楚師成 高學(xué)軍 張慶廣 解 楨

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胸外科，濱州 256600)

多原發(fā)癌(multiple primary cancer，MPC)又稱重復(fù)癌，是指同一宿主單個或者多個器官同時或先后發(fā)生2個或2個以上原發(fā)性惡性腫瘤。按照原發(fā)性惡性腫瘤的個數(shù)分為二重癌、三重癌等。報道以二重癌多見，三重癌少見，四重癌的發(fā)生更是極為罕見。現(xiàn)將我科2019年1月收治的1例食管癌、賁門腺癌、左肺腺癌三重癌合并胸腺瘤報道如下。

1 臨床資料

男，68歲，因進(jìn)食哽噎感1月余于2019年1月21日入住我院胸外科?；颊?019年1月14日外院電子胃鏡檢查示：距門齒29～32 cm，5～8點(diǎn)處，黏膜見不規(guī)則隆起，表面黏膜充血、潰瘍，覆白苔，管壁狹窄、僵硬，病變處質(zhì)軟、彈性欠佳，齒狀線尚可，賁門后壁見約1.5 cm×1.5 cm不規(guī)則、浸潤性潰瘍，表面覆白苔并見新鮮出血，胃壁僵硬，潰瘍處黏膜質(zhì)脆、彈性欠佳，易出血。病理：食管鱗狀細(xì)胞癌，賁門高級別上皮內(nèi)瘤變。

入院后患者一般狀況良好，生命體征平穩(wěn)，未訴明顯不適，查體無陽性體征。血液檢查：甲胎蛋白 0.72 ng/ml(我院參考值 0～13.6 ng/ml)，癌胚抗原 6.87 ng/ml(我院參考值 0～3.4 ng/ml)，糖類抗原(CA19-9) 24.25 U/ml(我院參考值 0～27 U/ml)，血清胸苷激酶(TK1)0.40 pmol/L(我院參考值 TK1<1 pmol/L時增殖度非常低)，血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等其他血液檢查均無異常。胸部CT(圖1、2)：左肺上葉舌段見結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，邊界欠清，最大橫截面積約1.5 cm×1.1 cm，邊緣可見淺分葉及毛刺，牽拉鄰近葉間裂；前縱隔內(nèi)見類結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，大小約2.3 cm×2.0 cm，邊清。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)B超示：右側(cè)頸部探及低回聲，較大者1.8 cm×0.6 cm×1.4 cm，邊界清，內(nèi)回聲不均勻。腹部超聲示：肝內(nèi)探及無回聲，較大者2.8 cm×1.9 cm×3.5 cm，內(nèi)見光帶分隔。余檢查未見明顯異常。

因頸部超聲提示頸部有腫大淋巴結(jié)，不除外食管癌伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，2019年1月23日局部浸潤麻醉下行B超引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺頸部淋巴結(jié)活檢術(shù)，穿刺病理結(jié)果：(右頸部淋巴結(jié))淋巴組織增生性病變，結(jié)構(gòu)尚可辨認(rèn)，考慮反應(yīng)性增生(圖3)。

科室全體醫(yī)師對患者病情展開討論，根據(jù)以上檢查一致認(rèn)為該患者食管癌、賁門癌、左肺上葉腫物及前上縱隔腫物診斷明確，頸部腫大淋巴結(jié)已排除轉(zhuǎn)移，但左肺上葉腫物考慮惡性可能性較大，不排除原發(fā)性肺癌或食管癌肺轉(zhuǎn)移可能，考慮手術(shù)治療食管癌及賁門癌，同時明確左肺上葉腫物及前上縱隔腫物性質(zhì)。若術(shù)中快速病理提示左肺上葉腫物是良性，對食管癌根治切除無影響；若左肺上葉為肺原發(fā)惡性腫瘤可與食管癌同期切除；若結(jié)果提示食管癌肺轉(zhuǎn)移，考慮食管癌分期較晚無法行根治手術(shù)。

2019年1月29日在全麻下行左肺上葉切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)、前上縱隔惡性腫瘤切除術(shù)、食管癌根治術(shù)+食管管狀胃胸頂吻合術(shù)?；颊呷∮覀?cè)臥位，于第6肋間做長約13 cm切口入胸，術(shù)中探查見：胸腔內(nèi)無粘連，無胸水，左肺彈性尚可，水平裂發(fā)育尚可；進(jìn)一步探查見左肺上葉上舌段可見一大小約1.5 cm×1 cm×1 cm腫物，質(zhì)地硬，界限不清，侵透臟層胸膜，前上縱隔可見一大小約1.5 cm×1.5 cm×1 cm質(zhì)硬腫物，包膜完整，侵及臟層胸膜，心膈角脂肪內(nèi)可觸及質(zhì)韌小結(jié)節(jié)，肺門、葉間、縱隔及氣管周圍見腫大淋巴結(jié)。楔形切除左肺上葉腫物，同時用超聲刀鈍銳性游離并完整切除前上縱隔腫瘤，一并送檢快速病理，結(jié)果回報：左肺上葉腺癌、縱隔惡性腫瘤具體待石蠟病理?？紤]肺癌為原發(fā)，與食管癌無關(guān)，遂按原計(jì)劃行肺癌根治和食管癌根治術(shù)?？偸中g(shù)時間344 min(包括麻醉及蘇醒時間)，術(shù)中出血約100 ml。

術(shù)后安返病房。術(shù)后患者恢復(fù)良好。術(shù)后病理：①(左肺上葉)浸潤性腺癌(圖4)，大小約1.3 cm×1 cm×1 cm，實(shí)性型為主(約90%)，部分區(qū)為微乳頭狀(約10%)，侵犯臟層胸膜。②(縱隔)B2型胸腺瘤(圖5)。③食管中段鱗狀細(xì)胞癌(圖6)，中分化，侵犯外膜，侵犯神經(jīng)，脈管內(nèi)查見癌栓。④賁門小彎側(cè)腺癌(圖7)，中分化，免疫組化結(jié)果提示微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)，侵犯黏膜下層(達(dá)肌層)，未見確切脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯；兩側(cè)手術(shù)切緣、網(wǎng)膜組織及標(biāo)記食管切緣均未受累，食管周圍淋巴結(jié)(2/3)及上縱隔淋巴結(jié)(1/2)內(nèi)均查見轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌，小彎側(cè)淋巴結(jié)內(nèi)未查見轉(zhuǎn)移癌(0/11)。淋巴結(jié)病理：肺門周圍淋巴結(jié)(2/3)、隆突下淋巴結(jié)(1/3)、第5組淋巴結(jié)(1/3)及第11組淋巴結(jié)(1/3)內(nèi)均查見轉(zhuǎn)移性肺腺癌；第4組淋巴結(jié)(4/8，其中2枚淋巴結(jié)為鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，2枚淋巴結(jié)為肺腺癌轉(zhuǎn)移)及第7組(2/3，其中1枚淋巴結(jié)為鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，1枚淋巴結(jié)為肺腺癌轉(zhuǎn)移)內(nèi)均查見轉(zhuǎn)移癌；標(biāo)記第9組淋巴結(jié)(0/3)、第10組淋巴結(jié)(0/2)及第12組淋巴結(jié)(0/1)內(nèi)均未查見轉(zhuǎn)移癌，標(biāo)記縱隔組織及縱隔淋巴結(jié)均為纖維脂肪組織。

術(shù)后患者禁飲食并給予靜脈營養(yǎng)支持治療。2019年2月4日行上消化道泛影葡胺造影，結(jié)果提示吻合口通暢，造影劑通過順利，未見明顯狹窄及造影劑外溢征象(圖8)。患者逐步進(jìn)食，2019年2月7日拔除胸引管，2019年2月11日康復(fù)出院，出院診斷：①食管癌(中段鱗狀細(xì)胞癌 T3N3M0 G2 ⅢC期)；②賁門癌(中分化腺癌T2N3M0 G2 Ⅳ期)；③肺癌(左肺上葉浸潤性腺癌 T2N2M0 ⅢA期)；④胸腺瘤(B2型)。出院1周后患者于我院腫瘤科復(fù)查，基因檢測結(jié)果：EGFR基因19-Del突變，結(jié)合患者恢復(fù)情況及治療方案利弊，家屬決定口服靶向藥物(吉非替尼)，拒絕放化療。2019年8月5日患者因吞咽困難1周入住我院消化內(nèi)科，胃鏡檢查同時置入小腸營養(yǎng)管，檢查提示胃體癌(圖9)，醫(yī)生建議完善相關(guān)檢查明確有無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況，家屬拒絕，給予對癥支持治療后出院。2019年9月2日因呼吸困難2 d入住我院腫瘤科，完善胸部及上腹部增強(qiáng)CT示(圖10)：縱隔-左肺門占位，考慮腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；雙側(cè)胸腔積液；心包積液；部分肋骨密度欠均勻，不除外骨轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)多發(fā)異常強(qiáng)化灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤；腹膜后淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移。給予胸腔穿刺引流及對癥支持治療后出院。2019年10月12日患者于當(dāng)?shù)剜l(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院死亡。

2 討論

MPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前多采用Warren等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①每一種腫瘤均證實(shí)為惡性；②具有不同的組織類型；③必須排除轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的腫瘤。根據(jù)診斷的時間間隔分為同時性MPC(≤6個月)及異時性MPC(>6個月)。Demandante等[2]對1 104 269例癌癥患者的文獻(xiàn)回顧顯示，MPC患病率為0.73%～11.7%。中國MPC患病率為0.84%～1.31%[3]。近年來，MPC發(fā)病率有所上升，由于診斷技術(shù)的改進(jìn)及術(shù)后壽命和生存期的延長，更多的MPC被發(fā)現(xiàn)。本例通過病理診斷證實(shí)4種腫瘤，3種為惡性且來源于不同的組織類型，排除轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)腫瘤的可能，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終確診為同時性MPC。

圖1 胸部CT示左肺上葉毛玻璃結(jié)節(jié) 圖2 胸部CT示前縱隔軟組織密度影 圖3 右頸部淋巴結(jié)：增生的淋巴組織，淋巴細(xì)胞較小，未見異型(HE染色 ×200) 圖4 左肺上葉浸潤性腺癌：異型細(xì)胞呈不規(guī)則腺管狀排列，沿肺泡壁生長或位于肺泡腔內(nèi)，腫瘤細(xì)胞體積增大，胞漿豐富，核漿比例升高，部分細(xì)胞可見核仁，間質(zhì)內(nèi)少量慢性炎細(xì)胞浸潤(HE染色 ×200) 圖5 胸腺瘤：腫瘤構(gòu)成于上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，上皮細(xì)胞呈巢團(tuán)狀排列，分化較差，細(xì)胞胞漿豐富，呈圓形或多角形；淋巴細(xì)胞不成熟，細(xì)胞核增大，異型明顯(HE染色 ×200) 圖6 食管鱗狀細(xì)胞癌：鱗狀上皮細(xì)胞異型明顯，呈巢團(tuán)狀排列，細(xì)胞核漿比例增大，未見明顯角化(HE染色 ×200)圖7 賁門小彎側(cè)腺癌：腫瘤性區(qū)域腺體結(jié)構(gòu)紊亂，侵犯黏膜下層，細(xì)胞染色較深，細(xì)胞核漿比增大，異型明顯(HE染色 ×200) 圖8 上消化道泛影葡胺造影：吻合口未見明顯狹窄及造影劑外溢 圖9 殘胃鱗狀細(xì)胞癌：胃黏膜背景上出現(xiàn)實(shí)性異型細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞體積及核漿比增大，細(xì)胞核大小不一，呈巢狀排列，鱗狀分化(HE染色 ×200) 圖10 胸部增強(qiáng)CT示雙側(cè)胸腔積液及心包積液

MPC的病因非常復(fù)雜，普遍認(rèn)為是多種致癌因素共同長期作用后的結(jié)果，包括遺傳易感性、環(huán)境因素、醫(yī)源性因素等[4]。①遺傳易感性：基因變異會增加遺傳易感性[5]，例如表皮生長因子受體(EGFR)基因突變，尤其外顯子19缺失，在肺腺癌和MPC患者中更為常見[6]。具有典型EGFR突變的患者，MPC的發(fā)生率高于無EGFR突變的患者。在不同類型的EGFR突變中，第19外顯子缺失對MPC發(fā)生的影響大于第18、20、21外顯子突變和L858R突變。EGFR突變被定義為具有第18～21外顯子突變的腫瘤。典型突變被定義為外顯子19缺失和L858R點(diǎn)突變[7]。腫瘤抑制基因p53是人類癌癥中最常見的突變基因。這種功能缺失突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)損傷和阻滯，并促進(jìn)腫瘤發(fā)生[6]。②環(huán)境因素：由于共同致病因素作用于不同解剖部位，導(dǎo)致MPC的發(fā)生，例如吸煙及飲酒是胃腸道、頭頸部癌癥的常見危險因素[8]。吸煙患者M(jìn)PC發(fā)病率高于非吸煙患者，尤其是首發(fā)癌癥后未戒煙的患者[9]。胃癌患者胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他腫瘤，可能與幽門螺桿菌感染有關(guān)[10]。③醫(yī)源性因素：對初始腫瘤的放射治療或細(xì)胞毒性化療方案可能易于導(dǎo)致第2種腫瘤。即使是無細(xì)胞毒性的藥物治療也可能增加患癌癥的風(fēng)險[11]。除上述因素外，年齡、激素水平、基礎(chǔ)疾病等也是MPC的危險因素。本例為老年人，有長達(dá)40多年的大量吸煙及飲酒史，基因檢測EGFR基因19-Del突變，無明顯致癌物質(zhì)接觸史及放化療病史，依此我們認(rèn)為高齡、環(huán)境因素及遺傳易感性可能是導(dǎo)致患者同時患有三重癌(四重腫瘤)的重要原因。

MPC的治療原則為盡可能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期綜合治療，盡可能達(dá)到根治。MPC的治療最為困難的是排除轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能性，因?yàn)檗D(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)治療原則大多為姑息治療，若MPC無手術(shù)禁忌，均應(yīng)根治性手術(shù)治療[12]。本例術(shù)前四重腫瘤診斷明確，利用影像學(xué)及病理學(xué)排除轉(zhuǎn)移后，選擇手術(shù)根治性切除病變，根據(jù)個體因素，術(shù)后輔助靶向治療，最大限度的延長患者生存期。需要特別注意的是，在異時性MPC的治療中，首次原發(fā)腫瘤的治療要重視與原發(fā)部位相關(guān)的腫瘤的預(yù)防，一級預(yù)防在降低癌癥死亡率方面已經(jīng)證明是二級預(yù)防的2倍，生活方式干預(yù)仍然是減少癌癥負(fù)擔(dān)的主要途徑，所以預(yù)防MPC的很大一部分應(yīng)該建立在改變生活方式的基礎(chǔ)上[8]。

MPC的預(yù)后與年齡、性別、吸煙、工作狀態(tài)、腫瘤部位、縱隔淋巴結(jié)清掃、組織學(xué)及病理分期等因素都有關(guān)系。MPC 5年生存率為56%[13]，異時性MPC患者的5年生存率高于相應(yīng)的單發(fā)原發(fā)惡性腫瘤[14]，原因可能是來自于更密切的隨訪和專業(yè)的治療，但是也可能是多種惡性腫瘤競爭轉(zhuǎn)移的位置，從而控制彼此的擴(kuò)散[15]。但同時性MPC的5年生存率明顯低于異時性MPC的患者[13]。免疫異常被認(rèn)為是同時性MPC患者預(yù)后差的主要原因[16]。發(fā)生MPC時，機(jī)體的免疫系統(tǒng)首先受到損害，然后被腫瘤等細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和生長因子觸發(fā)并增強(qiáng)，最后耗盡。這種觸發(fā)和增強(qiáng)的免疫可能有助于延長異時性MPC患者的生存時間。對于同步免疫，機(jī)體免疫在短時間內(nèi)由于沉重的腫瘤負(fù)擔(dān)而嚴(yán)重受損不能被觸發(fā)和強(qiáng)化，導(dǎo)致更短的存活時間[13]。本例術(shù)后僅存活8個月，可能與患者病理分期較晚，病變周圍淋巴結(jié)有腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，但并不排除手術(shù)創(chuàng)傷加快癌癥的進(jìn)展，打破患者體內(nèi)原有的免疫平衡，加速了患者的死亡。異時性MPC患者的預(yù)后也不完全相同，相關(guān)文獻(xiàn)[17～19]表明異時性MPC患者發(fā)現(xiàn)兩原發(fā)癌間隔時間越短，預(yù)后越差，其中兩原發(fā)癌間隔時間<1年的患者預(yù)后最差，兩原發(fā)癌間隔時間>5年的患者預(yù)后較好。

許多臨床醫(yī)生對于MPC的認(rèn)識不足，在診斷過程中缺乏警惕性，容易誤診為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，進(jìn)而延誤治療。期望本例能讓臨床醫(yī)生提高警惕，同時為我國關(guān)于MPC的研究提供依據(jù)。