結(jié)合免疫組化指標(biāo)和經(jīng)典參數(shù)建立預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型

蔣鵬 胡琢瑛

【摘要】子宮內(nèi)膜癌是婦科常見三大惡性腫瘤之一，復(fù)發(fā)是患者術(shù)后死亡的主要原因之一。目前患者術(shù)后預(yù)后管理主要參照患者術(shù)前分期及術(shù)后病檢結(jié)果，據(jù)此，已經(jīng)有不少學(xué)者開發(fā)了預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型和風(fēng)險分層系統(tǒng)。近年來，有不少學(xué)者提出應(yīng)在經(jīng)典臨床參數(shù)模型基礎(chǔ)上加入免疫組化指標(biāo)預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，以增加固有模型的預(yù)測性能?，F(xiàn)就結(jié)合免疫組化指標(biāo)和經(jīng)典參數(shù)建立預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】免疫組化指標(biāo);經(jīng)典參數(shù);子宮內(nèi)膜癌;復(fù)發(fā);預(yù)測模型

【中圖分類號】?R493??????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

【文章編號】2095-6851（2020）03-048-02

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家常見的婦科腫瘤之一，80%患者確診時處于早期，5年總生存率約為80%，甚至達(dá)到90%以上[1]。盡管如此，即使是早期低危型的內(nèi)膜癌患者，其中有很大一部分仍會復(fù)發(fā)，這也是子宮內(nèi)膜癌患者死亡的主要原因。目前，大多數(shù)預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的模型都是基于經(jīng)典的臨床病理因素，如年齡，F(xiàn)IGO分期，病理學(xué)類型和分級，子宮肌層浸潤深度等[2]。然而，近年來，隨著免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，很多免疫組化指標(biāo)被證實與子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，包括雌激素受體（ER），孕激素受體（PR），P53，Ki67等，它們可能都是有價值的預(yù)后標(biāo)志物[3]。因此，有必要在傳統(tǒng)的預(yù)測模型基礎(chǔ)上添加免疫組化指標(biāo)以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)[4]。

1 經(jīng)典參數(shù)模型

在既往研究中，已經(jīng)證實多個臨床經(jīng)典病理參數(shù)與子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)相關(guān)，包括年齡，腫瘤分期，病理分型及分級，肌層浸潤深度，淋巴血管侵犯，腫瘤大小等[5]?；诖?，目前已經(jīng)開發(fā)了幾個復(fù)發(fā)評分系統(tǒng)及預(yù)測模型以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，優(yōu)化患者術(shù)后預(yù)后管理。例如，Lobna Ouldamer、Kenta Takahashi等基于年齡、FIGO分期、淋巴脈管浸潤、病理分型及分級等開發(fā)了列線圖模型及“復(fù)發(fā)預(yù)測評分系統(tǒng)”以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)[6]。在絕大多數(shù)情況下，這些評分系統(tǒng)及模型可以對術(shù)后患者進(jìn)行大致的篩選，對高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者可以提供合理的個性化風(fēng)險評估，從而決定術(shù)后輔助治療方式[7]。因此，建立一個可預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的初步模型可以幫助臨床醫(yī)生更好的對子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后工作進(jìn)行個性化管理。

2 將免疫組化指標(biāo)加入經(jīng)典參數(shù)模型

近年來，已有相關(guān)文獻(xiàn)報道，傳統(tǒng)的經(jīng)典參數(shù)模型已不足以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)[8]。尤其是對于早期低危型子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)典的臨床參數(shù)例如FIGO分期，病理分型及分級等可能已不足以成為導(dǎo)致復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，因此需要發(fā)現(xiàn)新的指標(biāo)或參數(shù)以預(yù)測子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，而使用免疫組化指標(biāo)預(yù)測復(fù)發(fā)是一個相對較新的概念，在其他惡性腫瘤如結(jié)直腸癌中，加入免疫組化指標(biāo)相關(guān)的預(yù)測模型已顯示出它的潛在價值[9]。同樣，已有許多學(xué)者提出了在現(xiàn)有子宮內(nèi)膜癌預(yù)測模型的基礎(chǔ)上加入免疫組化相關(guān)標(biāo)志物。例如，Yuji Ikeda 等在研究中強調(diào)了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）和細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki67）作為子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)預(yù)測指標(biāo)的臨床價值[10];而Louis J.M等在相關(guān)研究中闡述了在基于病理學(xué)建立的子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)預(yù)測模型中加入雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和L1細(xì)胞粘附分子的重要性，并提出孕激素受體（PR）的喪失在早期低危型子宮內(nèi)膜樣癌中被證明是復(fù)發(fā)的有力預(yù)測指標(biāo)。在這種環(huán)境下，開發(fā)出一種或多種含有免疫組化標(biāo)記物的預(yù)測模型或風(fēng)險評分系統(tǒng)是非常適宜的，而隨著免疫組化技術(shù)的發(fā)展，未來也會發(fā)掘出更多和預(yù)后相關(guān)的免疫組化指標(biāo)。

3 復(fù)發(fā)預(yù)測模型的應(yīng)用與價值

目前，對于內(nèi)膜癌患者術(shù)后是否決定輔助治療仍取決于年齡，F(xiàn)IGO分期，肌層浸潤深度，病理學(xué)類型和分級等臨床病理因素[2]。但是對于某些早期患者來說，這樣的參考標(biāo)準(zhǔn)顯然不足以全面地評估復(fù)發(fā)風(fēng)險，在這個特定的環(huán)境中，結(jié)合免疫組化指標(biāo)及經(jīng)典參數(shù)建立一個可靠的預(yù)測模型是很有用的。例如，某個患者如果存在大量合并癥，則個性化風(fēng)險評估是十分必要的，這樣基于患者的一般健康狀況和復(fù)發(fā)風(fēng)險綜合決定輔助治療的方案能讓患者獲得最大的收益。此外，我們還可以計算模型的閾值，并進(jìn)一步根據(jù)模型的最佳閾值對患者進(jìn)行分層處理，篩選出具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險概率的患者，集中進(jìn)行預(yù)后管理或者對某個大型試驗進(jìn)行患者篩選，篩選出符合試驗要求的患者，這樣可能有助于減少試驗所需的資源[1]。

4 模型的不足以及展望

首先，建立預(yù)測模型需要大量的數(shù)據(jù)，需要多中心研究共同參與，也需要在更大樣本人群中進(jìn)行前瞻性對照試驗，因此需要大量的人力及財力資源;其次，對于目前能夠納入模型的免疫組化指標(biāo)很多仍處于實驗階段，未來可能需要擴(kuò)大篩選目標(biāo)蛋白，尋找新的免疫組化標(biāo)志物加入模型，進(jìn)一步提高預(yù)測能力;最后，大多數(shù)免疫組化標(biāo)志物是以百分?jǐn)?shù)的形式來表現(xiàn)其陽性率，未進(jìn)行二分類變量處理，這可能在兩個觀察者之間對標(biāo)記的免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行評分時因為主觀能動性而存在偏移，因此保持免疫染色和評估過程的標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要最后。另外，值得注意的是，大多數(shù)預(yù)測模型如列線圖模型只是提供一個內(nèi)膜癌無復(fù)發(fā)生存率的預(yù)測概率，并不提供具體診療方案，需要臨床醫(yī)師結(jié)合患者個體情況作專業(yè)解釋。

綜上所述，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的免疫組化指標(biāo)與預(yù)后密切相關(guān)，未來在傳統(tǒng)經(jīng)典參數(shù)模型的基礎(chǔ)上加入可靠的免疫組化標(biāo)記物以預(yù)測內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)是大勢所趨，從而為患者預(yù)后判斷、術(shù)后的指導(dǎo)治療等提供重要依據(jù)。

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