賀鵬康 楊穎 范芳芳 李康 王禹川 王梓凝 周菁 丁燕生 蔣捷

心房顫動（房顫）是一類臨床常見的心律失常，隨著人口老齡化，發(fā)病率逐漸增加。房顫對患者可能造成栓塞、心功能不全，增加患者的死亡率［1］。使房顫患者維持竇性心律的治療手段主要包括藥物治療與射頻消融術(shù)治療。射頻消融術(shù)作為一種可以有效終止、減少房顫發(fā)生的治療方法，被廣泛應(yīng)用于臨床［2］。目前有癥狀的陣發(fā)性房顫患者最適合接受射頻消融術(shù)治療。既往研究發(fā)現(xiàn)，左心房的大小與射頻消融術(shù)的效果有一定相關(guān)性，即左心房越大，術(shù)后越容易復(fù)發(fā)［3-4］。目前的研究認為房顫在射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)與心房的纖維化程度相關(guān)，而對于心房纖維化的評價手段較為復(fù)雜［5］。左心房順應(yīng)性參數(shù)是近年來提出的觀察指標(biāo)，可以在一定程度上反映左心房纖維化程度，可能對房顫患者射頻消融術(shù)的效果提供相對簡便易行的術(shù)前預(yù)測手段［5-6］。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究入選了從2014年11月至2017年12月共203例在北京大學(xué)第一醫(yī)院接受射頻消融術(shù)的非瓣膜病陣發(fā)性房顫患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：接受房顫射頻消融術(shù)；患者存在癥狀，或至少接受過一種抗心律失常藥物治療，效果不佳或者不能耐受藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：非陣發(fā)性房顫而接受射頻消融術(shù)的患者。患者術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 射頻消融術(shù)

射頻消融術(shù)均在CARTO系統(tǒng)（Biosense-Webster）指導(dǎo)下進行。主要步驟包括穿刺股靜脈置入冠狀竇電極和房間隔穿刺鞘，在X線透視下先后完成2次房間隔穿刺。之后進行左心房、肺靜脈造影。在CARTO系統(tǒng)指引下完成左心房解剖建模及環(huán)肺靜脈消融。消融時使用強生ST鹽水灌注壓力感應(yīng)消融導(dǎo)管，消融參數(shù)為43 ℃，30 W。局部放電時間不超過60 s。消融終點為完成雙側(cè)環(huán)肺靜脈消融徑線，局部電位小于0.15 mV及肺靜脈與左心房間出現(xiàn)雙向傳導(dǎo)阻滯。

1.3 臨床隨訪

所有患者術(shù)后均服用口服抗凝藥物（包括華法林、達比加群及利伐沙班）至少3個月；同時服用抗心律失常藥物3個月（包括鹽酸普羅帕酮、美托洛爾、索他洛爾及胺碘酮）。3個月后無房顫、心房撲動（房撲）、房性心動過速（房速）復(fù)發(fā)則停用抗心律失常藥物。術(shù)后每個月進行心電圖檢查，術(shù)后3個月及6個月進行Holter檢查以評價房顫是否復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)發(fā)定義無論患者是否有癥狀，為心電圖或者Holter發(fā)現(xiàn)的超過30 s的房性心律失常（房顫、房撲或房速）。

1.4 超聲心動圖檢查

所有患者均在術(shù)前竇性心律下接受經(jīng)胸及經(jīng)食管超聲心電圖檢查。常規(guī)2D超聲下測量心房（左心房前后徑）、心室徑線，左心室射血分數(shù)（Simpson法）。其中左心房前后徑及左心室射血分數(shù)均在四腔心切面上進行。超聲心動圖檢查使用GE Vivid E9（通用電氣）、Phillips IE33、Phillips EPIQ 7C（飛利浦）超聲診斷儀。儲存DICOM格式全套標(biāo)準(zhǔn)圖像，包括心尖四腔、二腔、長軸二維動態(tài)圖（幀頻＞50幀/s）3個心動周期。圖像后處理分析使用Tom Tec工作站分析軟件Image-Arena Version 4.6 Build 4.6.4.10（德國）。左心房應(yīng)變測量方法參考指南［7］。運行測量軟件tissue tracking功能，分別于心尖四腔、二腔切面沿心房內(nèi)膜面勾畫心房壁輪廓，軟件自動將心房壁劃分為6段追蹤測得各段及整體平均應(yīng)變曲線。于整體應(yīng)變曲線上測量最大值（LA-Stot，對應(yīng)左心房儲存功能）、第二峰值（LA-Sa，對應(yīng)左心房收縮功能），并計算二者之差（LA-Se，對應(yīng)左心房通道功能）。取三個心動周期平均值。左心房整體應(yīng)變參數(shù)、左心房第二峰值取四腔、二腔平均值。左心房通道功能為上述二者差值（圖1～8）。

圖 1 四腔心切面下左心房收縮期影像圖

圖 2 四腔心切面下左心房舒張期影像圖

圖 3 二腔心切面下左心房收縮期影像圖

圖 4 二腔心切面下左心房舒張期影像圖

圖 5 在四腔心切面下測量左心房應(yīng)變（左心房收縮期）

圖 6 在四腔心切面下測量左心房應(yīng)變（左心房舒張期）

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

圖 7 在二腔心切面下測量左心房應(yīng)變（左心房收縮期）

圖 8 在二腔心切面下測量左心房應(yīng)變（左心房舒張期）

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行處理分析。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示。計量資料根據(jù)Kolmogorov-Smirnov檢驗了解其分布類型，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計數(shù)資料使用卡方檢驗。計量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨立樣本t檢驗，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗?？紤]到左心房參數(shù)之間相關(guān)性較強，且本研究中只觀察房顫術(shù)后是否復(fù)發(fā)，由于超聲測量數(shù)據(jù)，變量之間的相關(guān)性比較強，故之后采用易侕統(tǒng)計軟件的R glmnet模塊進行l(wèi)east absolute shrinkage and selection operator（LASSO）回歸分析建立對復(fù)發(fā)的預(yù)測模型，該方法可從眾多測量變量中篩選變量用于診斷與測量。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

利用L A SS O回歸模型進行變量選擇， 使用交叉驗證法選擇λ。篩選出可用于回歸分析的自變量包括左心房收縮前期容積（四腔心切面，LAPSV4）、左心房收縮前期容積（二腔心切面，LAPSV2）、左心房收縮末期容積（二腔心切面，LAESV2）、左心房總應(yīng)變（四腔心切面，STOT4）。建立預(yù)測評分模型：SCORE=0.00042×LAPSV4＋0.00607×LAPSV2＋0.00324×LAESV2 - 0.01841×STOT4，對患者進行積分。此外，分別建立了LASSO回歸模型，即單獨利用左心房容積與應(yīng)變參數(shù)預(yù)測復(fù)發(fā)的模型（模型1）、傳統(tǒng)危險因素預(yù)測復(fù)發(fā)的模型（模型2）與結(jié)合左心房容積與應(yīng)變參數(shù)及傳統(tǒng)危險因素的模型（模型3）。參數(shù)回歸系數(shù)見表1，而LASSO與回歸系數(shù)篩選圖及回歸系數(shù)與lambda對應(yīng)關(guān)系圖見圖9～10。模型1： logit（RECURRENCE）= -0.14746＋2.89295×SCORE；模型2：logit（RECURRENCE）= -2.18081 -0.61319×（GENDER=2）＋0.01000×AGE＋0.00311×BNP-0.4111×hsCRP＋0.03098×BMI＋0.13542×（HT=1）＋1.57034×（DM=1）＋1.54004×（CHD=1） -0.49773×（PCI=1）-3.19359×（OCI=1）；模型3：logit（RECURRENCE）=0.12811＋3.46511×SCORE -0.77634×（GENDER=2）＋0.00730×AGE -0.00017×BNP -0.02200×hsCRP -0.01854×BMI-0.00631×（HT=1）＋1.23294×（DM=1）＋1.74799×（CHD=1）-0.89086×（PCI=1）-3.30052×（OCI=1）。其中GENDER=2為男性，AGE為年齡，BNP為腦鈉肽水平，hsCRP為高敏C反應(yīng)蛋白水平，BMI為體重指數(shù)，HT=1為存在高血壓病史，CHD=1為存在冠心病病史，PCI=1為曾接受PCI，OCI=1為有陳舊性腦梗死病史。將模型1與模型2、模型1與模型3的曲線下面積進行比較。

表1 兩種模型的回歸系數(shù)

圖 9 LASSO lambda篩選圖

圖 10 LASSO 回歸系數(shù)與lambda對應(yīng)關(guān)系圖

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

接受射頻消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者共203例，失訪患者21例（10.3%），隨訪患者182例（89.7%）。其中復(fù)發(fā)患者66例（36.3%）作為復(fù)發(fā)組，無復(fù)發(fā)患者116例（63.7%）作為無復(fù)發(fā)組。全部患者術(shù)前均在竇性心律下接受超聲心動圖檢查。復(fù)發(fā)組3個月后服用抗心律失常藥物比例（66.7%比48.3%，P=0.017）、糖尿病發(fā)病率（16.7% 比 6.0%，P=0.019）顯著高于無復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者在男性比例，年齡，體重指數(shù)，腦鈉肽、高敏C反應(yīng)蛋白水平，高血壓病、冠心病、PCI術(shù)后及腦血管病比例方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

2.2 兩組患者左心房數(shù)據(jù)比較

在兩組患者中，其中復(fù)發(fā)組左心房上下徑（四腔心切面）顯著大于無復(fù)發(fā)組［（5.76±0.63）cm比（5.56±0.61）cm，P=0.038 ］，而其他測量值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

2.3 兩組患者左心房應(yīng)變參數(shù)比較

表2 兩組患者臨床基本資料比較

表3 兩組患者左心房數(shù)據(jù)比較

表3 兩組患者左心房數(shù)據(jù)比較

項目 復(fù)發(fā)組（66 例） 無復(fù)發(fā)組（116 例） P 值左心耳充盈速度（cm/s） 63.18± 18.57 62.23± 17.46 0.753左心房前后徑（胸骨旁長軸切面）（cm） 3.78± 0.50 3.79± 0.51 0.923 E 峰（cm/s） 84.18± 23.50 78.70±20.71 0.108 A 峰（cm/s） 72.62± 21.01 74.75±21.22 0.917 E 峰減速時間（s） 225.28±223.30 194.16±66.01 0.166 E'（二尖瓣左心室側(cè)壁）（cm/s） 9.23± 3.11 9.82± 2.93 0.214 E'（二尖瓣環(huán)室間隔處）（cm/s） 6.72± 1.91 6.94± 2.21 0.490左心房上下徑（四腔心切面）（cm） 5.76± 0.63 5.56± 0.61 0.038左心房左右徑（四腔心切面）（cm） 4.24± 0.55 4.12± 0.57 0.189

兩組患者左心房應(yīng)變參數(shù)，除左心房收縮末期容積（四腔心切面）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［（38.98±16.12）ml比（35.65±27.32）ml，P=0.318］外，其他反映左心房應(yīng)變的參數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。其中，復(fù)發(fā)組左心房整體應(yīng)變［（23.35±12.18）%比（29.27±13.40）%，P=0.004］、左心房第二峰值［（10.13±5.69）%比（13.79±6.58）%，P=0.001］、左心房通道功能［（15.54±7.47）% 比（19.01±7.64）%，P=0.010］均顯著小于無復(fù)發(fā)組（表4）。

2.4 房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測因素

通過LASSO回歸公式對患者進行積分，得分范圍在（-1.23～0.74）分。軟件自動區(qū)分，將積分分為四個區(qū)域（Q1～Q4），觀察積分對房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測價值（表5）。根據(jù)表5中的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)積分超過Q2區(qū)后，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Q3：HR 7.87，95%CI 2.43～25.45，P=0.001；Q4：HR 8.29，95%CI 2.57～26.68，P＜0.001）。

2.5 建立模型相關(guān)性比較

為了對比左心房容積、左心房應(yīng)變參數(shù)與傳統(tǒng)危險因素對房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測效力，建立了兩個模型，通過對兩個回歸模型（模型1與模型2）曲線下面積的比較發(fā)現(xiàn)二者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.757比0.732，P=0.707，圖11）。這說明相對于傳統(tǒng)因素，新的模型對陣發(fā)性房顫術(shù)后預(yù)測的效力相當(dāng)，而敏感性更好（模型1特異度71.43%，敏感度76.19%；模型2特異度92.78%，敏感度47.62%）。將傳統(tǒng)危險因素與左心房容積、左心房應(yīng)變參數(shù)共同建立復(fù)發(fā)預(yù)測模型（模型3），觀察到該模型ROC曲線下面積最大（0.844），與只納入左心房容積與左心房應(yīng)變參數(shù)的模型（模型1與模型3）相比面積大且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（0.844 比0.757，P=0.031，其中模型3的特異度為88.89%，敏感度為71.43%，圖12）。

表4 兩組患者左心房應(yīng)變參數(shù)比較

表4 兩組患者左心房應(yīng)變參數(shù)比較

項目 復(fù)發(fā)組（66 例）無復(fù)發(fā)組（116 例） P 值左心房舒張末期容積（四腔心切面）（ml） 78.36±21.85 69.31±25.37 0.019左心房主動收縮前期容積（四腔心切面）（ml） 55.95±17.40 47.41±19.55 0.010左心房收縮末期容積（四腔心切面）（ml） 38.98±16.12 35.65±27.32 0.318左心房舒張末期容積（二腔心切面）（ml） 79.13±23.93 68.68±25.04 0.009左心房主動收縮前期容積（二腔心切面）（ml） 60.48±20.62 50.96±19.30 0.007左心房收縮末期容積（二腔心切面）（ml） 41.98±18.94 34.02±17.11 0.006 LA-Stot（四腔）（%） 23.79±12.11 31.09±14.69 0.001 LA-Sa（四腔）（%） 10.19± 5.82 14.71± 7.24 ＜0.001 LA-Stot（二腔）（%） 24.82±14.62 29.52±14.21 0.043 LA-Sa（二腔）（%） 10.89± 6.64 14.93± 7.47 0.002左心房整體應(yīng)變（%） 23.35±12.18 29.27±13.40 0.004左心房第二峰值（%） 10.13± 5.69 13.79± 6.58 0.001左心房通道功能（%） 15.54± 7.47 19.01± 7.64 0.010

表5 不同積分對陣發(fā)性房顫術(shù)后預(yù)測價值

圖 11 模型1與模型2的ROC曲線下面積的比較（P=0.707）

圖 12 模型1與模型3的ROC曲線下面積的比較（P=0.031）

3 討論

射頻消融治療房顫在臨床上應(yīng)用廣泛，但一些患者存在術(shù)后復(fù)發(fā)的情況［2，8］。前期的臨床研究提示合并高齡、左心房擴大等情況的患者在接受房顫消融后容易復(fù)發(fā)［9-11］。臨床表現(xiàn)相同的房顫患者心房的纖維化程度、心房功能的情況可能完全不同。目前的臨床研究認為，不同的心房纖維化程度對房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的情況有影響［12］。現(xiàn)階段臨床上可通過心肌增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及術(shù)中心房電壓標(biāo)測對心房纖維化程度及部位進行判斷［13-14］。但是上述兩種方法對技術(shù)要求高，花費高，同時后者還是有創(chuàng)檢查，不易開展。近期超聲心動圖發(fā)展了心房順應(yīng)性參數(shù)，可用于評價心房的舒張、收縮功能，操作簡單，易于開展［15］。

本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的超聲心動圖參數(shù)，除了左心房上下徑在兩組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他指標(biāo)如左心房其他測量徑線及E峰等左心房功能的指標(biāo)在兩組中沒有體現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。雖然目前有研究認為左心房大小對于房顫患者接受射頻消融后的復(fù)發(fā)有預(yù)測價值［4］。但是在本研究中并沒有體現(xiàn)出相應(yīng)的預(yù)測價值，這可能與入組的患者心房擴大不明顯相關(guān)。目前的研究認為左心房前后徑5.0～5.5 cm是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)之一［2，16］。而本研究兩組患者左心房前后徑為復(fù)發(fā)組（3.78±0.50）cm，無復(fù)發(fā)組（3.79±0.51）cm，均擴大不明顯。這一現(xiàn)象提示單純的幾何結(jié)構(gòu)測量對于陣發(fā)性房顫患者心房功能的評估可能不夠敏感，臨床需要可以更好地反映左心房功能的超聲心動圖參數(shù)。

左心房順應(yīng)性參數(shù)可以反映心房的功能，包括心房的儲備功能、通道功能與收縮功能幾個指標(biāo)。在前期研究中認為左心房順應(yīng)性指標(biāo)（如左心房側(cè)壁順應(yīng)性）與心肌MRI中發(fā)現(xiàn)的心房纖維化面積存在相關(guān)性，即心房瘢痕面積越大，左心房順應(yīng)性越差［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，即便是左心房容積相似的患者，反映左心房應(yīng)變的參數(shù)也可能不同，提示左心房應(yīng)變參數(shù)是反映左心房功能更加敏感的指標(biāo)［18］。而復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組左心房應(yīng)變參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于術(shù)后無復(fù)發(fā)組患者，復(fù)發(fā)組患者的左心房舒張末期容積增大。提示相對于單純測量左心房徑線，計算左心房舒張末期容積可以更好地反映左心房擴大的程度。而復(fù)發(fā)組左心房收縮末期容積與無復(fù)發(fā)組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，同時兩組左心房收縮功能的A峰差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示左心房收縮功能在陣發(fā)性房顫患者中可能不是預(yù)測房顫復(fù)發(fā)的因素。這可能與陣發(fā)性房顫患者發(fā)病時間相對短，心房受到破壞相對較小有關(guān)。復(fù)發(fā)組患者左心房應(yīng)變值均小于無復(fù)發(fā)組患者。這說明復(fù)發(fā)組患者左心房一方面擴大，另一方面心房舒張的速度下降，提示舒張功能下降。

本研究通過對左心房容積及左心房總應(yīng)變等因素進行分析，建立積分，可以量化預(yù)測房顫術(shù)后的復(fù)發(fā)。其中積分越高（Q3、Q4區(qū)），患者術(shù)后房顫越容易復(fù)發(fā)。根據(jù)公式可以推導(dǎo)出左心房容積越大，左心房應(yīng)變越低，得分越高，越容易術(shù)后復(fù)發(fā)。這說明在預(yù)測陣發(fā)性房顫術(shù)后復(fù)發(fā)時，同時參考傳統(tǒng)危險因素與左心房超聲心動圖參數(shù)可能更加準(zhǔn)確。但考慮到新的公式中只涉及到左心房容積與應(yīng)變參數(shù)，且模型1的ROC曲線下面積也超過0.75，存在一定的預(yù)測效力，那么可以認為采用模型1更容易操作。本研究結(jié)論與已經(jīng)發(fā)表的一些研究結(jié)果相吻合［19-20］。既往研究認為，左心房幾何形狀的改變及功能的異常會增加心房電活動的各向異性，增加電活動的紊亂程度，從而導(dǎo)致房顫的發(fā)生［21］。本研究進一步驗證了這一理論，并嘗試建立左心房功能參數(shù)與陣發(fā)性房顫術(shù)后復(fù)發(fā)之間的量化關(guān)系。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)組患者中服用藥物的比例較無復(fù)發(fā)組增加，這提示臨床醫(yī)師利用抗心律失常藥物對房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的患者心律進行控制。這與目前的臨床原則相一致。

房顫是一種雙心房受累的疾病。本研究只關(guān)注了左心房的參數(shù)，未考慮右心房的情況。此外本研究入組患者例數(shù)偏少，觀察時間較短，失訪比例偏高（大于10%），可能造成結(jié)果偏倚。同時，本研究雖然建立了預(yù)測陣發(fā)性房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的評分系統(tǒng)，但需要更大的樣本量來進行驗證。對于接受射頻消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者，以6個月內(nèi)復(fù)發(fā)作為區(qū)分，兩組患者在心房舒張末期容積、主動收縮前期容積及心房整體應(yīng)變率方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（無復(fù)發(fā)組比復(fù)發(fā)組心房舒張末期容積、左心房主動收縮前期容積要小，而總體應(yīng)變率要大），并建立了預(yù)測陣發(fā)性房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的評分系統(tǒng)，比較了傳統(tǒng)因素與評分系統(tǒng)對術(shù)后復(fù)發(fā)的效力，兩種模型的曲線下面積均＞0.75，提示單純依靠左心房應(yīng)變參數(shù)即可對陣發(fā)性房顫術(shù)后復(fù)發(fā)做出預(yù)測。