陶麗媛，唐金榮，武 茜

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，江蘇 南京 210000

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chronic lymphocytic inflamma?tion with pontine perivascular enhancement responsive to steroids）簡稱Clippers 綜合征，是一種罕見的可累及大腦多個區(qū)域特別是腦干、小腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，它以頭顱核磁共振（magnatic resonance imaging，MRI）腦橋“胡椒粉”樣斑點狀強化和激素反應良好為核心特點。目前，Clippers綜合征病因及發(fā)病機制仍不清楚，亦缺乏特異性的生物標志物。本文報道本院收治的1例Clippers綜合征并文獻復習。

1 病例資料

患者，男，58 歲。因“反復視物成雙40 d”入院?；颊?018 年7 月25—26 日顱頂受撞擊。后陸續(xù)發(fā)作右眼異物感、視物成雙、頭暈頭痛、牙痛、鼻根部及額中部抽痛、耳鳴、手麻、面部觸碰麻木，可自發(fā)緩解。視左時實像與虛像間距增大，視右時實像與虛像間距縮小。外院眼科診斷無明顯異常。既往體健，吸煙30年，每日20支，飲酒30年，每日200 g。其余無特殊。神志清，視力正常，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，右視時右眼外展露白7 mm、左眼內收露白4 mm，右視時見雙眼粗大水平眼震，左側嘴角稍低，無構音障礙，軟腭上正常，懸雍居中，咽反射對稱，雙側轉頸、聳肩有力，伸舌居中，無舌肌萎縮及肌纖維顫動。四肢肌力5級，肌張力正常，右下肢腱反射遲鈍，兩側巴賓斯基征（+）。額部皮膚觸覺右側較左側靈敏。輪替試驗左上肢稍差，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗正常。腦膜刺激征（-）。

血尿糞常規(guī)、肝腎功能電解質未見明顯異常。2018年9月25日腦脊液檢測：蛋白定量0.79 g/L，白細胞計數(shù)1×106/L，紅細胞計數(shù)3×106/L；次日腦脊液細胞學檢查：細胞總數(shù)輕度增加，以中性粒細胞為主，尚見小淋巴細胞、少數(shù)單核細胞、淋巴樣細胞、個別紅細胞、吞噬細胞、大量紅細胞；輸血前8項：乙肝表面抗體、e抗體、核心抗體均為陽性；凝血：D?二聚體0.63 mg/L。2018年9月27日自身抗體檢測：抗核抗體陽性，抗核抗體滴度1∶320；9月29日血清中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病抗體譜及9月30日血液+腦脊液寡克隆帶檢驗：未見異常。外院2018年9月16日頭顱MRI 示腦橋多發(fā)點狀高信號病灶（圖1），磁敏感加權成像示腦干低信號：含鐵血黃素沉積？左側基底節(jié)區(qū)腔隙灶；腦內多發(fā)斑塊狀缺血性白質病變（改良Fazekas 2 級）；鼻竇黏膜輕度增厚（圖1）。2018年9月27日頭顱MRI示：腦橋內多發(fā)結節(jié)狀強化灶，考慮腦白質脫髓鞘病變可能，視神經(jīng)脊髓炎？雙側額頂葉及側腦室旁白質內變性灶，F(xiàn)azekas 2級（圖2）。2019年4月17日頭顱MRI示：腦橋內多發(fā)結節(jié)狀強化灶，與前片MRI 相比強化范圍略縮小，強化程度稍減低。兩側額顳葉皮層多發(fā)斑片稍長T2異常信號，較前相仿（圖3）。

2018 年9 月26 日起，予甲潑尼龍沖擊治療（160 mg×3 d），29日改為潑尼松60 mg繼續(xù)治療，10月9日出院，囑醋酸潑尼松片每天1次，每次50 mg。以后每周的日劑量減10 mg直至每日5 mg維持。為對抗激素不良反應，予奧美拉唑、碳酸鈣、氯化鉀等藥物治療。隨訪示患者2018年10月14日病情明顯好轉。10 月31 日，門診復診，視物成雙、行走不穩(wěn)、不自主流淚及面部感覺異常完全緩解，查體眼球運動正常，右視時未見露白及眼震。2019年4月16日再次復診，未停用激素并且未再次復發(fā)，影像學檢查提示病灶有消退趨勢。

2 討論

2.1 發(fā)病機制

關于Clippers 綜合征發(fā)病機制，Weng 等［1］報道乙肝病毒感染可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應。病灶對糖皮質激素敏感，減量或停止治療后復發(fā)。本例患者輸血前8項示乙肝病毒一過性感染與該機制相符。Pittock 等［2］提出器官特異性自身免疫，靶自身抗原定位于血管周圍區(qū)域，從而導致血管周圍炎癥反應。一些患者血清中IgE 水平升高，提示發(fā)病機制可能與過敏反應有關。Ma 等［3］發(fā)現(xiàn)一些人類皰疹病毒第四型（epstein?Barr virus，EBV）編碼的潛在蛋白，如EBV核抗原（epstein?Barr nucle?ar antigens，EBNAs），與宿主蛋白（如神經(jīng)元蛋白a?syNucin）具有線性和功能同源性。機體對EBV免疫的同時可能過度免疫自身同源性蛋白。石中南等［4］提到單純皰疹病毒感染后引起邊緣結構強烈的炎癥反應，表達抗N?甲基?D?天門冬氨酸受體抗原的部位暴露于免疫系統(tǒng)，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫耐受，引發(fā)自身免疫反應。Hou 等［5］提出抗結核治療對Clippers綜合征是有效的。利福平可以抑制Th17的分化和功能，提示Clippers 綜合征可能是Th17 介導的自身免疫疾病。本例患者抗核抗體陽性，滴度1∶320，較為符合該種機制，應當根據(jù)患者病情行進一步檢測。倘若患者病情的緩解與加重伴隨抗核抗體的滴度變化，該方向或許可以成為一個治療的監(jiān)測指標。血管病因已經(jīng)被提議作為Clippers 綜合征的病因，Tobin 等報告［6］該例患者出現(xiàn)血管梗死，并且發(fā)現(xiàn)大、小血管均有異常。

2.2 癥狀學

2.2.1 常見癥狀

Clippers 綜合征的臨床癥狀多變，最主要的特征是小腦和腦干綜合征的亞急性發(fā)作，Dudesek等［7］報道病變可能會進一步延伸到脊髓、幕上、丘腦、基底節(jié)、內囊、胼胝體和腦白質等結構。最常見的癥狀是共濟失調，亦可表現(xiàn)為構音障礙、復視、面部感覺的改變或刺痛、假性延髓感染、頭暈、惡心、眼球震顫、感覺缺失、痙攣狀態(tài)、眼球運動障礙、癲癇和認知功能障礙［8-10］。本例患者首發(fā)癥狀為復視及顏面部的刺痛感。水平眼球運動障礙作為初始表現(xiàn)比較少見，但本例患者查體時即發(fā)現(xiàn)其有粗大水平眼震，其癥狀可能與雙側橋腦內側縱束及橋腦旁網(wǎng)狀結構的受累有關。另外，本例患者的頭顱MRI示雙側額頂葉及側腦室旁白質內變性灶，而彌漫性白質病變可能與Clippers綜合征有關，患者表現(xiàn)為記憶障礙、精神錯亂和情緒失控，然而此例患者尚未表現(xiàn)這樣的癥狀，故須警惕患者病情發(fā)展時的上述變化。

2.2.2 罕見癥狀

Clippers 綜合征還表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)外病變，Syed 等［11］發(fā)現(xiàn)CD4+T 細胞炎性增殖累及皮膚以及引發(fā)多發(fā)肺部及皮膚病變。

2.3 影像學

Clippers綜合征患者MRI增強較為均勻，T2加權相和FLAIR相上表現(xiàn)為輕到中度增強。Tobin等［6］發(fā)現(xiàn)該病以橋腦和小腦為中心的點狀雙側強化，可延伸到大腦的白質和深部腦結構，沒有水腫征象。本例患者頭顱MRI示腦橋內多發(fā)結節(jié)狀強化灶，符合該病頭顱MRI腦血管周圍增強病變這一特點。

2.4 實驗室檢查

Hoftberger 等［12］學者報道神經(jīng)病理學檢查顯示血管周圍淋巴細胞浸潤主要由CD4+T 細胞、CD8?T細胞、巨噬細胞、小膠質細胞和少量漿細胞組成。并且CD4+T 細胞的增殖在Clippers 綜合征中發(fā)揮主要作用。本例患者腦脊液細胞學檢查符合上述報道。Syed 等［11］報道Clippers 綜合征病變累及皮膚，進行皮膚活檢顯示海綿狀、胞吐、界面改變，真皮組織可見淋巴細胞聚集，通常在血管周圍，從稀疏到緊密不等。Joshi等［13］發(fā)現(xiàn)Clippers綜合征患者經(jīng)甲潑尼脈龍沖擊治療后，腦脊液IL?6水平明顯升高。

2.5 診斷與鑒別診斷

關于Clippers 綜合征的診斷，曾有報道及總結：①腦干相關體征和癥狀的發(fā)展；②腦干、小腦或脊髓MRI 呈“胡椒面”樣增強，無環(huán)強化或腫塊效應；③血管周圍淋巴細胞（以巨噬細胞成分變化為主的T 細胞）浸潤，白質和灰質均可受累，無脫髓鞘或血管炎；④類固醇治療有明顯改善，但隨著類固醇劑量的減少，復發(fā)可能性很大；⑤腦活檢組織病理學確認；⑥排除鑒別診斷［2，6，8］。

鑒別診斷對Clippers 綜合征十分重要。Ohta等［14］報道稱Clippers綜合征患者在對類固醇治療有反應后，出現(xiàn)了邊緣性腦炎。故診斷時必須謹慎排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。有學者認為Clippers綜合征可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的先兆，然而不能排除原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL），因為PCNSL患者可能有不典型的放射學表現(xiàn)，并且可能對類固醇反應良好［5］。除此之外，鑒別診斷還應包括B 細胞淋巴瘤、系統(tǒng)性T 細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、感染、神經(jīng)結節(jié)病、原發(fā)性腦血管炎、Neuro?Behet’s 病、Sjgren 綜合征、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織細胞增生癥、急性播散性腦脊髓炎、雙側腦干腦炎、Bickerstaff 腦干腦炎、其他炎癥性脫髓鞘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦干腫瘤和副腫瘤、膠質瘤、伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的干燥綜合征等［6］。

2.6 治療

Clippers 綜合征的臨床癥狀呈亞急性、進展性和間歇性，Joshi等［13］認為早期認識和治療診治該病可降低發(fā)病率和病死率、降低后遺癥的嚴重程度。

2.6.1 常規(guī)治療

本例患者采取甲潑尼龍沖擊治療及口服潑尼松減量+維持治療。Hou 等［5］學者稱Clippers 綜合征初期發(fā)作和惡化的治療方法包括大劑量靜脈滴注甲潑尼龍（1 g/d×5 d），后長期口服皮質類固醇（＞20 mg/d），維持緩解和防止復發(fā)，停用導致復發(fā)。

2.6.2 免疫抑制劑

臨床加用免疫抑制劑減少不良反應，延緩病情進展，防止復發(fā)［15］，甲氨蝶呤和利妥昔單抗很有希望被臨床應用。Hou等［5］發(fā)現(xiàn)當甲潑尼龍減少到20 mg/d時，硫唑嘌呤（100 mg/d）可被作為皮質激素的保留劑。同時單用硫唑嘌呤可能也是維持緩解的有效方法。

2.6.3 來氟米特

用來氟米特控制Clippers 綜合征具有良好的相對預后［5］。來氟米特是用于治療類風濕關節(jié)炎藥物的活性代謝物，可逆地抑制了二氫山梨酸脫氫酶，影響嘧啶代謝從而調節(jié)T 細胞。而T 細胞在Clip?pers綜合征的發(fā)病機制中起著重要作用。

2.6.4 干擾素β?1a

Dudesek 等［7］發(fā)現(xiàn)干擾素β?1a（interferonβ?1a，IFNβ?1a）可替代免疫抑制劑，降低復發(fā)頻率，減少神經(jīng)后遺癥，并允許糖皮質激素改為低劑量口服（30 mg/2 d）。IFNβ?1a 屬于一大類分泌蛋白，參與防御病毒感染、調節(jié)細胞生長和調節(jié)免疫反應，可以減少T 細胞的增殖和遷移，抑制T 細胞介導的免疫反應。

2.6.5 其他

Hou 等［5］報道1 例成功使用羥基氯喹200 mg 每日2次誘導和維持緩解4年的病例。該例抗結核治療后2個月癥狀改善，18個月完全緩解。Hou等［5］報道左旋多巴聯(lián)合肉毒素注射治療Clippers綜合征伴震顫的患者可能有效。

2.7 轉歸

Clippers綜合征不經(jīng)治療的臨床病程應是復發(fā)?緩解?復發(fā)?殘余神經(jīng)后遺癥，病情呈進行性惡化［8］。Hou 等［5］報道2 例認知功能障礙患者隨著時間的推移出現(xiàn)小腦和腦橋的腦萎縮，提示該疾病的神經(jīng)退行性特征。疾病的復發(fā)亦可導致炎性血管閉塞、基底節(jié)區(qū)多發(fā)性急性腔隙性梗塞。

目前，對Clippers 綜合征的診治仍缺乏統(tǒng)一的指南，故仍需要更多有關類固醇保留劑及類固醇激素作用的研究。考慮到多種藥物的多重不良反應，臨床上患者仍多單用皮質類固醇維持緩解。該病可累及皮膚提示皮膚活檢可能是另一個診斷方式，可提供組織病理學證據(jù)。治療前后IL?6 水平的變化提示腦脊液IL?6水平可能成為Clippers綜合征活動的一種新的生物標志物。疾病的轉歸是否與治療方案相關，存在一定的爭議。