杜夢陽，姜琳，宋瑩，許晶晶，唐曉芳，趙雪燕，高展，陳玨，宋雷，楊躍進(jìn)，徐波，袁晉青

對(duì)比劑腎病（CIN）是常見的介入治療并發(fā)癥之一，往往增加住院時(shí)間，且無有效的治療方法。目前認(rèn)為充分水化、減少對(duì)比劑用量及避免離子高滲型對(duì)比劑使用是有效的預(yù)防方法[1-2]。近年來，低滲和等滲對(duì)比劑的使用較高滲對(duì)比劑明顯減少了CIN的發(fā)生率[3-4]。而等滲對(duì)比劑的使用較低滲對(duì)比劑是否帶來更多的獲益，尚未見統(tǒng)一的結(jié)論[5-6]。國內(nèi)關(guān)于等滲和低滲對(duì)比劑對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后CIN 影響的研究報(bào)道較少，尤其缺乏大樣本長期隨訪的研究數(shù)據(jù)。本研究的目的旨在對(duì)使用等滲對(duì)比劑與PCI 后CIN 及2 年全因死亡率的相關(guān)性進(jìn)行分析探討。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)入選2013 年1 月1 日至12月31 日于我院就診并接受PCI 的患者9 903 例，其中男性7 652 例，女性2 251 例，平均年齡（58.3±10.2）歲，根據(jù)使用對(duì)比劑類型分為等滲對(duì)比劑組（n=1 691）和低滲對(duì)比劑組（n=8 212）。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18 歲；缺失術(shù)前或術(shù)后血清肌酐（Scr）值；缺失對(duì)比劑用量；住院期間死亡。

治療與資料收集：所有患者根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變情況在臨床醫(yī)師判斷下進(jìn)行PCI。按常規(guī)方法置入支架。圍術(shù)期及術(shù)中抗血小板及抗凝治療依據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行[7]。所應(yīng)用的等滲對(duì)比劑為碘克沙醇（商品名威視派克，美國GE Healthcare 公司），其他對(duì)比劑均為低滲對(duì)比劑，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺。對(duì)比劑的選擇由介入醫(yī)師根據(jù)病情決定。對(duì)腎功能不全患者由臨床醫(yī)師根據(jù)心臟功能情況進(jìn)行術(shù)前12～24 h 至術(shù)后12～24 h 水化，水化速率為0.5～1 ml/（kg·min）。所有患者術(shù)后至少0.9%氯化鈉1 000 ml 持續(xù)靜脈緩慢滴注。術(shù)后兩組冠心病患者均采用阿司匹林（100 mg，每天1 次）和氯吡格雷（75 mg，每天1 次）或替格瑞洛（90 mg，每天2 次）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年。資料來源于我院介人導(dǎo)管室及信息中心。從住院病歷和介入治療記錄中收集患者的一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和介入治療資料。

定義：CIN 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲泌尿放射學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即 PCI 后Scr 絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）或較基線值升高≥25%。估算腎小球?yàn)V過率（eGFR ）使用改良腎病膳食公式（MDRD ），即eGFR [ml/（min·1.73 m2）]=186×Scr-1.154× 年齡-0.203（女性×0.742 ）。CIN 的危險(xiǎn)因素評(píng)分采用2004 年Mehran 等[9]提出Mehran 評(píng)分系統(tǒng)將各項(xiàng)得分進(jìn)行加和，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括：低血壓（5 分）、使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（5 分 ）、慢性心力衰竭（5 分）、年齡＞75 歲（4 分）、貧血（3 分）、糖尿?。? 分）、對(duì)比劑用量（每100 ml，1 分）及腎功能情況 [Scr＞ 1.5 mg/dl，4 分。eGFR 40～60 ml/（min·1.73 m2），2 分 ；20～40 ml/（min·1.73 m2），4 分；＜20 ml/（min·1.73 m2），6 分]。

隨訪方法：隨訪時(shí)間為住院期間、PCI 后 l 個(gè)月、6 個(gè)月、l 年和2 年，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄全因死亡等不良事件。

統(tǒng)計(jì)方法：使用SPSS 24.0 版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多因素回歸分析研究等滲對(duì)比劑與CIN 的相關(guān)性。采用Kaplan-Meier 生存分析評(píng)價(jià)不同組別之間術(shù)后2年的全因死亡率，不同組別之間的全因死亡率比較采用log-rank 檢驗(yàn)。采用Cox 回歸分析對(duì)2 年全因死亡的預(yù)測因素進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)方法P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征及PCI 情況（表1）

與低滲對(duì)比劑組比，等滲對(duì)比劑組的年齡更大、男性比例更低，合并高血壓病史、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史的患者比例更高，合并吸煙史和急性ST 段抬高型心肌梗死的患者比例更低（P 均＜0.05）。兩組的2 型糖尿病病史、高脂血癥病史、心肌梗死病史及穩(wěn)定性冠心病的患者比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。等滲對(duì)比劑組的左心室射血分?jǐn)?shù)、術(shù)前eGFR、橈動(dòng)脈入路的比率均低于低滲對(duì)比劑組；而術(shù)前、術(shù)后Scr、SYNTAX 評(píng)分和對(duì)比劑用量、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏使用率、三支病變比率均高于低滲對(duì)比劑組（P 均＜0.05）。兩組的慢性閉塞性病變比率、支架個(gè)數(shù)、介入治療成功率、Mehran 評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

2.2 等滲對(duì)比劑與CIN 發(fā)生率的相關(guān)性

等滲對(duì)比劑組CIN 發(fā)生率明顯低于低滲對(duì)比劑組（6.2% vs 9.0%，P＜0.001，表1）。經(jīng)過逐步校正年齡、性別、糖尿病、急性ST 段抬高型心肌梗死、術(shù)前eGFR、左心室射血分?jǐn)?shù)、對(duì)比劑用量及Mehran 評(píng)分的多因素回歸發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用等滲對(duì)比劑始終是CIN 的獨(dú)立預(yù)測因素（OR=0.629，95%CI：0.495～0.799，P＜0.001）。

表1 兩組患者線特基征及PCI 情況（）

注：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；eGFR：估算腎小球?yàn)V過率

2.3 2 年全因死亡率的影響因素分析

共9 848 例患者完成了2 年隨訪，隨訪率99.4%。等滲對(duì)比劑組和低滲對(duì)比劑組的2 年全因死亡分別為30 例（1.8%）和69 例（0.8%），Kaplan-Meier 生存曲線提示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖1）。

圖1 兩組患者2 年隨訪的Kaplan-Meier 生存曲線

采用Cox 回歸分析對(duì)2 年全因死亡的預(yù)測因素進(jìn)行分析，納入的變量包括：年齡、性別、2 型糖尿病、吸煙、急性ST 段抬高型心肌梗死、術(shù)前eGFR、SYNTAX 評(píng)分、左心室射血分?jǐn)?shù)、等滲對(duì)比劑、CIN 和Mehran 評(píng)分。結(jié)果顯示，相比于低滲對(duì)比劑，等滲對(duì)比劑并不是2 年全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.744,95%CI：0.438～1.263，P=0.273）；年齡、2 型糖尿病及較低的左心室射血分?jǐn)?shù)是2 年全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素（P 均＜0.05）。（表2）

表2 PCI 后2 年全因死亡的Cox 回歸分析

3 討論

本研究主要的結(jié)果如下：（1）等滲對(duì)比劑組患者中發(fā)生CIN 的比率明顯低于低滲對(duì)比劑組，經(jīng)多因素分析顯示等滲對(duì)比劑始終是CIN 的獨(dú)立預(yù)測因素；（2）應(yīng)用等滲對(duì)比劑不是2 年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。

CIN 是PCI 后的常見并發(fā)癥之一，輕微的Scr升高即可造成不良的預(yù)后，目前CIN 的確切機(jī)制尚不清楚。對(duì)比劑滲透壓一直被認(rèn)為是引發(fā)CIN 的重要因素，因?yàn)檩^高的滲透壓有滲透性利尿作用，進(jìn)而激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)，減少血容量影響腎灌注，最終導(dǎo)致腎功能損傷。自從低滲和等滲對(duì)比劑取代高滲對(duì)比劑以來，臨床上的CIN 發(fā)生率明顯降低[3-4]。

目前臨床使用的低滲對(duì)比劑有多種類型，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺，滲透壓為600～800 mOsm/kg，而等滲對(duì)比劑為碘克沙醇，滲透壓為290 mOsm/kg。本研究中，基線資料顯示等滲對(duì)比劑組的術(shù)前Scr 更高，可見臨床醫(yī)生對(duì)于腎功能更差的患者傾向于選擇應(yīng)用等滲對(duì)比劑，而結(jié)果仍得出等滲對(duì)比劑組的CIN 發(fā)生率明顯低于低滲對(duì)比劑組，不同的因素校正后均提示等滲對(duì)比劑能降低CIN 發(fā)生率。很多研究得出了與我們一致的結(jié)論，Aspelin 等[10]在129 例患者的隨機(jī)雙盲研究中對(duì)比了碘克沙醇和碘海醇在冠狀動(dòng)脈造影后CIN 發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)碘克沙醇組和碘海醇組的CIN 發(fā)生率分別為3%和26%。此后，McCullough 等[11]對(duì)16 個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta 分析綜合對(duì)比了碘克沙醇和幾種低滲對(duì)比劑，發(fā)現(xiàn)碘克沙醇的CIN 發(fā)生率更低（2.4% vs 6.2%）。

然而，關(guān)于低滲和等滲對(duì)比劑的優(yōu)劣遠(yuǎn)未得出統(tǒng)一結(jié)論。From 等[12]納入了36 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共7 166 例患者，發(fā)現(xiàn)碘克沙醇與幾種低滲對(duì)比劑相比并無優(yōu)勢。其原因可能與下列因素有關(guān)：（1）不同研究采用的CIN 定義不完全一致；（2）不同研究對(duì)比的低滲對(duì)比劑種類不盡相同，其中碘克沙醇與碘海醇的對(duì)比研究多得出了碘克沙醇更優(yōu)的結(jié)論[12]；（3）導(dǎo)致CIN 的主要因素可能并非對(duì)比劑的滲透壓，而是其他未知的因素，如對(duì)比劑的粘滯性。

目前認(rèn)為除了滲透壓是影響腎功能的重要因素以外，對(duì)比劑的粘滯性也是不容忽視的重要因素。血管內(nèi)血液流動(dòng)阻力與血液黏度成正比，高黏度的對(duì)比劑增加腎小管內(nèi)壓力，阻礙腎小球?yàn)V過，引起腎髓質(zhì)血流下降，使得對(duì)比劑滯留時(shí)間延長，加劇了對(duì)比劑對(duì)腎臟的直接毒性作用[13]。等滲對(duì)比劑盡管滲透壓較低，但其黏度更高，抵消了其滲透壓的優(yōu)勢，而稍高的滲透壓可被水化降低，因此部分研究發(fā)現(xiàn)等滲對(duì)比劑反而可能因其黏度更高而增加CIN 發(fā)生。

盡管在本研究中等滲對(duì)比劑的CIN 發(fā)生率更低，但與低滲對(duì)比劑相比，等滲對(duì)比劑并不是2 年全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)比劑對(duì)腎功能損傷的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究來揭示，也期待由此為研制更安全的新型對(duì)比劑指明研究方向。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，對(duì)比劑的選擇可能存在一定偏倚，還有待隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證；（2）對(duì)照組中的低滲對(duì)比劑為多種類型，存在一定的混雜因素；（3）本研究人群腎功能不全患者比例較低，僅能反映低?；颊逤IN 發(fā)生率及遠(yuǎn)期預(yù)后。

結(jié)論:（1）等滲對(duì)比劑較低滲對(duì)比劑能減少PCI后CIN 發(fā)生率；（2）等滲對(duì)比劑不是PCI 后遠(yuǎn)期全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。