量，能夠緩解以上這些癥狀。質(zhì)子泵抑制劑能夠有效緩解胃酸高分泌和消化道潰瘍。有小部分半胱胺會(huì)在體內(nèi)代謝為含硫化合物（二甲基硫化物、甲硫醇），導(dǎo)致患者口臭和汗味難聞，口服核黃素和葉綠素可緩解[19]。

建議根據(jù)體表面積1.30 g/(m2·d)，而非體質(zhì)量50 mg/(kg·d)，來(lái)計(jì)算半胱胺劑量，以避免過(guò)量，最大劑量為1.95 g/(m2·d)。一些接受高劑量半胱胺治療的患者，劑量>1.95 g/(m2·d)，肘關(guān)節(jié)皮膚會(huì)出現(xiàn)條狀紋改變，還有骨痛、肌痛和內(nèi)皮增生性病變。當(dāng)降低用量后，部分患者的骨、關(guān)節(jié)疼痛仍然存在，但皮膚癥狀可消失。

半胱胺的其他不良反應(yīng)還包括，體溫升高、嗜睡、中性粒細(xì)胞減少、癲癇發(fā)作以及過(guò)敏性皮疹。所幸，這些不良反應(yīng)都是可逆的，從低劑量起始用藥再逐漸增加用量可以避免出現(xiàn)這些癥狀。半胱胺與胎兒腭裂、脊柱后凸、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和宮內(nèi)死亡有一定相關(guān)性，故建議計(jì)劃妊娠的婦女停用半胱胺。

由于半胱胺嚴(yán)格的用藥指南和顯著的不良反應(yīng)，給胱氨酸貯積癥患者帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān)?；颊咭缽男圆疃鴮?dǎo)致預(yù)后不良，進(jìn)行性腎功能惡化，乃至生長(zhǎng)不良[20]。

新型的半胱胺-比他酸鹽緩釋腸溶劑（ProcysbiTM，Raptor Pharmaceuticals Inc.，CA，USA）已于2013 年被美國(guó)食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)用于胱氨酸貯積癥的臨床治療。患者每日只需服藥2 次。由于其用藥方案更簡(jiǎn)單，患者依從性有望得到提高。

6.3 造血干細(xì)胞移植治療

雖然半胱胺可以緩解癥狀并延緩胱氨酸貯積癥進(jìn)展，但并不能治愈，且其不良反應(yīng)多，依從性低。因此，迫切需要開發(fā)新的療法，造血干細(xì)胞療法（hematopoietic stem cells，HSC）有望成為一種新方法。

HSC治療的基本原理是，健康的供體細(xì)胞遷移到受體器官并局部釋放缺失的蛋白質(zhì)，從而糾正代謝缺陷[21]。研究者曾將骨髓衍生細(xì)胞和造血干細(xì)胞（HSC）從Ctns+/+移植到Ctns-/-小鼠[22]。在小鼠中，骨髓來(lái)源的細(xì)胞和HSC 衍生的細(xì)胞可有效地移植到腎臟和其他器官的間質(zhì)區(qū)域，減少胱氨酸的積累并避免腎功能障礙的進(jìn)展[22]。若有足夠的供體來(lái)源的血細(xì)胞植入（>50%的血細(xì)胞），則可在移植后7～15個(gè)月糾正胱氨酸表型。已有報(bào)道1例從完全HLA匹配的無(wú)關(guān)供體進(jìn)行同種異體HSC 移植的胱氨酸貯積癥病例[23]。盡管mRNA 和胱氨酸蛋白確實(shí)從HSC 轉(zhuǎn)移到上皮細(xì)胞并減少了胱氨酸晶體負(fù)荷，但患者仍然發(fā)展為ESRD并且死于嚴(yán)重的移植物抗宿主病。

鑒于HSC移植相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，有必要尋找新的基因治療方法。研究顯示，早產(chǎn)新生兒尿液中含有腎臟干/祖細(xì)胞，具有再生旁分泌作用，可分化為足細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞[24]。因此，可假設(shè)離體基因修正后的自體胱氨酸貯積癥腎臟祖細(xì)胞也可以用作可能治愈腎臟表型的細(xì)胞來(lái)源。目前該方法還在研究中。由于胱氨酸貯積癥是一種多系統(tǒng)疾病，因此該療法應(yīng)與保護(hù)腎外器官的藥物療法相結(jié)合。

7 預(yù)后

自20 世紀(jì)初胱氨酸貯積癥被首次報(bào)道以來(lái)，胱氨酸貯積癥能越來(lái)越早被確診。胱氨酸消耗治療和腎臟替代治療的出現(xiàn)，則使得胱氨酸貯積癥的預(yù)后得到顯著改善，越來(lái)越多患者能夠活到成年。同時(shí)，隨著預(yù)期壽命延長(zhǎng)，越來(lái)越多的長(zhǎng)期并發(fā)癥將被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。雖然腎移植后，胱氨酸貯積癥在移植腎中不再?gòu)?fù)發(fā)，但仍會(huì)在其他器官組織中繼續(xù)發(fā)展，直至出現(xiàn)并發(fā)癥，使預(yù)后惡化。因此，即使腎移植后也應(yīng)繼續(xù)予半胱胺治療。然而，國(guó)內(nèi)尚無(wú)半胱胺，僅能對(duì)癥治療。