鄭珊珊 郭 智 陳麗娜 劉玄勇 陳麗萍

淋巴瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，按病理類型可分為非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。部分患者在治療過程中可合并侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，其中肺部侵襲性真菌感染(invasive pulmonary fungal infection，IPFI)最常見，且發(fā)病率有逐年升高的趨勢[1]。該病臨床表現(xiàn)缺乏特征性，進展快，早期確診困難，而延誤治療會增加病死率。本研究回顧性分析我院淋巴瘤患者化療后肺部侵襲性真菌感染的臨床資料，探討其臨床特點，以提高對本病的認識，及早開始經(jīng)驗性抗真菌治療，以降低IPFI的病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年10月至2018年10月我院血液淋巴瘤科收治的淋巴瘤患者的病例資料，所有患者經(jīng)淋巴結(jié)或組織活檢、影像學、骨髓細胞形態(tài)學、流式細胞免疫分型及分子生物學等檢查明確診斷。共有24例患者化療后出現(xiàn)肺部侵襲性真菌感染，男性14例，女性10例，年齡22～80歲，平均年齡(51.6±6.9)歲。非霍奇金淋巴瘤20例，其中包括：彌漫大B細胞淋巴瘤8例，套細胞淋巴瘤3例，濾泡細胞淋巴瘤2例，結(jié)外粘膜相關B細胞淋巴瘤2例，結(jié)外N/KT細胞淋巴瘤2例，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤1例，外周T細胞淋巴瘤1例，Burkitt淋巴瘤1例；霍奇金淋巴瘤4例，其中包括：結(jié)節(jié)硬化型2例，結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型1例，富于淋巴細胞型1例。

1.2 觀察指標

觀察患者的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、氣短、呼吸困難、血氧飽和度、肺部啰音等癥狀和體征。實驗室檢查包括：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、G/GM試驗；痰液、肺泡灌洗液、胸腔積液等標本相關真菌感染培養(yǎng)結(jié)果。影像學檢查包括胸部X線片、高分辨胸部CT等。

1.3 診斷標準

入組患者均參照我國侵襲性真菌感染工作組制定的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第五次修訂版)》診斷與治療[2]。診斷可分為確診、臨床診斷、擬診3個級別?；颊叩呐R床癥狀和體征消失、復查肺部影像學顯示陰影吸收及病原學檢查陰性判定為有效。

2 結(jié)果

2.1 IPFI發(fā)病情況

在24例診斷IPFI患者中，根據(jù)國內(nèi)指南診斷標準，確診1例，臨床診斷7例，擬診16例。IPFI在同期住院的所有淋巴瘤患者中的發(fā)病率為3.4%(24/689)，87.5%(21/24)IPFI出現(xiàn)于疾病未緩解或誘導化療期間(包括初治誘導和復發(fā)誘導)，12.5%(3/24)出現(xiàn)于疾病緩解或鞏固化療期間。

2.2 危險因素

分析全組患者的危險因素，91.6%(22/24)患者接受過含有糖皮質(zhì)激素的化療方案化療；87.5%(21/24)的患者在出現(xiàn)IPFI前存在粒細胞減少或缺乏；16.7%(4/24)的患者出現(xiàn)粒細胞缺乏時間>7天；75.0%(18/24)的患者出現(xiàn)IPFI前曾經(jīng)使用廣譜抗生素時間≥96 h；12.5%(3/24)的患者既往有真菌感染史；8.3%(2/24)的患者使用免疫抑制劑治療；4.1%(1/24)患者接受過異基因造血干細胞移植治療。其他在非血液病/腫瘤患者中IPFI的常見危險因素，如大手術、基礎肺部疾病、中心靜脈置管、糖尿病等在本研究中發(fā)生概率均較低，分別為0、0、1和1例。

2.3 實驗室檢查

24例患者中GM試驗陽性16例，G試驗陽性12例，G/GM均陽性6例。血培養(yǎng)陽性1例，為白色念珠菌；支氣管肺泡灌洗液陽性3例，其中2例檢出曲霉菌，1例檢出曲霉菌+銅綠假單胞菌；痰涂片病原學檢查陽性5例，其中3例為曲霉菌，1例為曲霉菌+產(chǎn)氣腸桿菌，1例為光滑假絲酵母菌+肺炎克雷伯菌+產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌(表1)。

表1 病原菌的分布及構成比

2.4 癥狀和體征

所有患者均出現(xiàn)過血氧飽和度下降(SPO2<95%)；87.5%(21/24)的患者出現(xiàn)發(fā)熱；83.3%(20/24)的患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，8.3%(2/24)的患者出現(xiàn)痰中帶血絲；29.1%(7/24)的患者出現(xiàn)胸悶呼吸困難；4.1%(1/24)的患者出現(xiàn)胸痛；66.7%(16/24)的患者查體肺部可聞及啰音。

2.5 影像學特征

24例患者均進行高分辨率胸部CT檢查。CT影像總體具有以下特點：以雙肺受累、斑片狀密度增高影、結(jié)節(jié)影多見。早期可累及單側(cè)肺部，短期內(nèi)病灶迅速擴大或累及單側(cè)或雙肺的多個部位。同一病例可同時存在結(jié)節(jié)影、斑片影、條索影、空洞及實變，部分病例有胸腔積液。共有4例患者胸部CT可見暈輪征、新月征等相對較為特征性的表現(xiàn)。另有4例患者感染早期胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃樣改變。

2.6 治療和預后

24例患者中有22例首選伏立康唑注射液治療(第1天“400 mg Q12h ivgtt”，第2天及以后“200 mg Q12h ivgtt”)，治療1周后評估病情。1例因病情進展迅速，在開始抗真菌治療的第4天死亡；15例臨床癥狀和體征減輕，繼續(xù)該藥治療至痊愈，總療程為(16±4)天。其余6 例因病情未控制更換或聯(lián)合其他抗真菌藥物，分別為4例加用兩性霉素B，其中2例痊愈，分別在加用后第10天和第14天停止抗真菌治療。其余2例病情仍不能有效控制，分別在加用后的第5天和第12天死亡；1例更換為卡泊芬凈，治療10天后痊愈；1例同時加用復方磺胺甲噁唑和卡泊芬凈，治療2周后痊愈。1例首選兩性霉素B，治療2周后痊愈。1例臨床考慮為卡氏肺孢子蟲肺炎，首選復方磺胺甲噁唑+卡泊芬凈，治療3天后臨床癥狀和體征繼續(xù)加重，加用伏立康唑注射液，12天后治療無效死亡?？傮w有效率為83.3%，死亡 4例，病死率16.7%。本研究中有4例患者感染早期胸部CT出現(xiàn)了雙肺彌漫性磨玻璃樣改變，經(jīng)積極抗真菌治療后，磨玻璃影消失(圖1,圖2)。

圖1 早期胸部CT

圖2 伏立康唑抗真菌治療2周后胸部CT

3 討論

侵襲性真菌感染系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病，其中肺部最容易受累。肺部侵襲性真菌感染往往無特殊臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，而此期控制真菌感染尤為重要，成功與否直接關系著患者的預后。近年來，隨著診斷和治療方法的進展，如免疫抑制劑的應用、高強度化療、造血干細胞移植等，淋巴瘤患者的生存期逐漸延長，但肺部侵襲性真菌感染的發(fā)生率也逐年升高，已成為患者死亡的重要原因之一[3]。相關研究報告[4]非霍奇金淋巴瘤患者化療后IPFI的發(fā)病率為1.6%，霍奇金淋巴瘤患者化療后IPFI的發(fā)病率為3.3%，而國外早年的研究數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率<2%[5]。本研究中淋巴瘤患者化療后IPFI的發(fā)病率為3.4%，略高于以往的報道，可能與我院為腫瘤?？漆t(yī)院，復發(fā)難治型患者所占比例較高有關。有研究表明疾病未緩解(包括復發(fā))的患者化療后更易出現(xiàn)侵襲性真菌感染[6]。

肺部侵襲性真菌感染的早期診斷困難。首先，臨床表現(xiàn)沒有特征性，尤其是對于免疫抑制的患者，因免疫炎癥反應機制的抑制，可能不會出現(xiàn)咳嗽咳痰等肺炎的癥狀，發(fā)熱、疲乏或勞力性呼吸困難可能成為唯一的臨床表現(xiàn)[7]；此外，真菌培養(yǎng)速度慢、陽性率低，而陽性結(jié)果亦不能確立是定植、侵襲還是污染[8]。確診需要病原菌培養(yǎng)陽性或病理組織學找到真菌。惡性血液病并發(fā)肺部感染的患者一般病情危重，無法耐受有創(chuàng)操作，而且其多伴有嚴重粒細胞缺乏、血小板減少，有創(chuàng)操作可能加重感染或引起嚴重出血，較難得到組織病理學證據(jù)。這都為IPFI的診斷帶來較大困難[9]。但是該病進展快，病死率高，為了最大限度的降低該病的死亡率，早期給予正確的治療，目前國內(nèi)外均推薦分層診治，在沒有獲得準確的組織病理學和病原學證據(jù)前，也可進行經(jīng)驗性治療[10]。國內(nèi)外均有學者指出，對于高?；颊?，利用肺部特征性影像學改變，結(jié)合特異性G/GM試驗陽性即可進行臨床確診，這樣選擇經(jīng)驗性搶先抗真菌治療對患者有益且有效，也可以及時終止此前無效抗細菌治療的不良后果[11]。本研究24例患者中確診1例，臨床診斷7例，擬診16例，擬診率達66.7%。在擬診患者中，雖然沒有病原學證據(jù)，但給予診斷驅(qū)動治療后，大部分患者感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，影像學顯示肺部病灶明顯縮小，支持真菌感染的診斷。值得注意的是，本研究中所有患者在發(fā)病早期均出現(xiàn)血氧飽和度下降(SpO2<95%)，提示血氧飽和度監(jiān)測有助于肺部真菌感染的早期診斷[12]。

高分辨CT(HRCT)檢查具有重要臨床診斷意義。肺部侵襲性真菌感染的胸部CT表現(xiàn)復雜多樣，隨著致病菌、宿主狀態(tài)、感染時間的不同而不同。主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀病變及斑片影，有時可見暈輪征、新月征等相對較為特征性的表現(xiàn)，但發(fā)生率不高。疾病早期可呈現(xiàn)非特征性改變，如支氣管周圍實變影、支氣管擴張征、小葉中心型微小結(jié)節(jié)影、樹芽征和毛玻璃樣改變等表現(xiàn)。有研究表明磨玻璃影對肺部侵襲性真菌感染的早期診斷意義重大，為曲霉菌氣道侵襲的特征性表現(xiàn)。念珠菌和曲霉菌是惡性血液病患者侵襲真菌感染最常見致病菌。美國的最新研究發(fā)現(xiàn)，血液病/造血干細胞移植患者侵襲性真菌感染以曲霉菌多見，血液病化療患者侵襲性真菌感染的病原菌以念珠菌為主[13]，本研究中的淋巴瘤患者化療后肺部侵襲性真菌感染的病原菌以曲霉菌多見，占77.7%，可能與本院為新建醫(yī)院，周圍有建筑工地及華南地區(qū)高熱潮濕，空氣中曲霉菌濃度較高有關。值得注意的是，本研究9例檢出真菌的患者中竟有3例出現(xiàn)細菌和真菌的混合感染，其中2例雖然積極聯(lián)合抗真菌及細菌治療，仍不能有效遏制病情進展，最終死亡。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，盡管混合感染早期應用抗真菌藥物，仍不能有效清除病原體，病情迅速復雜化，病死率明顯增高，在一項219例經(jīng)病原學證實肺部感染的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，有45例(20.5%)患者出現(xiàn)兩種或兩種以上病原菌感染，以包含曲霉菌的混合感染多見，這些患者癥狀重，進展快，病死率高達49%，惡性血液系統(tǒng)疾病是混合感染的危險因素之一，因此血液科的臨床醫(yī)生應給予重視。

IPFI治療常用藥物有三唑類、棘白菌素類、多烯類。在具體選擇時，我們首先參照《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病治療指南》選擇相應的治療藥物，再根據(jù)病原菌、藥物敏感性試驗、病情嚴重程度及患者經(jīng)濟能力等來確定個體化治療方案。伏立康唑?qū)俚诙蝾惪拐婢帲ㄟ^抑制真菌細胞膜上麥角固醇的合成而發(fā)揮抗菌作用，對假絲酵母菌屬、曲霉菌屬及隱球酵母菌屬等均有較強的抗菌作用。與其他抗真菌藥物相比，具有生物利用度高、肝腎功能損傷小、安全性高、患者耐受性較好等優(yōu)勢。且從經(jīng)濟角度考慮也具有高成本效益比的優(yōu)點。兩性霉素B雖廣譜高效，但其嚴重的不良反應導致多數(shù)患者不能耐受，限制了其廣泛應用。因此，本研究中91.2%(22/24)的患者首先伏立康唑注射液治療。當效果不佳時再改用或聯(lián)合其他不同機制的抗真菌藥物?？傆行蕿?3.3%，死亡4例，病死率16.7%。死亡患者多為高齡、疾病進展或混合感染的患者，感染難以控制，發(fā)展為感染性休克、多器官功能衰竭。本研究中無因嚴重不良反應重而影響抗真菌治療的患者。

綜上所述，IPFI在淋巴瘤患者中發(fā)病率較高，無特殊臨床表現(xiàn)，早期診斷較困難，病情進展快，病死率較高，臨床醫(yī)生應提高對本病的認識，早期正確的采取抗真菌治療，降低病死率，改善預后。對于重度免疫抑制患者，抗真菌治療效果不佳時，需考慮多種病原菌感染的可能。