●王儒

一、臨床地位與使用時機

1.糖尿病的一線首選和全程用藥與其他口服降糖藥作為一線治療相比，以二甲雙胍作為一線治療的患者加用第2 種口服降糖藥或需要聯(lián)合胰島素治療的時間最晚，后續(xù)需要調整治療方案的概率也最低。二甲雙胍可降低糖尿病患者的全因死亡率。與其他藥物相比，二甲雙胍具有良好的成本-效益比。新近國內外糖尿病指南均建議，如無禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的基礎治療藥物，且應一直保留在糖尿病治療方案中。

2.首選用藥不受體重的限制研究結果顯示，二甲雙胍在超重、肥胖、正常體重的2型糖尿病患者中療效相當。無論對于超重、肥胖或體重正常的患者，國內外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療2 型糖尿病的首選用藥。

3.可預防糖尿病 二甲雙胍能有效降低糖尿病前期人群發(fā)生糖尿病的風險，具有良好耐受性和長期的有效性。有研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預可顯著降低超重或肥胖糖尿病前期人群進展為糖尿病的發(fā)生率。

二、作用機制

二甲雙胍降低高血糖的主要機制為：①作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；②作用于肌肉、脂肪等外周組織，改善肌肉糖原合成，降低游離脂肪酸，提高胰島素敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；③作用于腸道，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，提高腸促胰島素（GLP－1）水平；④激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肌肉、脂肪、肝臟的能量代謝。

三、劑量與臨床療效

1.使用劑量 二甲雙胍在500～2000 毫克/天的劑量范圍內的降糖效果與劑量呈正相關。500 毫克/天二甲雙胍可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）0.6%，2000 毫克/天 可降低HbA1c 2.0%，且胃腸道反應與1000 毫克或1500 毫克無明顯差異。

二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500 毫克/天，最佳有效劑量為2000毫克/天。成人普通片可用的最大劑量為2550 毫克/天，緩釋劑型推薦最大用量為2000毫克/天。二甲雙胍的療效具有劑量依賴效應。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量。

2.降糖療效 二甲雙胍單藥治療可使HbA1c下降1.0%～2.0%。等劑量二甲雙胍緩釋片1 次/天與普通片2 次/天或3 次/天療效相當，但用藥依從性顯著提高。

3.與其他降糖藥物聯(lián)合應用足劑量單用二甲雙胍治療3 個月血糖控制不佳的患者，可考慮加用第二種降糖藥，進一步獲得明顯的血糖改善。二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可以進一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加和低血糖風險。1 型糖尿病患者如需控制血糖，可在胰島素治療基礎上加用二甲雙胍，二甲雙胍能降低1型糖尿病患者的日常胰島素劑量、體重及血脂水平，且不增加低血糖及酮癥酸中毒的發(fā)生風險。

4.減重效果 二甲雙胍具有減輕體重的作用，磺脲類、格列酮類和胰島素等藥物的使用可增加患者體重，聯(lián)合二甲雙胍可減輕上述藥物對體重增加的影響。

5.劑型 目前國內外主要有單一成分的二甲雙胍普通片（250 毫克/片、500 毫克/片或850 毫克/片）、二甲雙胍緩釋片或膠囊（500 毫克/片或膠囊）、二甲雙胍腸溶片或膠囊（250或500 毫克/片或膠囊）、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥，如磺脲類藥物或二肽基肽酶4（DPP－4）抑制劑組成的復方制劑。

不同劑型的二甲雙胍主要區(qū)別在于給藥后溶出釋放方式不同，相對于普通片劑而言，緩釋制劑一天一次可能具有更好的胃腸道耐受性，可提高患者的用藥依從性。

6.服用時機 二甲雙胍可在進餐時服用或餐后立即服用。

四、特殊人群用藥

1.兒童或青少年 二甲雙胍可用于10 歲及以上2 型糖尿病兒童或青少年，每日最高劑量不超過2000毫克，不推薦用于10 歲以下兒童。

2.老年人群 二甲雙胍應用于老年人群時并無年齡限定。但因老年患者可能已出現(xiàn)腎功能減退，應在用藥前及接受藥物治療期間定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能調整劑量。

3.肝功能不全患者 二甲雙胍在患者血清轉氨酶超過3 倍正常上限時應避免使用。

4.腎功能不全患者 腎功能不全患者需通過腎小球的濾過率（eGFR）水平調整二甲雙胍劑量：eGFR ≥60 毫升/（分鐘·1.73平方米）無需調整劑量，eGFR 為45～59（分鐘·1.73 平方米）需調整劑量，eGFR＜45 ml/（分鐘·1.73 平方米）禁用。

5.妊娠糖尿病患者 雖然國際多個學術組織推薦二甲雙胍可用于妊娠糖尿病患者，但我國尚無二甲雙胍孕期應用的適應證。哺乳期婦女應慎用，必須使用時，應停止哺乳。

五、用藥的安全性

二甲雙胍主要不良反應是胃腸道反應，絕大多數(shù)出現(xiàn)在治療的前10 周。隨著治療時間延長，大多數(shù)患者可逐漸耐受或癥狀消失。小劑量起始，逐漸加量，適時調整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，或改成1 次/天的緩釋制劑，可減少胃腸道反應。

長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平下降。長期使用二甲雙胍者可每年測定1次維生素B12水平，如缺乏應適當補充維生素B12。

二甲雙胍本身無肝、腎毒性。目前尚無確切證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關。在掌握好禁忌證的前提下，長期應用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險。

六、對心血管系統(tǒng)的影響

二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基礎和餐后胰島素水平，起直接或間接的心血管保護作用。

二甲雙胍可通過減少心血管疾病的風險因素而達到心血管保護作用。心血管疾病的風險因素包括血脂異常、胰島素抵抗、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪性肝病等。二甲雙胍目前已被證實可降低血糖、改善胰島素抵抗（尤其是肝臟和肌肉）、減輕體重、改善血脂（主要改善甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，對高密度脂蛋白膽固醇改變不明顯）和抗凝等。此外，二甲雙胍可直接改善血管內皮細胞功能，增加血流量。

七、其他作用

二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝、治療多囊卵巢綜合征、抗腫瘤等作用。